28.04.2008

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Serratierte AdenomeSerratierte Adenomeund andere Risiko-Läsionen

im Kolon

Prof. Dr. med. Gustavo B. BarettonInstitut für Pathologie

Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der TU Dresden

Hintergrund

Limitation der Koloskopie: 4-6% der Karzinome werden übersehen, v.a. rechtskolisch

Polypennachsorge: 1% Intervallkarzinome innerhalb von 3 Jahren

28.04.2008

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Technische Gründe bei der Koloskopie:Mangelhafte Vorbereitung

(6/17 Intervallkarzinome)Bressler et al. Endoscopy 2004;36:499-503

Inkomplette Koloskopie(9/17 Intervallkarzinome)

Intervallneoplasien – mögliche Ursachen

( )Bressler et al. Endoscopy 2004;36:499-503

Inkomplette Polypektomie(5/19 Intervallkarzinome in gleichem Segment wie großes Adenom bei Indexkoloskopie)Robertson et al. Gastroenterology 2005;129:34-41

Neoplasielokalisation(10/15 Neoplasien auf Rückseite einer Falte)Pickardt et al. Ann Intern Med 2004;141:352-9

Untersucherabhängigkeit

Tumorbiologie:Flache Neoplasien ?

Raschere Tumorprogression ?(MSI bei Intervallkarzinomen 30.4% vs. 10.3%)Sawhney et al. Gastroenterology 2006;131:1700-5

Serratierte Adenome und andere Risiko-Läsionen im Kolon

Gliederungg

1. Flache Läsionen - Flache Adenome- „De novo“-Karzinome

2. Risiko der lymphogenen Metastasierung bei Ca. im Adenom

3. Serratierte Läsionen/Adenome

28.04.2008

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Wie häufig sind „flache Adenome“ ?

Park et al. 2008 (n = 3.360 Adenome) 6,2 %häufiger ältere Patienten häufiger im rechten Kolonhäufiger ältere Patienten, häufiger im rechten Kolon

Risiko der malignen Progression: - kein Unterschied flache vs. polypöse Adenome- Höheres Risiko:Größe > 11 mm, linkskolische Lokalisation

Hurlstone et al., 2004 ( n = 458 „flat lesions“)173 (38%) h l i h P l173 (38%) hyperplastische Polypen285 (62%) Adenomedavon: 66 (25%) HGIEN (!)häufiger > 8 mm82% im rechten Kolon

Wie häufig sind „flat colon carcinomas“ ?….in kolorektalen Resektaten

Tweedle et al., 2007

Aber: flat carcinomas sind häufiger pT3- oder pT4-Karzinome!

Gleiche Lymphknotenmetastasierungsrate wie „polypoide“ Tumoren

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Gibt es kolorektale „de novo“-Karzinome ?

derzeitige Literaturmeinung: sehr selten - nein !

Praktisch alle kleinen „de-novo“-Karzinome eigten (flache) Adenomanteilezeigten (flache) Adenomanteile

Gibt es kolorektale „de novo“-Karzinome ?… auch nicht im Mausmodell

Using a combination of serial colonoscopic and histologic analyses, we definitively show that

flat CRCs do not develop de novo but progress through a flat adenomatous stage to invasive carcinoma without transit through an intermediary polypoid stage.

Cancer Res 2007;67:11594–600

azoxymethane mouse model

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k-rasB-rafβ-cateninCD10

Flaches Adenom

AberranteKrypten

Adenokarzinomp53BAX

local environment ?

host factorsyp

Tub.-vill.-Adenom

Methylationp16MLH-1MUC 2MUC 5

mod. n. Tannapfel, 2008 (in press)

Fazit: Flache Läsionen

- Flache LäsionenFlache LäsionenFlat adenoma: schwierig zu erkennen

häufiger hochgradige IENrechtes Kolonkomplette Abtragung empfohlendiskrete molekulare Besonderheiten/lokales Milieu?ABER: keine eigenständige Entität

- de-novo Karzinome gibt es (wahrscheinlich) nicht

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Serratierte Adenome und andere Risiko-Läsionen im Kolon

Gliederungg

1. Flache Läsionen - Flache Adenome- „De novo“-Karzinome

2. Risiko der lymphogenen Metastasierung bei Ca. im Adenom

3. Serratierte Läsionen/Adenome

HistopathologischeHistopathologische Parameter für die RisikoParameter für die Risiko--Abschätzung von pT1Abschätzung von pT1--Karzinomen im Karzinomen im KolorektumKolorektum*:*:

•• LymphangiosisLymphangiosis carcinomatosacarcinomatosa (L0 vs. L1) (L0 vs. L1) schließt auch Invasion der (hiervon nicht immerschließt auch Invasion der (hiervon nicht immerunterscheidbaren) unterscheidbaren) postkapillärenpostkapillären VenolenVenolen ein.ein.

•• GradingGrading (G1, G2 vs. G3, G4)(G1, G2 vs. G3, G4)

•• Resektionsstatus (R0 vs R1)Resektionsstatus (R0 vs R1)Resektionsstatus (R0 vs. R1)Resektionsstatus (R0 vs. R1)

•• evtl. Infiltrationstiefe der evtl. Infiltrationstiefe der SubmukosaSubmukosa (sm1 + 2 vs. sm3)(sm1 + 2 vs. sm3)•• evtl. Tumorzelldissoziation an Invasionsfrontevtl. Tumorzelldissoziation an Invasionsfront

* gemeint ist das Risiko der lymphogegen Metastasierung

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D2-40

L1 Nicht L1 !

Kolorektales Karzinom: Graduierung (WHO 2000)

Kolorektales Karzinom: Graduierung (WHO 2000)

AdenokarzinomAdenokarzinom, ca. 90% (8140/3):, ca. 90% (8140/3):G1 G1 > 95% > 95% glandulärglandulär

G2G2 5050 95%95% glandulärglandulärG2G2 50 50 –– 95% 95% glandulärglandulär

G3G3 5 5 –– 50%50% glandulärglandulär

G4G4 < 5%< 5% glandulärglandulär

MuzinösesMuzinöses AdenokarzinomAdenokarzinom, ca. 10% (8480/3):, ca. 10% (8480/3):immer G3immer G3

Siegelringzelliges Adenokarzinom seltenSiegelringzelliges Adenokarzinom, selten (8490/3):immer G3immer G3

MedulläresMedulläres Karzinom, selten (8510/3):Karzinom, selten (8510/3):immer G4immer G4

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Makroskopie /Zuschnitteiner kolorektalen Mukosektomieeiner kolorektalen Mukosektomiebzw. TEM

aus: Junginger et al., 2002

aus: Junginger et al., 2002

pT1pT1--KarzinomKarzinom

R1R1

TumorzellTumorzell--DissoziationDissoziation

g g ,

R1R1

Problematik Piecemeal-Resektion:Patho. praktisch immer = RX ggü.klinisch = R0

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Zusätzliche Unterteilung der pT1Zusätzliche Unterteilung der pT1--Tumoren nach Tumoren nach ihrer Infiltrationstiefe in die ihrer Infiltrationstiefe in die SubmukosaSubmukosa

nach Haggitt et al. (1985) für gestielte Adenome*nach Haggitt et al. (1985) für gestielte Adenome*Level 1Level 1 Invasion nur in den PolypenkopfInvasion nur in den PolypenkopfLevel 2Level 2 Invasion bis zum Polypenhals (Grenze zwischen Kopf und Stiel)Invasion bis zum Polypenhals (Grenze zwischen Kopf und Stiel)Level 3Level 3 Invasion in den PolypenstielInvasion in den PolypenstielLevel 4 Level 4 Invasion in die Submukosa der Darmwand unterhalb des PolypenstielsInvasion in die Submukosa der Darmwand unterhalb des Polypenstielsnach Nivatvongs (2000)nach Nivatvongs (2000)sm1sm1 Invasion beschränkt sich auf das obere Drittel der SubmukosaInvasion beschränkt sich auf das obere Drittel der Submukosasm1sm1 Invasion beschränkt sich auf das obere Drittel der SubmukosaInvasion beschränkt sich auf das obere Drittel der Submukosasm2sm2 Invasion bis in das mittlere Drittel der SubmukosaInvasion bis in das mittlere Drittel der Submukosasm3sm3 Invasion bis in das untere Drittel der SubmukosaInvasion bis in das untere Drittel der Submukosa

*Die Haggitt-Levels 1-3 entsprechen immer sm1, während Level 4 sm1, sm2 oder sm3 sein kann.

Gestieltes Adenom mit Ca.

Level 4 = sm1, sm2 oder sm3Fenoglio-Preiser, Cecilia M. et al.: „Gastrointestinal Pathology“, Raven Press New York (1989)

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Sessiles Adenommit Ca.

Fenoglio-Preiser, Cecilia M. et al.: „Gastrointestinal Pathology“, Raven Press New York (1989)

Paris-Klassifikation: Kolorektum(Update of the Paris-Classification of superficial neoplastic lesions in the digestive tract, Lambert R 2005)

sm sm sm

<1% 6% 14% LK-Metastasen-Frequenz

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KolorektalesKolorektales pT1pT1--Adenokarzinom in EMRAdenokarzinom in EMR

Low risk:G1 oder G2,G1 oder G2,L0 (schließt V0 ein),L0 (schließt V0 ein),R0 (Abstand angeben!),R0 (Abstand angeben!),(k i T ll(k i T ll Di i ti d I i f t)Di i ti d I i f t)(keine Tumorzell(keine Tumorzell--Dissoziation an der Invasionsfront),Dissoziation an der Invasionsfront),(sm1, sm2 / ≤ 1000µ)(sm1, sm2 / ≤ 1000µ)→ → Wahrscheinlichkeit von 95Wahrscheinlichkeit von 95--99%, dass im 99%, dass im ResektatResektat nichts mehrnichts mehr

gefunden wird! gefunden wird! LOKALE THERAPIE AUSREICHENDLOKALE THERAPIE AUSREICHEND

High risk:G3 oder G4 und/oderG3 oder G4 und/oderG3 oder G4 und/oderG3 oder G4 und/oderL1 (schließt V1 ein) und/oderL1 (schließt V1 ein) und/oderR1 und/oderR1 und/oder(Tumorzell(Tumorzell--Dissoziation an der Invasionsfront) und/oderDissoziation an der Invasionsfront) und/oder(sm3 / >1000µ )(sm3 / >1000µ )→ → Risiko von LKRisiko von LK--Metastasen ca. 5Metastasen ca. 5--10%10%

KLASSISCHE OPERATION ERFORDERLICHKLASSISCHE OPERATION ERFORDERLICH

Fazit: pT1-Karzinome (Maligne Polypen)

- Vorgehen nach Abtragung von Polypen mit pT1-Karzinomen hängt wesentlich vom Risiko der Lymphknotenmetastasierung ab

- Bei flachen pT1-Karzinomen histologische Angabe der Invasionstiefe der Submukosa in µm erforderlich (Cut-off 1000 µm)

- gestielte pT1-Karzinome immer sm1

- Signifikanz der Veneninvasion (V-Klassifikation) bislang unklar

DGVS Leitlinie Kolorektales Karzinom 2008

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Serratierte Adenome und andere Risiko-Läsionen im Kolon

Gliederungg

1. Flache Läsionen - Flache Adenome- „De novo“-Karzinome

2. Risiko der lymphogenen Metastasierung bei Ca. im Adenom

3. Serratierte Läsionen/Adenome

Serratierte Läsionen Hintergrund

„Sägeblatt-Polypen“- neuer Weg der Kolonkarzinogenese

(ca. 30% der KRK Entstehung via Promotor-methylierung)

- unterdiagnostiziert & fehlklassifiziert(→ inadäquate Therapie & Nachsorge)

- verantwortlich für „Intervallkarzinome“?

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„Sägeblattpolypen“(serrated polyp, - adenoma, -pathway)

Rüschoff, Aust, Hartmann (2007)

„Serratierte bzw. „Sägeblatt“-Polypen“:

Wovon sprechen wir überhaupt?Traditionelles serratiertes

Hyperplastischer Polyp

serratiertes Adenom

SerratiertesSessiler

ti t

Sessiles serratiertes

Adenom

??

????

??

Serratiertes Adenom

serratierter Polyp

Gemischter Polyp

????

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Serratierte„Polypen“

Serratierte„Polypen“

Typ 1 Typ 2 Typ 3 Typ 4 Typ 5

Serratierte„Polypen“, MP oderAdenome

Adenome Adenome

CIMP-HMeth. MLH1MSI-HBRAF-Mut. CIN neg.TP53 –R > L

CIMP-H part. Meth. MLH1MSI-L/MSSBRAF-Mut. CIN neg.TP53 +R > L

CIMP-L Meth. MGMTMSS/MSI-LKRAS-Mut. CIN pos.TP53 ++L > R

CIMP-neg.

MSSAPC-Mut. CIN pos.TP53 +++L > R

CIMP-neg.

MSI-HMMR-Mut.CIN neg.TP53 –R >L

12% 8% 20% 57% 3%

R > LW > M

R > LW > M

L > RM > W

L > RM > W

R >LM > W

SporadischMSI-H

Sporadisch,FAP- oder MUTYH-assoziiert

Lynch-Syndrom/HNPCC

nach Jass, 2007

Promotormethylierung (CIMP-Pathway)

nach Rümmele et al, 2003

„Abschalten“ von wichtigen Genen, z. B. MLH1, MGMTCIMP-H (high / multiple Gene betroffen) oder CIMP-L (low / weniger Gene)

MLH1-Verlust

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Kolorektale „Polypen“ (Systematik und Terminologie)

Epitheliale Polypen

Rüschoff, Aust, Hartmann (2007)

Rel. Häufigk. 80-90% 15-25% 1 (-6)%Lage li > re re > li li (60%) > reGröße < 5mm >>5-10mm > 5mmForm protuberant flach-sessil gestielt, villös

KryptenarchitekturSerration oberes 1/3 basal ausgeprägtBasale Dilatation - +++ (+)T&L V i +++T&L u. Verzweigung - +++ -Invertierte Krypten - ++ -

ZytologieMitosen unteres 1/3 mittleres 1/3 bis oberes 1/3Eosinophilie (+) ++/fokal +++/diffusDysplasie - -/(+) +++ (Stratif.)

Rüschoff, Aust, Hartmann (2007)

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Diskriminierung sessiler Läsionen: stat. signifikante Parameter in der Diskriminanzanalyse

HP s SSA 4 c ite ia (b anching T/L HP vs. SSA: 4 criteria (branching, T/L, mature cells, pseudoinvasion)SSA vs. TSA: 2 criteria (sessile, eosinophilic changes)

SSA vs CA/SSA: 1 criterion (dilatation)TSA vs CA/TSA: 1 criterion (T/L)

eigene Daten, Publ. in Vorbereitung

Verlauf/Progression zum Karzinom

Metachron: Bei 91 Pat. mit re.-kolischem Karzinom (MSI-H) entsprachen 106 zuvor entnommene Polypen „SSA“ (Größe 4,8-7,5 mm), fast die Hälfte der Ca. innerhalb <6 J. entstanden (Goldstein et al., 2003)Synchron: In 8/8 kleinen (6-12 mm) re.-kolischen SSA ÜÜbergang in HGIEN, in 6/8 sogar in Ca. (MSI-H, MLH1 neg.) (Goldstein et al., 2006)

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Verlauf/Progression zum Karzinom

Dynamik:- Da rechtskolisch SSA häufiger als MSI-H Ca.,

Progressionstendenz eher gering ?aber: direkter Übergang in Ca. auch in kleinen Polypen möglich und SSA endoskopisch leicht zu übersehen!

- Möglicherweise auch schnellere Transformation SSA l kl Ad 5% 2 2% von SSA als von klass. Adenomen 5% vs.2,2%

(Lazarus et al, 2005)

Hyperplastische Polypose

Definition (WHO 2000):Multiple oder große hyperplastische Polypen des Dickdarms p g yp p yp(heute: SSA), typischerweise proximal und oft familiär gehäuft.

Diagnose-Kriterien:1.) mind. 5 histologisch diagnostizierte „hyperplastische Polypen“

proximal des Sigma, davon 2 >10 mm im Durchmesser,oder

2.) mind. 1 histologisch diagnostizierter hyperplastischer Polyp proximal des Sigma bei einem erstgradigen Verwandten eines P ti t it h l ti h P lPatienten mit hyperplastischer Polypose,oder

3.) >30 histologisch diagnostizierte hyperplastische Polypen jeglicher Größe im gesamten Kolon.

KRK-Risiko: >50% !

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Hyperplastische Polyposemit Adenokarzinom (ST 73111/04)

„Serratierte“ Adenokarzinome

Histomorphologische Kriterien (Mäkinen, 2007):

1.) Epitheliale Serratierungincl.: Epitheliale „Tufts“ aus reinen Epithelzellen und BM-Materialexcl: Papillen mit fibrovaskulärem Stroma und

sägeblattartige Strukuren aufgrund von Tumornekrosen2.) Klares oder eosinophiles Zytoplasma3.) Reichliches Zytoplasma4.) Vesikuläre Kerne5 ) Gut abgrenzbare Zellkerne5.) Gut abgrenzbare Zellkerne6.) Fehlen von Nekrosen (89% ganz ohne N., 11% fokale N./<10% Fl.)7.) Schleim-Produktion8.) Zellballen und papilläre Haufen

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Diagnosis HP SSA TSA CA in SSA CA in TSA Total

n 49 96 45 16 6 212

Location

Right Colon (%) 15 (31)* 67 (70)** 14 (31)* 11 (69)* 3 (50)

Left Colon 30 (61)* 7 (7)** 29 (64)* 2 (13)* 3 (50)

n/a 4 (8) 22 (23) 2 (4) 3 (18) -

Sex

Male 24 (49) 55 (57) 21 (47) 6 (38) 3 (50)

Female 25 (51) 41 (43) 24 (53) 10 (62) 3 (50)

Mean age 66 66 69.6 72.2 66.8

Morphologic criteria 45 80 39 13 5

Immunohistochemistry 16 45 31 15 6

* p<0.05, ** p <0.005 eigene Daten, Publ. in Vorbereitung

Rüschoff, Aust, Hartmann (2007)MGMT = Methylguaninmethyltransferase

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Klin. Implikationen

Bezeichnung Ca.-Risiko Wien- Kontroll-Klass Intervall*

?

Klass. Intervall*

1.HP (MV, GC, MP) Ø 1 Ø

2.SSA ja, 3 3 J.aber unklar wie hoch /evtl.↑

(HP-Polypose, familiär) hoch 3 1 J. (?)

3.TSA wie klass. Adenom/evtl.↑ 3/4 3 J.

4.Gemischter Kolonpolyp nach Dysplasiegrad 3/4 5 J./3 J.(SSA & TA & TSAselten: HP & TA)

5.„Serratierter Polyp“(bei unsicherer Zuordnung HP vs. SSA)

*aktuelle S3-Leitlinie KRK 2008