Sonographische, klinische und laborchemische Parameter bei ... · in diesem Zusammenhang auch der...

Ruhr – Universität Bochum

PD Dr. med. A. Gillessen

Dienstort: Herz-Jesu-Krankenhaus Münster

Abteilung für Innere Medizin

_________________________________ Sonographische, klinische und laborchemische Parameter bei nicht durch Alkohol bedingten Fettlebererkrankungen – Untersuchung an 65 Patienten

der Medizinischen Klinik Marienhospital Herne

Inaugural – Dissertation

zur

Erlangung des Doktorgrades der Medizin

einer

Hohen Medizinischen Fakultät

der Ruhr – Universität Bochum

Vorgelegt von

And Alper Alpaslan

aus Herne

2005

Dekan : Professor Dr. med. G. Muhr Referent: PD Dr. med. A. Gillessen Korreferent: Prof. Dr. med. Wolfgang E.W. Schmidt Prof. Dr. med. Wolff-H. Schmiegel Tag der mündlichen Prüfung: 29.11.2005

Meinen lieben und unendlich geduldigen Eltern

Gülay und Fuat Alpaslan,

sowie meiner Großmutter Nebahat Erdoğan

Inhaltsverzeichnis

I

Inhaltsverzeichnis Seite I Abkürzungsverzeichnis Seite III

1. Einleitung 1.1 Eigener Untersuchungsansatz Seite 1

1.2 NASH (Nonalcoholic Steatohepatitis) Seite 2

1.3 Pathophysiologie der Steatose/Steatosis hepatitis

1.3.1 Alkohol Seite 7

1.3.2 Hepatitisviren Seite 14

1.3.3 Weitere Ursachen einer Steatosis hepatitis Seite 15

1.3.4 Leberzirrhose und ihre Komplikationen Seite 16

2. Patienten und Methode

2.1 Patienten

2.1.1 Auswahl der untersuchten Patienten Seite 17

2.1.2 Alters- und Geschlechtsverteilung Seite 17

2.1.3 Gewichtsverteilung und Body-Mass-Index Seite 17

2.1.4 Beschwerdesymptomatik Seite 18

2.1.5 Klinische Untersuchung Seite 19

2.1.6 Leberbiopsie Seite 20

2.2 Methode

2.2.1 Studiendesign Seite 21

2.2.2 Sonographiegerät und Ultraschallgel Seite 24

2.2.3 Sonographische Untersuchungstechnik der Leber Seite 24

2.2.4 Sonographische Einteilung der Fettleber / Steatosis Seite 25

2.2.5 Laborbestimmungen Seite 25

2.2.6 Leberparameter Seite 26

Inhaltsverzeichnis

II

2.2.7 Serologische Diagnostik der Hepatitisviren Seite 29

2.2.8 CDT, Insulin, Freie Fettsäuren Seite 30

2.2.9 Statistik Seite 32

3. Ergebnisse

3.1 Alle Patienten und alle Daten Seite 34

3.2 Ergebnisse im Vergleich zu den Sonographiebefunden Seite 50

3.3 Abhängigkeitsüberprüfung durch den χ2-Test Seite 55

3.4 Potentielle Patienten mit NASH Seite 58

3.5 Mögliche Ursachen bei den Patienten mit NASH Seite 59

3.6 Vergleiche zwischen der NASH- und Alkohol-Gruppe Seite 62

4. Diskussion

4.1 Ergebnisse aller Patienten und Daten Seite 69

4.2 Ergebnisse der Sonographiebefunde Seite 71

4.3 Ergebnisse des χ2-Tests Seite 72

4.4 Verteilung der verdichteten Leberbinnenechos Seite 74

4.5 Verteilung der möglichen Patienten mit NASH mit dem Seite 76

Vergleich in der Literatur

4.6 Vergleich zwischen den Gruppen Seite 98

5. Zusammenfassung Seite 104

6. Literaturverzeichnis Seite 105

7. Danksagung Seite 116

8. Lebenslauf Seite 117

Abkürzungsverzeichnis

III


β-Oxidation Beta-Oxidation

γ - GT γ – Glutamyltransferase

ACE-Hemmer Angiotensin converting enzyme-Hemmer

Acetyl-CoA Acetyl-Coenzym A

ADH Alkoholdehydrogenase

AIH Autoimmunhepatitis

Ak Antikörper

ALDH Aldehyddehydrogenase

ALT Alanine aminotransaminase

AMA Antimitochondrialer Antikörper

ANA Antinukleärer Antikörper

ANCA Antineutrophiler cytoplasmatischer Antikörper

AP Alkalische Phosphotase

ASH Alcoholic steatohepatitis

AST Aspartate aminotransaminase

ATP Adenosin Triphophat

BMI Body-Mass-Index

CAH Chronisch aggressive Hepatitis

CDT Carbohydrat-deficient Transferrin

ChE Cholinesterase

CT Computertomographie

DM Diabetes mellitus

ER Endoplasmatisches Retikulum

FFS Freie Fettsäuren

GLDH Glutamatdehydrogenase

GOT Glutamat-Oxalat-Transferase

GPT Glutamat-Pyruvat-Transferase

H2-Blocker Histamin2-Rezeptoren-Blocker

HAV Hepatitis A Virus

HBs-Ag Hepatitis B Surface-Antigen


IV

HBV Hepatitis B Virus

HCV Hepatitis C Virus

HDL High density lipoproteine

HDV Hepatitis D Virus

Hep. Hepatitis

HEV Hepatitis E Virus

Ig Immunglobulin

IR Insulinresistenz

JIB Jejunoilealer Bypass

kDa kilo Dalton

LDL Low density lipoproteine

MCL Medio-Clavicular-Linie

MCV Mittleres zelluläres Volumen

MD-Op Magen-Darm-Operation

MEOS Mikrosomales ethanoloxidierendes System

MS Metabolisches Syndrom

MTA Medizinisch Technische Assistentin

MW Mittelwert

NAD Nicotinamid-adenin-dinucleotid

NAFLD Nonalcoholic fatty liver disease

NASH Nonalcoholic steatohepatitis

NHNES National Health and Nutrition Examination Survey

OLT Orthograde Lebertransplantation

PBC Primäre Biliäre Zirrhose

PCR Polymerase Chain Reaction

pGT Pathologische Glucosetoleranz

PSC Primäre Sklerosierende Cholangitis

RF Risikofaktor

RNA Ribonucleic acid

RR Relative Risk

TNF-α Tumornekrosisfaktor α

TSH Thyroid stimulating hormone

VLDL Very low density lipoproteine

Einleitung Kapitel 1

1

1 Einleitung 1.1 Zielsetzung und eigener Untersuchungsansatz

In der heutigen Zeit wird nahezu bei allen stationären internistischen Patienten

eine Abdomensonographie durchgeführt. Dabei fallen oftmals verdichtete Leber-

binnenechos auf. Im Jahre 1980 wurde von Ludwig als eine weitere Differentialdi-

agnose der verdichteten Leberbinnenechos der Begriff NASH (Nonalcoholic stea-

tohepatitis) geprägt (100). Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, den Anteil der Pati-

enten mit Verdacht auf NASH in diesem Patientengut zu bestimmen, die Vertei-

lung der möglichen Ursachen herauszufinden und vorhandene signifikante Unter-

schiede zwischen Patienten der NASH- und der Alkohol-Gruppe aufzudecken.

In dieser retrospektiv angelegten Untersuchung im Universitätskrankenhaus Ma-

rienhospital Herne wurden diejenigen Patienten herausgesucht, bei denen folgen-

de zwei Merkmale zutrafen:

(1) erhöhte Serum-GOT- und / oder erhöhte -GPT-Werte und (2) sonographisch verdichtete Leberbinnenechos.

Diese Patienten wurden nach einer Klassifikation, die erstmals in einer Arbeit von

Wu et al. (1998) publiziert worden ist, in 4 sonographische Klassen eingeteilt (sie-

he Tabelle 6, S.25). Dabei wurden untersucht:

(1) Zusammenhänge zwischen Schweregrad der Ultraschallbefunde und kli-

nischen, laborchemischen, anamnestischen und erblichen Parametern mit

verschiedenen statistischen Tests,

(2) zugrunde liegende Erkrankungen der Patienten mit verdichteten Leberbin-

nenechos,

(3) die Verteilung der Ätiologien bei Patienten mit Verdacht auf NASH,

(4) mögliche signifikante Unterschiede zwischen Patienten der NASH- und

der Alkohol-Gruppe mit verschiedenen statistischen Tests.


2

1.2 Nicht alkoholische Steatohepatitis (NASH) Geschichte Die Vorstellung, dass bei Nichtalkoholikern histopathologische Läsionen der Leber

auftreten können, die denen der Alkoholiker ähneln, nahm in den siebziger Jahren

Gestalt an. Sie beruhte auf Beobachtungen, die bei extrem Übergewichtigen nach

operativer Anlage eines jejunoilealen Bypasses (JIB) und bei einzelnen Patienten

nach einer langdauernden Glukokortikoid-Therapie gemacht wurden. Adler und

Schaffner beschrieben 1979 die Fettleberhepatitis und Leberzirrhose bei adipösen

Patienten. Der Begriff NASH wurde 1980 von Ludwig et al. geprägt, um auf Schä-

den in Lebern von Nichtalkoholikern hinzuweisen, die der alkoholischen Hepatitis

zum Verwechseln ähnlich sein können (44).

Definition Unter einer NASH versteht man das gemeinsame Auftreten eines Leberzellscha-

dens (Verfettung, Nekrose) mit entzündlichen Zellinfiltraten aus neutrophilen Gra-

nulozyten und mononukleären Zellen und einer wechselnd stark ausgeprägten

Fibrose. Die Läsionen gleichen weitgehend denen bei alkoholischer Hepatitis, oh-

ne dass ein größerer Alkoholkonsum (< 20g Alkohol pro Tag) vorliegt. Häufig fällt

in diesem Zusammenhang auch der Begriff NAFLD (nonalcoholic fatty liver disea-

se), der das gesamte histologische Spektrum von der reinen Fettleber über Stea-

tohepatitis (Entzündung, Nekrose) und Fibrose bis hin zur Zirrhose abdeckt (58,

114).

Epidemiologie In Autopsiestudien wurde die Prävalenz von NASH mit 4-6% angegeben. Zudem

sollen bis zu 20% der Patienten mit einer unklaren Transaminasenerhöhung eine

NASH aufweisen (95, 165). Als Risikofaktoren gelten Adipositas, Hyperlipidämie

und Diabetes mellitus (DM), als Risikogruppe Frauen mittleren Lebensalters (51,

100). Aber auch normalgewichtige Männer (7, 15) und übergewichtige Kinder (17,

139) können von NASH-Läsionen betroffen sein.


3

Klassifikation Tabelle 1: Klinische Klassifikation von NASH (100)

klinische Bezeichnung und Prävalenz

Verlauf und Prognose Histologischer Befund

Nichtalkoholische Fettleber (sehr häufig)

im allgemeinen nicht progressiv, mit guter Prognose

Fetteinlagerungen mit keiner oder minimaler Entzündung und keiner Fibrose

Subakute (subfulminante) NASH (sehr selten)

kann in <6 Monaten zum Leberver-sagen führen

Fettleber mit submassiven Leberzellnekrosen

Chronische NASH (häufig) langsame Progression, im allgemei-nen >10 Jahre, in einigen Fällen zur Leberzirrhose fortschreitend

Fettleber mit leichter bis mäßiggradiger Entzündung und Fibrose (Zone 3)

Ätiologie Die Ursachen der NASH sind nur partiell verstanden. Adipositas und Diabetes

mellitus, die häufig im Rahmen eines metabolischen Syndroms auftreten, sind in

80-90% der Fälle von NASH anzutreffen (129). Auch andere Komponenten des

metabolischen Syndroms wie Hyperlipidämie (38, 152, 171) und arterielle Hyper-

tonie zeigen erhöhte Prävalenzen im Patientengut von Patienten mit NASH (99).

Die Hyperinsulinämie bzw. die Insulinresistenz (IR) können auch bei normgewich-

tigen Menschen zu einer NASH führen (92). Im Zusammenhang mit der IR steht

der gestörte Freie Fettsäure–Metabolismus (153) durch die gesteigerte Lipolyse

(30, 165).

Chirurgische Eingriffe zur Behandlung sehr adipöser Menschen wie die Anlage

eines jejunoilealen Bypasses (69), ausgedehnte Dünndarmresektionen mit Kurz-

darmsyndrom, bakterielle Überwucherung in blind loops (113, 118) und

Gastroplastiken (30) haben in bis zu 25% der Fälle zu massiven Fettleberhepatiti-

den zum Teil mit akutem Leberversagen geführt. Medikamente wie Amiodaron

(118), Glukokortikoide, synthetische Östrogene (151, 173), Tamoxifen, Tetrazykli-

ne und Kalzium-Kanalblocker (Nifedipin) können ebenfalls eine NASH verursa-

chen (51). Auch bei totaler parenteraler Ernährung (TPN) wurde die Ausbildung

einer NASH beobachtet (51, 61, 137).


4

In einigen Studien konnte ein erhöhter Eisengehalt in Leber und Serum bei Patien-

ten mit NASH nachgewiesen werden (15, 65, 105). Seltene angeborene und er-

worbene metabolische Störungen wie z.B. Galaktosämie, Glykogenosen, M. Wil-

son oder Abetalipoproteinämie (51) sowie flüchtige petrochemische Substanzen

können eine NASH hervorrufen (40). Als weitere mögliche Ursachen gelten Hypo-

und Hyperthyreose (103, 122).

Pathogenese Die Pathogenese der NASH ist weitgehend ungeklärt. Eine Vielzahl von Ursachen

führt wahrscheinlich über eine gemeinsame pathogenetische Endstrecke zu den

typischen NASH-Läsionen. Amiodaron z.B. akkumuliert in den Lebermito-

chondrien, inhibiert dort sowohl die β-Oxidation (Ursache der Steatose) als auch

die oxidative Phosphorylierung. Die reduzierte Zellatmung senkt die ATP-

Konzentration (23) und es kommt zur intrazellulären Ansammlung hochreaktiver

Moleküle in Form freier, aus überschüssigen Triglyzeriden freigesetzten Fettsäu-

ren und nachfolgender Lipidperoxidation (15, 23). Dies erklärt auch das Auftreten

von NASH bei raschem Gewichtsverlust durch Hungern oder Diäten (135).

Pathologie Das histopathologische Bild wird durch Leberzellschäden (Ballonierung, Verfet-

tung, Nekrose), entzündliche Zellinfiltrate (neutrophilen Granulozyten, mononukle-

ären Zellen, Lymphozyten) und durch eine unterschiedlich starke Bindegewebs-

vermehrung geprägt. Mallory-Körper können auftreten (51). Die Tabellen 2 und 3

von Brunt (26) zeigen die Einteilung nach Grading und Staging.

Das histologische Spektrum der NASH ahmt das Bild der alkoholischen Hepatitis

nach und kann im Einzelfall von dieser kaum unterschieden werden (51, 100).


5

Tabelle 2: Grading der NASH (26)

Grad Steatose* Ballonierung Entzündung**

Leicht, Grad 1 1-2 Minimal L: 1-2 P: keine - leichte Mäßig, Grad 2 2-3 Vorhanden –Zone 3 L: 2 P: leichte – mäßige Schwer, Grad 3 3 Ausgeprägt -Zone 3 L:3 P: leichte - mäßige

* 1 ≤ 33%, 33% < 2 <66%, 3 ≥ 66% ** L = Lobulär, (Foki/20x), P = Portal Tabelle 3: Stadieneinteilung - Fibrosescore für NASH (26)

Stadium Zone 3 Fibrose Portale Fibrose Brückenfibrose Zirrhose

1 Perizellulär, peri-sinusoidal, fokal oder ausgeprägt

0 0 0

2 Wie Stadium 1

Portale, periportale Fibro-se, fokal oder ausgeprägt

0 0

3 Septale Fibrose

Septale Fibrose + 0

4 +/- Zone 3 kann mit septalen Fibro-sen infiltriert sein

Portalfelder können mit septalen Fibrosen infilt-riert oder umgebaut sein

Ausgeprägt +

Klinik und Diagnose Der typische Patient mit NASH ist eine deutlich übergewichtige, etwa 50 Jahre alte

Frau, die an einem DM leidet und bei der seit längerem erhöhte Konzentrationen

der Transaminasen im Serum bekannt sind (1, 23, 100). Die meisten Patienten

sind klinisch unauffällig oder weisen – auch bei histologisch fortgeschrittenen Ver-

änderungen – nur uncharakteristische Symptome, wie Völlegefühl, Müdigkeit oder

geringe rechtsseitige Oberbauchbeschwerden, auf (119). Bei der körperlichen Un-

tersuchung fällt eine mäßige Hepatomegalie von weicher Konsistenz auf. Zeichen

der chronischen Lebererkrankung oder der fortgeschrittenen Zirrhose sind selten

(93). Über 90% der betroffenen Patienten weisen eine mäßige, meist unter 100 U/l

liegende Serumtransaminasenkonzentration auf. Die Höhe des Enzymanstiegs ist


6

kein geeigneter Parameter zur Beurteilung des Schweregrades der Erkrankung.

Hinter geringen Transaminaseerhöhungen können sich ausgeprägte histopatholo-

gische Läsionen verbergen und umgekehrt (44). Der deRitis-Quotient (GOT/GPT)

liegt bei Patienten mit NASH meist <1 (51).

Bildgebende Verfahren wie Sonographie, Computer - und Magnetresonanztomo-

graphie sind in der Lage, Leberverfettungen oder einen zirrhotischen Leberumbau

darzustellen. Entzündliche Veränderungen können mit diesen Methoden jedoch

nicht erfaßt werden. Goldstandard bleibt die Leberbiopsie (99, 168).

Verlauf und Prognose Das Spektrum reicht von asymptomatischen (67, 93), nicht behandlungsbedürfti-

gen Veränderungen bis zur Leberzirrhose (93). Die Mehrzahl der Patienten mit

NASH hat eine gute Prognose. Häufig verläuft sie weniger progressiv als die alko-

holinduzierte Hepatitis (135). Die 5- und 10-Jahres-Überlebensraten sind bei Pati-

enten mit NASH signifikant länger als bei Alkoholikern (136). Aber auch bei kli-

nisch unauffälligen Patienten mit geringgradig erhöhten Serumtransaminasen

kann histopathologisch ein schweres Bild mit progredienter Entzündung und

Fibrose vorliegen. Die Leberbiopsie gibt Auskunft über den Schweregrad der

Schädigung. Wiederholte Leberbiopsate zeigen eine geringe Progredienz der Le-

berveränderungen. Diese korrelieren weder mit dem Grad der Adipositas noch mit

dem Ausmaß der Hyperlipidämie oder Hyperglykämie (48, 135). In 8–17% kann

die NASH zur Leberzirrhose fortschreiten (124). Sie wird auch als Ursache der

kryptogenen Zirrhose gehandelt (31, 132).

Therapie Bei beschwerdefreien Patienten mit geringen Leberveränderungen und ohne Pro-

gredienz bedarf es keiner spezifischen Therapie. Klinische, laborchemische oder

histologische Marker, die Betroffene mit erhöhtem Risiko einer progredienten Le-

bererkrankung definieren, existieren derzeit nicht. Das fehlende Verständnis der

Pathogenese der NASH limitiert gezielte Behandlungsoptionen. Unter einer behut-

samen Gewichtsreduktion (57), körperlicher Betätigung (161) und einer optimalen

Einstellung des DM (163) ist die NASH potentiell reversibel (44). Eine fettarme


7

Diät wird Normalgewichtigen empfohlen (8). Drastisches Abnehmen kann zur Ver-

schlimmerung der Lebererkrankung führen (34, 95, 100). In einer Studie führte die

Aderlaßbehandlung über einen Zeitraum von 2-24 Monaten bei allen 16 Patienten

mit NASH zu einer signifikanten (p<0,01) Senkung der Serumtransaminasen (49).

In einer kürzlich durchgeführten Pilotstudie an 24 Patienten führte die einjährige

orale Therapie mit Ursodeoxycholsäure (UDCA), 13–15 mg/kg, zur signifikanten

Senkung der Leberwerte sowie zur Abnahme der Leberzellverfettung (91). In einer

weiteren Pilotstudie an 10 Patienten führte die einjährige orale Therapie mit 20g

Betaine pro Tag, einem Metaboliten des Cholins, ebenfalls zur signifikanten Sen-

kung der Transaminasen sowie bei 50% der Patienten zur Rückstufung der histo-

logischen Entzündungs- und Fibrosierungszeichen um mindestens zwei Punkte

(2). Im Zirrhosestadium steht als ultima ratio die orthograde Lebertransplantation

(OLT) zur Verfügung (35, 39, 54, 83, 85, 112).

1.3 Pathophysiologie der Steatose/Steatosis hepatitis

1.3.1 Alkohol

Der Alkoholismus ist als Zivilisationskrankheit anzusehen (66). Im Vergleich zu

Nicht-Alkoholikern sind Alkoholiker häufiger männlich, jünger als 65, allein ste-

hend, arbeitslos und psychisch auffällig (156). In Deutschland verursacht der Alkoholkonsum 30-50% aller Lebererkrankungen

(73). Der Zusammenhang zwischen Alkoholabusus und Leberzirrhose ist durch

mehrere epidemiologische Untersuchungen bewiesen: u.a. sind bei Alkoholikern

im Vergleich zu Nicht-Alkoholikern Zirrhosemorbidität (ca. 30fach) und Zirrhose-

mortalität (9-23fach) signifikant erhöht (66). Obwohl bei chronischem Alko-

holabusus regelmäßig eine Leberzellverfettung auftritt und Alkoholiker praktisch

immer eine Steatose aufweisen, entwickeln nur 20-25% aller Alkoholiker eine

Steatosis hepatitis und/oder Zirrhose. Die toxische Alkoholgrenze für die Leber ist

individuell verschieden und hängt sowohl von der konsumierten Menge als auch


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von der Dauer ab (70). Somit sind weitere Faktoren für die Entstehung schwerer

Leberschäden notwendig (66): Geschlecht: Beim Mann liegt die tägliche Toxizitätsgrenze bei etwa 30g, bei der

Frau bei etwa 20g Alkohol pro Tag. Genetik: Es besteht ein genetischer Polymorphismus für die Alkohol- und Alde-

hyddehydrogenase (ADH, ALDH), der zu unterschiedlichen Abbauraten von Alko-

hol und seines toxischen Stoffwechselprodukts Acetaldehyd führen kann. Ernährung: Neben der direkten hepatotoxischen Wirkung des Alkohols kann ein

hoher Nahrungsfettgehalt die Ausbildung einer Leberzirrhose begünstigen. Virushepatitis: Bei Alkoholikern mit Lebererkrankung werden signifikant häufiger

Serummarker für eine Hepatitis B oder C gefunden.

Trinkgewohnheit: Kontinuierliches Trinken über einen größeren Zeitraum ist risi-

koreicher als periodischer Konsum bei gleicher Alkoholmenge. Immunologie: Acetaldehyd, das obligate Produkt des Alkoholabbaus, führt durch

Proteinmodifikation (bei 85% der Alkoholiker (75)) zur Ausbildung antigener De-

terminanten, die Autoimmunprozesse auslösen können. Bei 70% der Patienten mit

alkoholischer Hepatitis werden vermehrt IgA-Ak nachgewiesen, die mit dem Pro-

teinacetaldehydaddukt kreuzreagieren (66). Dieser Addukt stimuliert die Kollagen-

und damit die Fibrosebildung in der Leber (75). Medikamente: Cimetidin (H2-Blocker) beispielsweise hemmt die ADH der Ma-

genmukosa und steigert so bei oraler Zufuhr die Alkoholbelastung der Leber (66).

Alkoholstoffwechsel Etwa 90% der aufgenommenen Alkoholmenge wird durch drei verschiedene En-

zymsysteme in der Leber abgebaut (<5% unverändert über Niere und Lunge;

<10% werden in der Magenmukosa verstoffwechselt):


9

Die ADH baut unter Bildung von reduziertem NAD 90-95% des Alkohols ab

Das MEOS kann sich bei chronischem Alkoholkonsum adaptieren. Es handelt

sich dabei um ein Zytochrom P450 Oxidationssystem am endoplastischem Re-

tikulum (ER).

Die Katalase ist in den Peroxisomen lokalisiert und ermöglicht den oxidativen

Abbau von Ethanol unter Einwirkung von Wasserstoffperoxid (H2O2).

Alle drei Enzymsysteme bauen Ethanol zu Acetaldehyd ab. Dieses giftige Zwi-

schenprodukt muß anschließend durch die in den Mitochondrien lokalisierte ALDH

zu Acetyl-CoEnzym A (Acetyl-Co A) metabolisiert werden (70).

Die drei Formen der alkoholbedingten Leberschädigung – Steatose, Steatosis he-

patitis und Zirrhose -– können in dieser Reihenfolge zeitlich nacheinander auftre-

ten. Die Übergänge sind jedoch fließend. Eine Alkoholhepatitis wird auch bei ent-

wickelter Zirrhose beobachtet, aber eine Zirrhose kann auch direkt aus einer Stea-

tose entstehen (66):

1) Steatose (reine Fettleber) ohne entzündliche Reaktion Definition: Diffuse Ablagerung von Fetttropfen in mehr als 50% der Hepatozyten,

vor allem Triglyzeride (29) und Fettsäuren, aber in geringen Mengen auch Choles-

terin, Cholesterinester und Phospholipide (30, 172). Sind weniger Zellen betroffen,

spricht man von Leberzellverfettung (73). Pathogenese: Zwischen Dauer und Menge des Alkoholkonsums und der nachfol-

genden Leberparenchymschädigung besteht eine signifikante, lineare Beziehung

(143). Akute und chronische Alkoholzufuhr führen zur Fetteinlagerung in die Le-

ber, insbesondere von Triglyzeriden (70). Dies ist auf eine verminderte mito-

chondriale Fettsäureoxidation (110) und gesteigerte Fett-, Fettsäure- und VLDL-

Synthese, sowie auf eine gestörte Lipidabgabe der Leber zurückzuführen. Die e-

thanolinduzierte Redoxpotentialverschiebung hemmt die Oxidation von endogen

synthetisierten oder mit der Nahrung aufgenommenen Fettsäuren in der Leber.

Daneben spielen bei chronischem Alkoholkonsum auch strukturelle Veränderun-

gen an den Mitochondrien eine Rolle (66).


10

Morphologie: Histologisch finden sich läppchenzentral betonte, ausgedehnte zy-

toplasmatische, mittelgroßtropfige Fettvakuolen, die den Zellkern an den Rand

verdrängen. Von Histiozyten umgebene Nekrosen und Mallory-Körperchen sind

bei der reinen Fettleber selten. Bei etwa 40% kommt es auch in diesem Stadium

zur leichten Fibrosierung und Sklerosierung, vor allem der perivenösen Areale des

Leberazinus und um die Zentralvene. Klinisches Bild: Häufig besteht eine Diskrepanz zwischen tastbarer Hepatome-

galie (glatte und feste Oberfläche) und meist beschwerdefreien Patienten. Bei

Abstinenz ist vollständige Reversibilität möglich. Selten klagen die Patienten über

einen rechtsseitigen Oberbauchschmerz.

Klinisch-chemische Befunde: Häufig liegt eine deutliche Erhöhung der γ-GT-

Aktivität im Serum vor. Eine Hyperbilirubinämie ist bei 25% der Patienten nach-

weisbar, die Transaminasen sind in der Regel auf unter 100 U/l erhöht, der deRi-

tis-Quotient (GOT/GPT) ist häufig größer 1. Die AP und das MCV (als sehr sensi-

tiver Marker chronischen Alkoholkonsums) können ebenfalls leicht erhöht sein. Bei

Alkoholabstinenz normalisieren sich die Laborunregelmäßigkeiten innerhalb weni-

ger Tage. Erhöhtes CDT gilt als spezifischer (ca. 80%) und sensitiver (ca. 70%)

Marker für chronischen Alkoholkonsum (siehe Kapitel 2.2.8, S.30). Diagnostik und Differentialdiagnosen: Lebervergrößerung, Alkoholkonsum,

Fehlen von Entzündungszeichen und die typischen geringgradigen klinisch-

chemischen Befunde lassen eine alkoholbedingte Fettleber vermuten. Die rasche

Normalisierung der Laborwerte spricht für das Vorliegen einer alkoholischen Fett-

leber (66). Die Diagnose kann durch Sonographie (verdichtetes helles Binnen-

echo) und CT (erniedrigte Dichtewerte) vermutet werden (8). Die Sicherung der

Verdachtsdiagnose erfolgt durch die Leberbiopsie. Die Tabelle 4 gibt mögliche

Differentialdiagnosen an (66).


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Tabelle 4: Ursachen der Fettleber (66)

Alkohol

Diabetes mellitus

Adipositas

Hyperlipidämie

Medikamente (z.B. Amiodaron, Tetrazykline, Kortikosteroide, Methotrexat)

parenterale Ernährung

Schwangerschaft

längeres Fasten

jejunoilealer Bypass

Eiweißmangelernährung (Kwashiokor)

Intoxikationen (gelber Phosphor, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Salicylat, Valproat)

chronisch entzündliche Darmerkrankungen

Reye-Syndrom

angeborene Stoffwechselkrankheiten (z.B. Galaktosämie, Abetalipoproteinämie, M.Wilson, Spingolipidosen, Homozystinurie, Glykogenspeicherkrankheit)

2) Steatosis hepatitis mit entzündlicher Reaktion Pathogenese: Die kausale Pathogenese ist noch nicht genau geklärt. Toxisches

Acetaldehyd und eine gesteigerte Lipidperoxidation führen zur Zellmembranschä-

digung und damit zum Untergang von Leberzellen. Diese Nekrosen locken

neutrophile Granulozyten an und führen zu einer nekrose-induzierten Entzündung

(143). Zusätzlich ist bei leberkranken Alkoholikern die Kollagensynthese in der

Leber gesteigert (115).

Morphologie: Neben der Fetteinlagerung kommt es zu Einzelzell- und Gruppen-

nekrosen und zur Fibrosierung von Leberzellen (22). In schweren Fällen breitet

sich die Nekrose auf ein gesamtes Leberläppchen aus (66). Die hydropischen He-

patozyten werden von polymorphkernigen Leukozyten im Bereich des Leberpa-

renchyms und der Portalfelder rosettenartig umlagert. Verschiedene Stadien des

Leberzelluntergangs sind sichtbar mit Ballonierung, Kernpyknose und zytoplasma-

tischen Einlagerungen bis zur Nekrose. Mallory-Körperchen (hyalin, degeneriertes

Zytoskelett aus Aktin und Keratin) sind typisch (etwa 50%), aber nicht pathogno-


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misch (66). Die im Läppchenzentrum zum Teil durch die Nekrose induzierte, zum

Teil durch die direkte Stimulation der faserbildenden Zellen selbst beginnende Kol-

lagenbildung ruft eine perivenöse (um die Zentralvene lokalisierte) Sklerosierung

sowie eine Umrahmung einzelner Leberepithelien in Form einer Maschendraht-

fibrose hervor. Schon vor der Entwicklung der Leberzirrhose kann über einen

postsinusoidalen Block eine portale Hypertonie entstehen. Die kleinen Gallengän-

ge können ebenso betroffen sein. Chronisches Entzündungsinfiltrat ruft Duktu-

lusproliferation und periduktuläre Faserneubildung hervor (143). In einigen Fällen

klingen bei Abstinenz die Infiltrationen polymorphkerniger Leukozyten in den peri-

venösen Leberarealen ab, werden dann aber durch mononukleäre und lymphozy-

täre Entzündungszellen in den periportalen Bereichen ersetzt. Histologisch gleicht

das dem Bild einer chronisch aktiven Hepatitis (CAH). Immunologische Prozesse

werden vermutet (66). Klinisches Bild: Das klinische Bild der Steatosis hepatitis erstreckt sich von der

asymptomatischen Form bis hin zur fulminanten Hepatitis. Die häufigsten Sym-

ptome der entzündlichen Form der Steatosis hepatitis sind Appetitverlust (70%),

Gewichtsverlust (55%), Oberbauchschmerz (50%), Ikterus (50%), Übelkeit und

Erbrechen (40%), Fieber (45%) und eine Leukozytose (25-95%). Die Leber ist in

der Regel vergrößert, bei beginnender Zirrhose kann sie auch verkleinert sein.

Daneben kann es zum Auftreten von Aszites, Splenomegalie, Spider Nävi (etwa

50%) und hepatischer Enzephalopathie kommen. Folgende extrahepatische Or-

ganschäden können auftreten: Hodenatrophie, Polyneuropathien, Anämien, Du-

puytren-Kontrakturen, Pankreatitis und Kardiomyopathien. Die ersten Symptome

treten meist nach mehrjährigem Alkoholabusus auf. Der Verlauf ist sehr variabel.

Drei Formen der Alkoholhepatitis werden unterschieden (66):

a) Die asymptomatische, anikterische Alkoholhepatitis wird eher zufällig bei einer

Routineuntersuchung durch eine Hepatomegalie und leicht erhöhte Transami-

nasen und AP festgestellt. Die Leberhistologie bestätigt die Verdachtsdiagnose

und gibt Auskunft über das Ausmaß der Fibrose. Die Prognose ist gut. Bei Al-

koholabstinenz kommt es bis auf die perivenösen Fibrosierungen zur Rückbil-

dung der Leberveränderungen (66).


13

b) Bei der chronischen Alkoholhepatitis tritt ein Großteil der oben genannten

Symptome und Laborveränderungen auf. Häufig sind die Patienten ikterisch. In

der Leberbiopsie finden sich Kriterien der Steatosis hepatitis, besonders der

perivenösen Fibrosierung. Bei strikter Alkoholkarenz können sich die entzünd-

lichen Leberveränderungen innerhalb von 6-10 Monaten zurückbilden. Bei fort-

gesetztem Alkoholkonsum persistiert die Fibrose häufig über Jahre, bevor sie

dann - nicht obligat – innerhalb von drei Jahren in eine Zirrhose übergeht (etwa

38%) (66). c) Die fulminante Alkoholhepatitis ist durch rasch progrediente Verschlechterung

der Leberfunktion und durch 90%ige Letalität innerhalb weniger Wochen ge-

kennzeichnet. Es kommt zum raschen Auftreten von Aszites, Nierenversagen

und Leberkoma. Das klinische Bild entspricht dem eines akuten Leber-

versagens. Trotz Alkoholkarenz verschlechtert sich häufig initial das Befinden

des Patienten und die Laborbefunde. Es kann bis zum hepato-renalen Syn-

drom fortschreiten (66). Klinisch-chemische Befunde: Vorwiegend direktes Bilirubin (meist bis 5

mg/100ml), Transaminasen (meist bis 500 U/l), γ-GT, GLDH und Leukozyten sind

im Serum erhöht. Ein deRitis-Quotient (GOT/GPT) >2 spricht für eine Alkoholhe-

patitis (135). Zum einen wird die GOT-Freisetzung aus den extrahepatischen Ge-

weben durch Alkohol gefördert, zum anderen wird die GPT-Synthese in der Leber

durch Alkohol gehemmt (22). Dabei korrelieren die Hyperbilirubinämie, die GLDH-

Erhöhung und die Leukozytose mit dem Ausmaß der Entzündung und der Nekro-

se (70). Daneben können eine makrozytäre Anämie (MCV > 95µm³) und eine

Thrombozytopenie auftreten. Bei verminderter Syntheseleistung der Leber fallen

eine deutlich verlängerte Prothrombinzeit (<50%) als Folge eines Vitamin K-

Mangels, ein erniedrigter Albuminspiegel (<3,2g/dl) und eine erniedrigte Choli-

nesteraseaktivität im Serum auf. Diagnostik und Differentialdiagnose: Die Diagnose kann aufgrund der Anam-

nese, der klinischen und klinisch-chemischen Befunde vermutet werden, bedarf

aber meist der Sicherung durch eine Leberbiopsie. Die Differentialdiagnosen um-


14

fassen alle Formen der nicht-alkoholischen Hepatitiden und Zirrhosen sowie Er-

krankungen der Gallenwege. Doch auch die Differentialdiagnosen Diabetes melli-

tus, Adipositas permagna, Kurzdarmsyndrom, bakterielle Überwucherung des

Dünndarms, akuter M.Wilson, medikamentöse Leberschäden, z.B. durch Amioda-

ron, oder vor allem NASH können das histologische Bild der Alkoholhepatitis imi-

tieren (22). Ein deRitis-Quotient <1 spricht eher für NASH (135). Durch serologi-

sche Untersuchungen muss vor allem eine virale und autoimmune chronisch-

aggressive Hepatitis ausgeschlossen werden, da hierfür spezifische therapeuti-

sche Maßnahmen verfügbar sind. Bei Ikterus ist die Abgrenzung einer extrahepa-

tischen Cholestase erforderlich (70).

3) Mikronoduläre Zirrhose Alkohol ist in Deutschland die Ursache in etwa der Hälfte aller Fälle von Leberzir-

rhose (66). Die Nekrosen werden durch portoportale und portovenöse aktive Bin-

degewebssepten umgebaut (143). Die Zirrhose stellt das Endstadium der alkoholi-

schen Leberkrankheit dar. Auch hier ist die Abstinenz für die weitere Prognose

entscheidend (66). Das hepatozelluläre Karzinom tritt bei alkoholbedingter Leber-

zirrhose 2 bis 6-fach häufiger auf als bei Zirrhosen anderer Ursachen (70).

1.3.2 Hepatitisviren Hepatitisviren

Eine der Differentialdiagnosen bei NASH, Steatose und Steatosis hepatitis ist die

Virushepatitis. Neben der Anamneseerhebung nach Alkoholkonsum, Medikamen-

teneinnahme, Kontakt mit Patienten mit bekannter Lebererkrankung, Bluttransfu-

sionen, Verabreichung von Blutprodukten, Krankenhausaufenthalt, beruflichem

Kontakt mit Blut oder Blutprodukten und anderen Erkrankungen (dialysepflichtige

Nierenerkrankungen, endokrinologische Störungen, kardiale Erkrankungen) kann

die laborchemische Untersuchung einen Hinweis auf eine Virushepatitis geben.

Dabei fällt ein Anstieg der Transaminasen (500–3000 U/l) auf, wobei GPT stärker

erhöht ist als GOT (deRitis-Quotient <1). Bei ikterischem Verlauf ist Bilirubin im


15

Serum, Urobilinogen und Bilirubin im Urin erhöht. Zudem wird in manchen Fällen

eine leichte Erhöhung der γ-GT und der AP (stärkere Erhöhung bei cholestati-

schem Verlauf) beobachtet. Bei schwerem oder fulminantem Verlauf mit Entwick-

lung einer Leberinsuffizienz kommt es zu den Zeichen einer verminderten Synthe-

seleistung der Leber: Cholinesterase, Albumin im Serum und Quick-Wert sind er-

niedrigt (73). Eine Zunahme der γ-Globuline deutet auf eine chronische Leberer-

krankung hin. Die Hypergammaglobulinämie ist polyklonal, erkennbar am breiten

Gipfel der γ-Globuline bei der Elektrophorese (70). Die serologische Diagnostik.

wird auf Tabelle 7, S. 29 behandelt.

1.3.3 Weitere Ursachen für Steatose/Steasosis und Leberzellnekrosen

Folgende Hepatotoxine können zu Steatose, Steatosis hepatitis und Leberzell-

nekrosen führen:

α1-Antitrypsin-Mangel

Morbus Wilson

Hämochromatose

Autoimmunhepatitis (AIH)

Primäre biliäre Zirrhose (PBC)

Primäre sklerosierende Zirrhose (PSC)

Medikamente (Cortison, Tetrazykline, Methotrexat)

Nahrungs- und Umweltgifte (z.B. Aflatoxine ,α-Amanitin und Phalloidin, Di-

oxine)


16

1.3.4 Leberzirrhose und ihre Komplikationen

Die Leberzirrhose ist kein eigenständiges Leiden, sondern eine gemeinsame End-

strecke ätiologisch unterschiedlicher Lebererkrankungen. Sie ist ein durch Nekro-

se, Entzündung, Regeneration und Bildung von Bindegewebssepten verursachter

knotiger Leberumbau, welcher die Durchblutung und Funktion des Organs beein-

trächtigt (143).

Während in den westlichen Ländern 60% der Zirrhosen äthyltoxisch bedingt sind,

hat weltweit der posthepatische Zirrhosetyp die höchste Prävalenz. Sowohl ange-

borene Stoffwechselstörungen wie Hämochromatose, M.Wilson und α1-

Antitrypsin-Mangel (143) als auch biliäre und medikamentös-toxische Steatohepa-

titiden können im Endstadium zur Leberzirrhose führen (97). Einige Studien wei-

sen darauf hin, dass NASH die kryptogene Zirrhose zur Folge haben kann (31,

128). NASH zeigt nicht nur gutartige Verläufe, sondern endet in 8-17% der Fälle in

einer Leberzirrhose (124).

Als klinische Zeichen einer Leberzirrhose können Allgemeinsymptome (Ikterus,

Leistungsschwäche, Gewichtsverlust), Kollateralkreisläufe, Varizenblutungen, As-

zites, Hepatomegalie und Splenomegalie auftreten (10).

Laborchemisch sollten u.a. die Syntheseleistung der Leber (Quick, Cholinestera-

se, Gesamteiweiß, Albumin), die Transaminasen (GOT, GPT), Cholestaseparame-

ter (AP, γ-GT) und bei Verdacht die Hepatitisserologie untersucht werden. Manche

Leberzirrhosen enden mit einem hepatozellulären Karzinom. Die allgemein aner-

kannte Einteilung des Schweregrades richtet sich nach Child-Pugh-Kriterien (102).

Therapeutisch stehen die Behandlung der ursächlichen Erkrankung (9) und das

Weglassen lebertoxischer Stoffe wie Alkohol und Medikamente (73) im Vorder-

grund. Als letzter Schritt bleibt häufig nur die Lebertransplantation (5).

Patienten und Methoden Kapitel 2

17

2 Patienten und Methode

2.1 Patienten

2.1.1 Auswahl der untersuchten Patienten

Alle Patienten der Universitätsklinik Marienhospital Herne der Ruhr-Universität

Bochum, bei denen im Zeitraum vom 01.01. – 31.12.1999 eine internistische Ult-

raschalluntersuchung durchgeführt wurde, wurden in die Untersuchung aufge-

nommen, wenn ein sonographisch verdichtetes Leberbinnenecho auffiel und

gleichzeitig eine Erhöhung der Transaminasen GOT und/oder GPT bestand. Von

der Studie wurden Patienten mit primären Leberkarzinom oder gesicherten Le-

bermetastasen ausgeschlossen.

2.1.2 Geschlechts – und Altersverteilung Insgesamt haben 65 Patienten an der Studie teilgenommen. Der Männeranteil

betrug 56,9% (37/65), der Frauenanteil 43,1% (28/65). Es gab keine Altersbegren-

zung oder -einschränkung. Das Durchschnittsalter im Patientengut betrug 60 Jah-

re ± 15 Jahre, wobei das der Frauen dem der Männer bei einer größeren Streuung

glich. Es betrug beim männlichen Geschlecht 60 ± 12 Jahre. Bei den Frauen lag

der Mittelwert bei 60 ± 19 Jahren. In dieser Patientenauswahl war die (der) Älteste

92 (80), die (der) Jüngste 17 (35) Jahre alt.

2.1.3 Gewichtsverteilung, Längenverteilung und Body-Mass-Index

Gewichtsverteilung

Der Mittelwert der Körpergewichte betrug in diesem Patientengut 75 kg ± 16 kg

(Range 47 kg – 115 kg). Der Median lag bei 74 kg. Bei den Frauen (Männern) be-


18

fand sich der Mittelwert bei 67 kg ±14 kg (80 kg ± 16 kg). Die Range reichte von

47 kg bis 100 kg (48 kg – 115 kg).

Längenverteilung Der Mittelwert der Körpergrößen betrug in diesem Patientengut 169 cm ± 9 cm

(Range 145 cm – 186 cm). Der Median lag bei 170 cm. Bei den Frauen (Männern)

befand sich der Mittelwert bei 163 cm ± 7 cm (174cm ± 7 cm). Die Range reichte

von 145 cm – 178 cm (160 cm – 186 cm).

Body-Mass-Index (BMI) Eine Adipositas besteht, wenn der Anteil der Fettmasse am Körpergewicht 25%

übersteigt. Durch den BMI kann indirekt die Fettmasse abgeschätzt werden. Er

wird berechnet nach folgender Formel:

BMI = Körpergewicht / (Körpergröße)² [kg/m²]

Tabelle 5: Einteilung der Adipositas (62)

Untergewicht BMI <20 kg/m²

Normbereich BMI 20-25 kg/m²

Adipositas Grad 1 BMI >25-30 kg/m²

Adipositas Grad 2 BMI >30-40 kg/m²

Adipositas Grad 3 BMI >40 kg/m²

2.1.4 Beschwerdesymptomatik

Die Beschwerden bei Steatose, Steatosis hepatitis und Leberzirrhose sind vielfäl-

tig und auch bei definierter Krankheit außerordentlich variabel. Neben Beschwer-

defreiheit können auch Symptome der Leberzirrhose, z.B. massiver Aszites und

gastrointestinale Blutungen, die eine sofortige Intervention erfordern, auftreten.

Zwischen diesen Extremen befindet sich die Mehrzahl der Patienten mit Fettleber-


19

erkrankungen. Sie klagen über mehr oder weniger ausgeprägte, meist sehr uncha-

rakteristische Beschwerden (56).

Die Daten zur Beschwerdesymptomatik wurden zu einem Teil aus der gründlichen

Patientenbefragung, zu anderem Teil retrospektiv aus den Krankenakten gewon-

nen. Anamnestisch wurden reduzierte Leistungsfähigkeit und eingeschränkte Be-

lastbarkeit, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Übelkeit, gastrointestinale Blutungen, O-

berbauchschmerzen und Pruritus erfragt. Nach einem deutlichen Gewichtsverlust,

der im Zusammenhang mit der Entstehung einer Fettleber und möglicherweise mit

der NASH steht, wurde eingehend gefragt. Dabei wurde zwischen gewollter (Diät)

und ungewollter Gewichtsabnahme (Appetitlosigkeit, Tumorkachexie) unterschie-

den.

2.1.5 Klinische Untersuchung

Bei der klinischen Untersuchung der Patienten wurde auf einen Ikterus geachtet.

Als Ikterus bezeichnet man die Gelbfärbung von Geweben durch eine Zunahme

des Bilirubins. Dabei wurden sowohl Skleren als auch das Hautkolorit untersucht.

Bei einer Serumkonzentration über 2,0 – 2,5 mg/dl ist eine gelbliche Verfärbung

der Skleren, bei Konzentrationen über 3,0 –4,0 mg/dl auch der Haut erkennbar

(56).

Sowohl die Leber als auch die Milz wurden palpiert. Dabei wurde die Leber in ihrer

Konsistenz und Oberflächenstruktur beurteilt. Es wurde zwischen unauffällig,

weich, derb, höckerig und hart unterschieden. Mehrfachnennungen waren mög-

lich. Um mögliche Hepato- und Splenomegalien zu erkennen, wurden die Organ-

größen mittels der Sonographie ausgemessen. Dabei gilt als Hepatomegalie >12

cm in der Medioclavicular Linie (MCL), als Splenomegalie >11 cm zwischen den

Polen. Als empfindlicher Nachweis von Aszites (Mengen ab 200 ml) wurde die

Sonographie ebenfalls herangezogen. Weitere Zeichen einer portalen Hypertensi-

on wie portokavale Kollateralkreisläufe wurden untersucht sowie nach abgelaufe-

nen gastrointestinalen Blutungen gefragt.


20

2.1.6 Leberbiopsien nach der Menghini-Technik

Die Leberbiopsie wurde bei allen 13 Patienten mit dem Einmalbesteck Hepafix®

der Firma B. Braun Melsungen AG durchgeführt. Die Biopsienadel hat einen

Durchmesser von 1,4 mm, die Stichlänge beträgt 88 mm, die Distanzhülse ist 18

mm lang und der Schliff der Biopsienadel liegt bei 45°.

Der Eingriff wurde am nüchternen Patienten in der Ambulanz des Universitäts-

krankenhauses Marienhospital Herne unter Sonographiekontrolle durchgeführt.

Der Patient wurde nahe der rechten Bettkante in Rückenlage gebracht und seine

rechte Hand unter den Kopf gelegt. Zwischen vorderer und mittlerer Axillarlinie

wurde die Leberdämpfung bei maximaler Inspiration und Expiration perkutiert und

die Punktionsstelle am Oberrand einer Rippe im Bereich oder kaudal der inspirato-

rischen Leberdämpfung (unterhalb des Sinus phrenikokostalis) markiert und nach

Hautdesinfektion und steriler Abdeckung der Umgebung der Punktionsstelle mit

10 ml 1%igem Lidocain anästhesiert (56). Bei der Menghini-Technik wird der

transthorakale Zugang gewählt. Die Haut wurde mit einem Stilett perforiert. Da-

nach wurde die Menghini-Nadel mit dem Spritzenkonus verbunden, mit 3 ml

0,9%iger Kochsalzlösung aufgezogen und durch die eröffnete Stelle an der Tho-

raxwand eingeführt. Der Patient befand sich in maximaler Expirationsstellung. Bei

Erreichen des Peritoneum parietale mit der Kanülenspitze wurde diese mit etwa 2

ml der in der Spritze befindlichen Kochsalzlösung durchgespült. Zur Erzeugung

eines Unterdrucks (extrahepatisch) wurde der Spritzenzylinder mit einer Hand fi-

xiert und mit der anderen der Kolben bis zum deutlich hörbaren Ausrasten der

Sperrklinke zurückgezogen. Danach wurde die Nadel ruckartig (für etwa 1/10 Se-

kunde) etwa 3 cm in den rechten Leberlappen gestoßen und sofort wieder extra-

hiert. Nach der Probeentnahme wurde die Sperrklinke niedergedrückt und durch

Vorschieben des Kolbens der restliche Spritzeninhalt in einem formalingefüllten

Behälter ausgespült. Ein Stift im Lumen der Nadel verhindert die Aspiration des

Punktionszylinders in die Spritze und sorgt für dessen Intaktheit (Gebrauchsan-


21

weisung von Hepafix®). Anschließend wurde die Probe in die pathologische Abtei-

lung der Ruhr-Universität Bochum zu Prof. Dr. Morgenroth gesendet.

Die Leberbiopsie wurde nur bei stationären Patienten durchgeführt. Alle Patienten

wurden nach der Biopsie auf die rechte Seite gelegt und für mindestens 24 Stun-

den überwacht. Die Entnahmestelle wurde mittels Sandsack komprimiert.

2.2 Methode

2.2.1 Studiendesign

Alle Patienten der Universitätsklinik Marienhospital Herne der Ruhr-Universität

Bochum, bei denen im Zeitraum vom 01.01. – 31.12.1999 eine internistische Ult-

raschalluntersuchung durchgeführt wurde, wurden in die Untersuchung aufge-

nommen, wenn ein sonographisch verdichtetes Leberbinnenecho auffiel und

gleichzeitig eine Erhöhung der Transaminasen GOT und/oder GPT bestand. Von

der Studie wurden Patienten mit primären Leberkarzinom oder gesicherten Le-

bermetastasen ausgeschlossen. Folgende Parameter wurden erhoben:

Größe und Gewicht des Patienten zur Ermittlung des BMI

Anamnese: 1. Vorhandene Leistungschwäche,

2. Ikterus, ja oder nein,

3. Gewichtsverlust .

Klinische Untersuchung: 1. Palpation der Leber,

2. Beurteilung der Leberkonsistenz:

unauffällig / weich /derb / höckerig / hart

Abdomensonographie: 1. Größenbestimmung der Leber

(Norm 12cm MCL),

2. Größenbestimmung der Milz

(Norm 11cm zwischen den Polen),

3. Untersuchung auf Aszites,

4. Einteilung des Steatosisgrades nach Wu.


22

Wurden beide Einschlußkriterien (verdichtetes Leberbinnenecho und erhöhte Se-

rumtransaminasen) erfüllt, erfolgte ohne lange Stauzeiten die Blutentnahme der

Patienten morgens zwischen 7.00 und 8.00 Uhr. Die Studienteilnehmer durften

mindestens eine Woche vor Blutentnahme kein Heparin intravenös bekommen, da

Heparin die Lipolyse fördert und damit den Meßwert der Freien Fettsäuren (FFS)

verfälscht hätte. Aus dem gleichen Grund mußten die Patienten 12 Stunden vor

der Blutentnahme das Rauchen einstellen und 12 Stunden nüchtern bleiben, um

Triglyzeride, Glukose, Insulin und FFS korrekt bestimmen zu können. Hierbei soll-

ten mögliche Diabetiker und Patienten mit Fettstoffwechselstörungen aufgedeckt

werden.

Direkt nach der Abnahme wurde das Blut ins Labor gebracht und von den MTA

GOT, GPT, γ-GT, AP, TSH basal, Quick, Albumin, Gesamteiweiß, Cholinesterase,

Triglyzeride, Gesamtcholesterin, LDL-, HDL-Cholesterin, Kreatinin, Bilirubin ge-

samt und Glukose nüchtern nach den Standardmethoden bestimmt.

Ein weiters Serumröhrchen, das der Bestimmung von CDT, Insulin und FFS dien-

te, wurde zunächst zentrifugiert und dann bei –17°C im Kühlschrank gelagert. Un-

ter Einhaltung der Kühlkette wurden dann später die Werte für FFS, Insulin und

CDT im Labor von Dr. Löer und Mitarbeitern in Münster bestimmt.

Bei einigen Studienteilnehmern lag zum Zeitpunkt der Blutentnahme eine Hepati-

tisserologie vor. In Zweifelsfällen erfolgte zur Abklärung und Differentialdiagnose

der Hepatitis die Abnahme der Serologie.

Bei ungeklärter Krankheitslage wurde unter strenger Indikationsstellung eine so-

nographiegesteuerte Leberpunktion mit Biopsieentnahme (Hepafix®) durchge-

führt.

Zur weiteren differentialdiagnostischen Abklärung der sonographisch verdichteten

Leberbinnenechos und der erhöhten Serumtransaminasen wurde versucht, durch

sorgfältige Anamnese, ehemalige Arztbriefe, Krankenakten und Laborbestimmun-

gen


23

den Alkoholstatus ( CDT),

die Hepatitisserologie (v.a. HBV + HCV),

die Steroideinnahme (v.a. Kortikosteroide),

eine Gravidität,

eine Hypo- oder Hyperthyreose,

parenterale Ernährung,

ehemalige Magen-Darm-Operationen (v.a. jejunoilealer Bypass),

eine Hyperlipoproteinämie,

einen Diabetes mellitus und

die Medikamenteneinnahme

des Patienten abzuklären.

Dabei wurde die Einnahme von folgenden leberschädigenden Arzneimitteln über-

prüft:

Analgetika und Antipyretika, z.B. Paracetamol,

Anästhetika, z.B. Halothan,

Antibiotika, z.B. Tetrazykline,

Antimykotika, z.B. Griseofulvin, Ketoconazol,

Tuberkulostatika, z.B. Isoniazid, Rifampicin

Antihypertensiva und Antiarrythmika, z.B.: Methyldopa, ACE-Hemmer,

Lipidsenker und H2-Rezeptorantagonisten, z.B. Clofibrat, Cimetidin,

Zytostatika und Immunsuppressiva, z.B. Azathioprin, Methotrexat,

Neuroleptika, Antidepressiva und Antikonvulsiva, z.B. Chlorpromazin,

Sexualhormone, z.B. anabole Steroide, Kontrazeptiva.

Zusätzlich wurde nach erblichen und metabolischen Krankheiten wie

Hämochromatose,

M. Wilson,

α1-Antitrypsinmangel und

Autoimmunerkrankungen wie AIH, PSC und PBC

gefragt und im Zweifelsfalle serologisch abgeklärt.


24

Typische Leberzirrhosezeichen wurden untersucht:

Kollateralkreisläufe,

Varizenblutungen,

Aszites,

Hepatomegalie und

Splenomegalie,

um fortgeschrittene chronische Leberschäden zu erfassen.

2.2.2 Sonographiegerät und Ultraschallgel Alle Patienten wurden mit dem Sonographiegerät Toshiba™ Sonolayer SSH-140A

unter Verwendung des 3,5 MHz-Schallkopfes (PLF-703NT) untersucht. Die Do-

kumentation der Leberbilder erfolgte mit dem Toshiba Medical™ Sonowriter TP

8700. Als Kontaktmittel diente das Ultraschallgel der Firma Arne Maass™.

2.2.3 Sonographische Untersuchungstechnik der Leber

Die Untersuchung erfolgte in Rückenlage des Patienten. Dabei wurden drei ver-

schiedene Ebenen dargestellt. Die Längsschnitte vom linken Oberbauch bis zur

rechten hinteren Axillarlinie dienten zur Beurteilung von Größe, Kontur, Echo-

muster und Kompressibilität der Leber. Gleichzeitig wurden die Gallenblase, die

Pfortader, Lebervenen, Vena cava und der Ductus hepatocholeduchus dargestellt.

Die Querschnitte dienten als zweite Ebene und ließen vor allem eine Beurteilung

des linken Leberlappens und des Leberhilus zu. Die fächerförmig durchgeführten

Subkostalschnitte stellten den Pfortaderstamm mit Aufzweigungen in den rechten

und linken Ast und die Einmündung der Lebervenen in die Vena cava dar (56).

Neben der Größenbestimmung der Leber in der MCL und der sonographischen

Einteilung der Steatose/Steatosis in vier Schweregrade wurden Gallenblase, Gal-

lenwege, Leber- und Portalvenen auf Veränderungen geprüft und nach Raumfor-

derungen gesucht.


25

2.2.4 Sonographische Einteilung der Fettleber / Steatosis

Die häufigste diffuse Leberparenchymveränderung ist die Fettleber, die je nach

Ausmaß der Verfettung mit einer Spezifität bis zu über 90% sonomorphologisch

diagnostiziert werden kann. Neben der Vergrößerung und einer konvexen Leber-

kontur fällt sonographisch eine homogen verdichtete Echostruktur („weiße Leber“)

mit ausgeprägter Schallabschwächung auf. Bei der Fettleber findet man nicht sel-

ten fokale Fettverteilungsstörungen, entweder als umschriebene echoarme Areale

(fokale Minderverfettung) oder als echogene Bezirke (fettige Degeneration), typi-

scherweise lokalisiert ventral der Pfortaderaufzweigung oder im Bereich des Gal-

lenblasenbetts. Häufig sind die Lebervenen bei der Fettleber schlecht darstellbar,

während sie bei der Zirrhose durch die Kompression von Regeneratknoten schma-

ler erscheinen und Kaliberunregelmäßigkeiten aufweisen. Im Gegensatz zur Fett-

leber ist die Organgröße bei der Zirrhose enorm variabel (5, 12, 56, 172).

Die Patienten wurden in vier sonographische Klassen eingeteilt (172).

Tabelle 6: Einteilung nach Wu

Grad 1 Aufgehellte Leber (homogen leicht verdichtete Echostruktur)

Grad 2 Homogen verdichtete Echostruktur im Vergleich zur Niere

Grad 3 Unscharfe u/o rarefizierte Gefäßstruktur (vor allem Lebervenen)

Grad 4 Ausgeprägte Schallabschwächung / Verdacht auf Leberzirrhose

2.2.5 Laborbestimmungen Die Laborbestimmungen wurden nach den üblichen Standardmethoden im Labor

des Universitätskrankenhauses Marienhospital Herne durchgeführt. Die Nüchtern-

blutentnahme erfolgte morgens zwischen 700 und 800 Uhr. Das Material wurde un-

verzüglich ins Labor gebracht. Folgende Leberparameter und mit der Studie im

Zusammenhang stehende Serumwerte wurden bestimmt: GOT, GPT, γ-GT, AP,


26

TSH-basal, Quick, Cholinesterase, Gesamteiweiß, Albumin, Triglyzeride, LDL-,

HDL-, Gesamt-Cholesterin, Kreatinin, Bilirubin gesamt und Blutzucker (BZ).

2.2.6 Leberparameter GOT und GPT

Zur Überprüfung der Zellintegrität der Hepatozyten wurden die Serumenzymaktivi-

täten der Glutamat-Oxalazetat-Transaminase (GOT) (Norm <19 U/l) und der Glu-

tamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) (Norm <23 U/l) untersucht. Ein Anstieg der

GPT weist daher mit ausreichender Spezifität auf eine Leberschädigung hin. Wäh-

rend die GPT in den Hepatozyten ausschließlich gelöst im Zytoplasma vorliegt,

findet sich etwa 70% der zellulären Aktivität der GOT in Form eines mitochondria-

len, etwa 30% in Form eines zytoplasmatischen Isoenzyms. Bei leichter Zellschä-

digung gelangen vorwiegend im Zytoplasma gelöste Zellbestandteile (GPT) ins

Blutplasma, bei Zellnekrosen (GOT) auch Bestandteile, die an Strukturelemente

von Mitochondrien und anderen Zellorganellen gebunden sind. Aus diesem Grund

ist bei leichter Zellschädigung, z.B.: leichte akute Hepatitis, NASH, der deRitis-

Quotient (GOT/GPT) häufig <1. Mit zunehmender Zahl der Nekrosen steigt der

Anteil von GOT (Mitochondrien) und damit der deRitis-Quotient auf >1 (z.B. Alko-

hol häufig >2 oder schwere Fälle von NASH >1). Weder der Schweregrad der Ein-

zelzellschädigung noch der Umfang der Gewebeschädigung läßt sich sicher aus

der Höhe der Serumaktivität der freigesetzten Enzyme abschätzen (56, 147). GOT

und GPT wurden nach ISCC-Methode bestimmt.

Cholestaseparameter Prähepatische, hepatozelluläre und posthepatische Störungen im Bilirubinstoff-

wechsel können zu einer Hyperbilirubinämie im Blut führen (Norm <1,1 mg/dl). Die

Laborbestimmungen erfolgten mittels der DPD-Methode.

Eine pathologisch erhöhte Serumaktivität der AP (Norm <175 U/l) tritt bei allen

Erkrankungen der Leber und der Gallenwege auf, die mit einer Cholestase einher-

gehen, wobei die diagnostische Sensivität der AP für cholestatische hepatobiliäre

Erkrankungen 80-100% beträgt. Ein Anstieg der AP-Aktivität ist bereits bei einer


27

leicht ausgeprägten Cholestase nachweisbar und geht dem Anstieg des Bilirubins

voraus (56, 147).

Ein Anstieg der Serumaktivität der γ-GT (Norm 4-28 U/l) ist bei allen Formen hepa-

tobiliärer Erkrankungen zu beobachten. Da bereits eine leichte Zellschädigung

oder eine diskret ausgeprägte Cholestase zum Enzymanstieg führt, gilt die γ-GT

als besonders sensitiver Indikator hepatobiliärer Erkrankungen. Die γ-GT ist ferner

ein sensitiver Marker für chronischen Alkoholabusus. Die Enzymaktivität steigt

aufgrund einer ethanolinduzierten Synthesesteigerung bereits in Stadien ohne kli-

nisch manifeste Leberschädigung an (56). Die AP- und γ-GT-Werte wurden nach

der ISCC-Methode bestimmt.

Synthese- und Sekretionsleistung der Leber

Die Gesamteiweißkonzentration (Norm 6,6-8,3 g/dl), die etwa 60% des Serumge-

samtproteins ausmacht, hat nur eine eingeschränkte diagnostische Wertigkeit, da

bei chronisch entzündlichen Lebererkrankungen die Zunahme der Konzentration

der Immunglobuline das Absinken der Plasmakonzentration von Proteinen hepati-

schen Ursprungs kompensieren kann (56). Die Bestimmung der Gesamteiweiß-

werte erfolgte mittels der Biuret-Methode.

Serumalbumin (Norm 3,7-5,3 g/dl) ist ein wenig sensitiver und nur eingeschränkt

spezifischer Parameter der hepatischen Syntheseleistung. Wegen der hohen Re-

servekapazität der Leber zur Albuminsynthese und der langen Halbwertzeit (18-20

d), die bei Leberzirrhose noch zunehmen kann, kommt es erst bei chronisch ein-

geschränkter Leberfunktion, nicht dagegen bei akuten Lebererkrankungen zu ei-

ner signifikanten Verminderung der Serumalbuminkonzentration (56). Die Labor-

werte wurden nach der Briallant-Kresol-Grün-Methode bestimmt.

Die Serumpseudocholinesterasen (Norm 3000-8000 U/l) sind aufgrund ihrer Syn-

these in der Leber geeignete Parameter zur Abschätzung der hepatischen Syn-

thesekapazität. Wegen ihrer langen Serumhalbwertzeit tritt eine Abnahme der Se-

rumaktivität erst im Verlauf eines längeren Krankheitsverlaufs ein, wobei eine er-


28

niedrigte ChE-Aktivität am häufigsten bei Leberzirrhose gefunden wird (56). Die

Laborbestimmungen wurden nach der DGKC-Standardmethode durchgeführt.

Wegen ihrer leberspezifischen Synthese und ihrer kurzen Serumhalbwertzeit von

wenigen Stunden sind die Gerinnungsfaktoren geeignete Parameter zur Prüfung

der hepatischen Syntheseleistung. Hierbei ist in der Regel die Bestimmung der

Prothrombinzeit (Quick-Wert – Norm 70-100%) ausreichend (56). Sie wurde mit

der Kugel-Methode ermittelt.

Nüchternblutzucker Der Nüchternblutzucker (Norm <110 mg/dl) dient dazu, Diabetiker oder Patienten

mit einer pathologischen Glukosetoleranz zu erkennen. Diabetes mellitus und das

metabolische Syndrom scheinen in der Ätiologie der NASH eine wichtige Rolle zu

spielen (13). Die Laborbestimmungen wurden nach der Hexakinase-Methode

durchgeführt.

TSH basal: Sowohl die Hypothyreose (88, 103) als auch die Hyperthyreose werden mit der

Ätiologie der NASH in Verbindung gebracht. TSH basal (Norm 0,3-3 mU/l), ein

sehr sensitiver Parameter zur Beurteilung der Schilddrüsenfunktion genügt im Re-

gelfall als Screeningmethode zum Ausschluß einer Schildrüsenfunktionsstörung.

Eine Hypothyreose führt zu einer Hypercholesterinämie, eine Hyperthyreose zu

einer Fettleber (62). Die Laborbestimmungen des TSH basal erfolgten mittels

CLIA-Methode.

Triglyzeride, LDL-, HDL- und Gesamtcholesterin Die Bestimmung der Triglyzeride (Norm <180 mg/dl), des LDL-(Norm <150 mg/dl),

der HDL- (Norm >35 mg/dl) und des Gesamtcholesterins (Norm <200 mg/dl) dien-

te dazu, Korrelationen zwischen den Konzentrationen der Lipide im Serum und

dem sonographischen Befund zu untersuchen. Die Hypertriglyzeridämie gilt als ein

Risikofaktor bei der Entstehung der NASH (12). Triglyzeride und Gesamtcholeste-

rin wurden in einer enzymatischen Reaktion, LDL- und HDL-Cholesterin durch ei-

nen direkt immunologisch-enzymatischen Farb-Test bestimmt.


29

Kreatinin:

Kreatinin (Norm 0,5-1,1 mg/dl) zeigt die glomeruläre Filtrationsrate der Niere an.

Die Serumkreatininwerte steigen erst an, wenn das Glomerulumfiltrat um mehr als

die Hälfte vermindert ist. Bei dekompensierter Leberzirrhose kann es bei Oligurie

zum hepato-renalen Syndrom kommen (62). Die Laborbestimmungen erfolgten

mittels enzymatischen PAP-Tests.

2.2.7 Serologische Diagnostik der Hepatitisviren

Tabelle 7: Serologische Diagnostik der Virushepatitiden (56)

Virus Serologischer Marker*

HAV Anti-HAV-IgM

HBV HBs-Ag oder Anti-HBc

HCV Anti-HCV

HDV Anti-HDV

HEV Anti-HEV

*falls negativ, ist eine Infektion in der Regel ausgeschlossen

Die Tabelle 7 zeigt die serologischen Marker, die bei fehlendem Nachweis eine

Infektion in der Regel ausschließen. Zur Diagnostik der Hepatitis A wird Anti-HAV-

IgM bestimmt. Bei negativem Befund ist eine akute HAV-Infektion nahezu ausge-

schlossen. Ein positives Ergebnis mit Anti-HAV-IgG spricht für eine durchgemach-

te Infektion und lebenslangen Reinfektionsschutz.

Der wichtigste serologische Marker der akuten und chronischen HBV-Infektion in

der klinischen Praxis ist das HBs-Ag. Der HBs-Ag-Nachweis alleine sichert die

Diagnose einer HBV-Infektion und ist der Screeningtest der Wahl bei Patienten mit

klinischen und laborchemischen Hinweisen auf eine Hepatitis. Bei HBV-Infektion

trotz HBs-AG-Negativität eignet sich auch Anti-HBc als HBV-Screeningtest, da

praktisch alle Personen mit einer aktiven oder abgelaufenen HBV-Infektion Anti-

HBc-positiv sind oder bleiben. Die serologische Konstellation mit Anti-HBc-, Anti-

HBe- und Anti-HBs-Antikörpern ist charakteristisch für eine abgelaufene Hepatitis

B und zeigt Immunität gegen eine HBV-Reinfektion an (56). Auch der direkte


30

Nachweis viraler Nukleinsäuren mittels molekularer Hybridisierungsanalysen

(PCR) ist möglich (20).

Zur Diagnose der Hepatitis C wurde ein serologischer Test mit einem rekombinan-

ten HCV-Protein entwickelt, mit dem sich Anti-HCV-Ak als Hinweis auf eine aktive

(akute oder chronische) oder abgelaufene Infektion nachweisen lassen. Der einzi-

ge direkte HCV-Test ist der Nachweis von HCV-RNS im Serum. Durch PCR-

Amplifikation läßt sich HCV-RNS kurz nach der Infektion und 4-6 Wochen vor der

Anti-HCV-Serokonversion nachweisen.

2.2.8 CDT, Freie Fettsäuren und Insulin Carbohydrat-deficient Transferrin (CDT)

Transferrin ist ein eisentransportierendes Glykoprotein mit einem Molekularge-

wicht von 80 kDa. Humanes Transferrin tritt im Serum hauptsächlich in 6 Isofor-

men auf, Asialo-, Mono- bis Pentasialotransferrin, wobei bei Gesunden das Tetra-

sialotransferrin dominiert. Bei chronischem Alkoholabusus tritt eine Sialinsäurede-

fizienz auf, die durch eine Ethanol- oder Acetaldehyd-induzierte Störung in der

Synthese der Kohlehydratketten des Transferrinmoleküls bedingt ist. Unter dem

Begriff „Carbohydrat-deficient-transferrin“ werden die Isoformen A-, Mono- und

Disialotransferrin zusammengefaßt. Ein Teil der kommerziell verfügbaren Tests

erfaßt zusätzlich Trisialotransferrin, um die Sensitivität des Testes zu erhöhen. In

mehreren Studien wird übereinstimmend eine tägliche Alkoholmenge von 50-80 g,

entsprechend einer Flasche Wein oder 4 Flaschen Bier, über mindestens 1 Woche

als Schwellenwert für den Anstieg des CDT-Wertes angegeben. Die gleiche Alko-

holmenge gilt als Schwellenwert für die Entwicklung einer Leberzirrhose. Dieser

Parameter eignet sich mit einer Sensitivität von 82-93% und einer Spezifität von

97% zum Nachweis des chronischen Alkoholabusus. CDT hat im Serum eine

Halbwertzeit von ca. 10 Tagen und normalisiert sich je nach Ausgangshöhe bei

Abstinenz innerhalb von 2-4 Wochen. Falsch erhöhte CDT-Werte können bei

schwerer Leberzellschädigung, wie z.B. bei Leberzirrhose oder bei PBC und bei

dem sehr seltenen Carbohydrat-deficient-Glykoproteinsyndrom (CDG-Syndrom),


31

auftreten. In dieser Studie wurden 2 Tests unterschiedlicher Hersteller für die

CDT-Messung eingesetzt. Beide Tests sind turbidimetrische/nephelometrische

Immunoassays mit gleicher Probenvorbereitung: in-vitro-Transferrin-Fe3+-Sättigung,

Separation von CDT- und Nicht-CDT-Transferrin durch Ionenaustauscher-

Säule.

CDT und Gesamttransferrin werden danach entweder nephelometrisch mittels

Behring Nephelometer (Test 1) oder turbidimetrisch in der Mikrotiterplatte (Test 2)

getrennt gemessen. Das CDT wird in Prozent des Gesamttransferrins angegeben.

Da beide Tests verschiedene Isoformen erfassen, werden auch divergierende

Normwerte angegeben. Mit Test 1 der Fa. Biorad zeigen totale Abstinenzler Werte

zwischen 0-5%CDT, Patienten mit hohem Alkoholkonsum Werte über 6% CDT.

Die Richtwerte des Test 2 der Fa. bio diagnostics liegen mit einem %CDT-Wert

<2.5% bei Abstinenzlern, >2.7 %CDT bei chronischem Alkoholkonsum und einem

Grenzbereich zwischen 2.5-2.7%CDT deutlich niedriger.

Freie Fettsäuren (FFS)

Für die Bestimmung der Freien Fettsäuren wurden Serumproben eingesetzt, die

morgens nüchtern entnommen, abzentrifugiert und kurzfristig bei –17°C tiefgefro-

ren wurden. Eine intravenöse Heparinisierung der Patienten wurde ausgeschlos-

sen, da Heparin zu einer Erhöhung der FFS im Serum führt. Die Freien Fettsäuren

wurden mit einem optimierten, enzymatischen Farbtest der Fa. Roche unter Mit-

führung eines Palmitinsäurestandards an einem Hitachi 717 gemessen. Zusätzlich

erfolgte eine Präzisionskontrolle mit einem Kontrollserum Precinorm der Fa. Ro-

che. Nach Auftauen und Vortexten der Proben wurde die Messung der Freien

Fettsäuren in Doppelbestimmung durchgeführt. Als Testprinzip wurde folgende

enzymatische Methode angewandt:

Freie Fettsäuren werden in Gegenwart des Enzyms Acetyl-Co A-synthetase durch

Adenosin-5-triphosphat (AMP) und Co A zu Acyl-Co A umgesetzt, wobei AMP und

Pyrophosphat entstehen. Acyl-CoA reagiert mit Sauerstoff bei Anwesenheit von


32

Acyl-Co A-Oxidase zu 2,3-Enoyl-Co A. Das hierbei entstehende Wasserstoffpero-

xid setzt 2,4,6-Tribrom-3-hydroxybenzoensäure und 4-Aminoantipyrin in Gegen-

wart von Peroxidase zu einem roten Farbstoff um, welcher im sichtbaren Bereich

bei 546 nm gemessen wird. Dieses Testverfahren zeigt eine sehr gute Korrelation

zu der Gaschromatographie, die als Referenzmethode gilt. Verglichen mit der Re-

ferenzmethode sollen die Meßwerte der enzymatischen Methode im unteren Be-

reich etwas niedriger, bei Werten über 1µmol/l ca. 5% höher liegen. Die Hersteller-

firma Roche gibt für ihren Test einen Richtwert von 0,1-0,6 µmol/l für Erwachsene

an. Aus dem Lehrbuch für Clinical Medicine (Kumar+Clark, Third Edition) lassen

sich Normwerte von 0,1-0,6 µmol/l bei Männern und von 0,1-0,45 µmol/l bei Frau-

en entnehmen. Diese Werte wurden an normgewichtigen, stoffwechselgesunden

Erwachsenen unter 49 Jahren ermittelt. Beide Richtwerte wurden bei der Auswer-

tung berücksichtigt.

Insulin

Die Bestimmung erfolgte mit einem enzymimmunologischen Test der Fa. Roche

auf dem Gerät ES 700. Es handelt sich bei diesem Test um einen 1-Schritt-

Sandwich- Immunoassay zur Erfassung von Humaninsulin. Präzision und Richtig-

keit der Messung wurden mit den Kontrollseren Precinorm und Precipath über-

prüft. Die Messung der aufgetauten und gevortexten Proben erfolgte einmalig. Der

Referenzbereich der Methode wurde an nüchternen, gesunden Probanden ermit-

telt und liegt zwischen 3 und 17 µU/ml.

2.2.9 Statistik

Für die statische Auswertung wurde das Statistikprogramm SPSS© verwendet.

Die Graphik (Abb. 10 auf S.67) wurde mit Graph Pad Prism© dargestellt.

Ob ein Zusammenhang zwischen den Sonographiebefunden und den 55 klini-

schen, laborchemischen und anamnestischen Merkmalen besteht, wurde mit der

linearen Korrelation und dem χ²-Test überprüft. Beim χ²-Test wurden die vier So-


33

nographiegrade in zwei neue Gruppen (leichte/starke Verdichtung) zusammenge-

faßt. Mit dem χ²-Test, dem exacten Fisher Test (p<0,05), der logistischen Regres-

sion und dem nichtparametrischen Zwei-Stichproben-Test für unverbundene

Stichproben Mann-Whitney (p<0,01) wurde auf signifikante Unterschiede zwischen

der NASH- und der Alkoholgruppe untersucht.

Ergebnisse Kapitel 3

34

3 Ergebnisse

3.1 Alle Patienten und alle Daten

Ergebnisse BMI Bei den hier untersuchten 65 Patienten fand sich ein mittlerer BMI von 26,1

kg/m² ± 4,8 kg/m² (Range 16 – 37,6 kg/m²). Der Median in dieser Gruppe befin-

det sich bei 26 kg/m². Die Mittelwerte bei den Frauen (Männern) liegen bei 25,5

kg/m² ± 4,7 kg/m² (26,6 kg/m² ± 4,8 kg/m²). Die Spannweite reicht von 18,8

kg/m² bis 37,6 kg/m² (16 kg/m² - 37 kg/m²).

Tabelle 8: Verteilung des BMI in diesem Patientengut

BMI Grad der Adipositas Anzahl der Patienten davon Frauen

≤ 20 Untergewicht 5 ( 7,8%) 2 (40,0%)

20 < x ≤ 25 Normbereich 23 (35,9%) 13 (56,5%)

25 < x ≤ 30 Grad 1 24 (37,5%) 9 (37,5%)

30 < x ≤ 40 Grad 2 12 (18,8%) 4 (33,3%) > 40 Grad 3 0 0

n=64 n=28

Ergebnisse Routinelabor:

GOT (≤ 19 U/l)

Die GOT wurde bei allen 65 Patienten bestimmt. Bei 60 Patienten (92,3%) lag

sie über dem Normbereich. Der Mittelwert beträgt 43,9 ± 51,4 U/l. Die Range

reicht von 11 – 309 U/l. Der Median befindet sich bei 30 U/l.

GPT (≤ 23 U/l)

Die GPT wurde bei allen 65 Patienten bestimmt. Bei 63 Patienten (96,2%) lag




35

deRitis-Quotient: Der deRitis-Quotient wurde bei allen 65 Patienten bestimmt.

Tabelle 9: Verteilung des deRitis-Quotienten

deRitis-Quotient Gesamtanzahl davon Frauen Davon Männer

≤ 0,5 n=12 (15,3%) w= 8 (66,7%) m= 4

0,5 < x ≤ 1 n=34 (52,3%) w=11 (32,4%) m=23

1,0 < x ≤ 2 n=15 (23,1%) w= 6 (40,0%) m= 9 > 2 n= 4 ( 6,2%) w= 3 (75,0%) m= 1

n=65 w=28 m=37

γ-GT (4-28 U/l)

Die γ-GT wurde bei allen 65 Patienten bestimmt. Bei 45 Patienten (69,2%) lag



AP (≤ 175 U/l)

Die AP wurde bei allen 65 Patienten bestimmt. Bei 29 Patienten (45,3%) lag sie

über dem Normbereich. Der Mittelwert beträgt 198,0 ± 158,8 U/l. Die Range


TSH-basal (0,3-3,0 mU/l) Das TSH-basal wurde bei n=62 Patienten bestimmt. Bei 6 Patienten (9,7%)

(davon 4 Frauen) lag der Wert unter, bei 9 Patienten (14,5%) (davon 5 Frauen)

über dem Normbereich. Der Mittelwert beträgt 1,75 ± 1,74 mU/l. Die Range

reicht von 0,00 – 11,01 mU/l. Der Median befindet sich bei 1,18 mU/l.

Quick-Wert (Prothrombinzeit) (70-100%) Der Quick-Wert wurde bei allen 65 Patienten bestimmt. Bei 15 Patienten

(23,1%) lag er unter dem Normbereich von 70%, bei 2 Patienten (3,1%) unter

30%. Der Mittelwert beträgt 83,6 ± 21,8%. Die Range reicht von 19 – 105%. Der

Median befindet sich bei 94%.


36

Cholinesterase (3000-8000 U/l) Die Cholinesterase wurde bei n=60 Patienten bestimmt. Bei 16 Patienten

(26,7%) lag sie unter dem Normbereich. Der Mittelwert beträgt 4295 ± 1860 U/l.

Die Range reicht von 836 – 8177 U/l. Der Median befindet sich bei 4176 U/l.

Gesamteiweiß (6,6-8,3 g/dl) Das Gesamteiweiß wurde bei n=64 Patienten bestimmt. Bei 21 Patienten

(32,8%) lag sie unter, bei einem über dem Normbereich. Der Mittelwert beträgt

7,0 ± 0,8 g/dl. Die Range reicht von 5,4 – 10,3 g/dl. Der Median befindet sich

bei 6,9 g/dl.

Albumin (3,7-5,3 g/dl) Das Albumin wurde bei n=61 Patienten bestimmt. Bei 12 Patienten (19,7%) lag

sie unter dem Normbereich. Der Mittelwert beträgt 4,1 ± 0,6 g/dl. Die Range

reicht von 2,5 – 5,2 g/dl. Der Median befindet sich bei 4,2 g/dl.

Albumin/Eiweiß-Quotient (55-65%) Der Albumin/Eiweiß-Quotient wurde bei n=61 Patienten bestimmt. Bei 13 Pati-

enten (21,3%) lag sie unter dem Normbereich von 55%, bei 6 Patienten unter

50%. Der Mittelwert beträgt 60 ± 9%. Die Range reicht von 30 – 78%. Der Me-

dian befindet sich bei 60%.

Triglyzeride (< 180 mg/dl)

Die Triglyzeride wurden bei 62 Patienten bestimmt. Bei 18 Patienten (29,0%)

lag sie über dem Normbereich von 180 mg/dl, bei 4 Patienten über 300 mg/dl.

Der Mittelwert beträgt 151 ± 78 mg/dl. Die Range reicht von 34 – 404 mg/dl. Der

Median befindet sich bei 139 mg/dl.

Gesamtcholesterin (< 200 mg/dl) Das Gesamtcholesterin wurde bei 62 Patienten bestimmt. Bei 31 Patienten

(50%) lag es über dem Normbereich von 200 mg/dl, bei keinem Patienten über

300 mg/dl. Der Mittelwert beträgt 199 ± 49 mg/dl. Die Range reicht von 109 –

298 mg/dl. Der Median befindet sich bei 202 mg/dl.


37

Tabelle 10: Verteilung des Gesamtcholesterins

Gesamtcholesterin Anzahl der Patienten davon Frauen

< 100 mg/dl 0 0 < 150 mg/dl 11 (17,7%) 3 (27,3%) < 200 mg/dl 31 (50,0%) 8 (25,8%)

≥ 200 mg/dl 31 (50,0%) 18 (58,1%)

≥ 250 mg/dl 12 (19,4%) 9 (75,0%)

≥ 300 mg/dl 0 0

HDL-(LDL-)Cholesterin (> 35 (<150) mg/dl)

Das HDL-Cholesterin wurde bei 60 Patienten bestimmt. Bei 25 Patienten

(41,7%) lag es unter dem Normbereich von 35 mg/dl, bei 7 Patienten unter 20

mg/dl. Der Mittelwert beträgt 43 ± 22 mg/dl. Die Range reicht von 7 – 131 mg/dl.

Der Median befindet sich bei 38 mg/dl.

Das LDL-Cholesterin wurde bei 60 Patienten bestimmt. Bei 15 Patienten (25%)

lag es über dem Normbereich von 150 mg/dl, bei 3 Patienten über 200 mg/dl.

Der Mittelwert beträgt 124 ± 41 mg/dl. Die Range reicht von 32 – 203 mg/dl. Der

Median befindet sich bei 124 mg/dl.

Gesamtcholesterin/HDL-Cholesterin:

Dieser Quotient dient zur Abschätzung des Atheroskleroserisikos und wurde bei

60 Patienten bestimmt. Der Mittelwert beträgt 5,9 ± 4,3. Die Range reicht von

1,5 – 30,9. Der Median befindet sich bei 5,0.


38

Tabelle 11: Gesamtcholesterin/HDL-Cholesterin

Quotient Anzahl davon Frauen Atheroskleroserisiko

< 4,0 18 (30,0%) 6 (33,3%) Gering

4,0 ≤ x ≤ 4,5 7 (11,7%) 3 (42,9%) Neutral

> 4,5 35 (58,3%) 16 (45,7%) Erhöht

n=60 n=25

Kreatinin (0,5 – 1,1 mg/dl)

Das Kreatinin wurde bei allen 65 Patienten bestimmt. Bei 14 Patienten (21,5%)

lag es über, bei 5 Patienten (7,7%) unter dem Normbereich. Der Mittelwert be-

trägt 1,26 ± 1,52 mg/dl. (Range 0,19–7,97 mg/dl). (Median: 0,81 mg/dl).

Gesamtbilirubin (≤ 1,1 mg/dl)

Das Gesamtbilirubin wurde bei n=64 Patienten bestimmt. Bei 16 Patienten

(25%) lag es über dem Normbereich. Der Mittelwert beträgt 2,31 ± 6,74 mg/dl.

(Range: 0,16 – 39,18 mg/dl). Der Median befindet sich bei 0,73 mg/dl.

Nüchternblutzucker (≤ 110 mg/dl)

Der Nüchternblutzucker wurde bei allen 65 Patienten bestimmt. Bei 29 Patien-

ten (44,6%) lag er über dem Normbereich. Der Mittelwert beträgt 125 ± 54

mg/dl. (Range: 47 – 368 mg/dl). Der Median befindet sich bei 108 mg/dl.

Ergebnisse Leberbiopsie

Die Leberbiopsie wurde bei n=13 Patienten durchgeführt (20%). Der Frauenan-

teil beträgt 53,3% (w=8).


39

Tabelle 12: Patienten mit durchgeführter Leberbiopsie

Pat. Nr. Ges Diagnose Biopsie BMI Hep GOT GPT deRitis 8 w Sonst. Ja 23,20 Nein 164 489 0,34 9 m Alkohol Ja 26,30 Nein 43 38 1,13 18 m Alkohol Ja 28,70 Nein 28 25 1,12 19 m Alkohol Ja 26,50 Ja 47 47 1,00 21 w NASH Ja 25,20 Ja 21 38 0,55 29 w pNASH Ja 25,40 Ja 23 30 0,77 32 m Alkohol Ja 22,90 Nein 28 29 0,97 33 m Sonst. Ja 21,80 Ja 37 105 0,35 43 w Alkohol Ja 33,50 Ja 97 37 2,62 44 w Alkohol Ja 18,80 Ja 28 39 0,72 45 w pNASH Ja 23,00 Ja 11 99 0,11 47 w Sonst. Ja 21,00 Ja 41 73 0,56 58 w Sonst. Ja 23,70 Ja 18 38 0,47

Hep=Hepatitisserologie, Sonst.=sonstige Lebererkrankung, Biopsie=Leberbiopsie Ges=Geschlecht, w=weiblich, m=männlich, pNASH=potentielle NASH-Patienten Ergebnisse Hepatitisserologie

Bei 23 von 65 Patienten (35,4%) wurde die Hepatitisserologie bestimmt.

Tabelle 13: Patienten mit bestimmter Hepatitisserologie

Hepatitisserologie Anzahl Hepatitisserologie Anzahl

HBs-Ag positiv 0 HCV-Ak negativ 17

HBs-Ag negativ 23 HCV-Ak positiv 6

Anti HBs 0 19 HCV-RNA negativ 1

Anti HBs >0 4 HCV-RNA positiv 1

Anti HBc IgG negativ 21 Anti HAA negativ 21

Anti HBc IgG positiv 2 Anti HAA positiv 2

Anti HBc IgM negativ 2

Anti HBc IgM positiv 0

Chronische Hepatitis B / C Alle 23 untersuchten Patienten sind HBs-Ag negativ. Bei vier Patienten fiel ein

Anti HBs Titer >0 auf. Der Titer war einmal <10, einmal >100 und zweimal


40

> 1000. Die beiden positiven Anti HBc IgG-Titer bei gleichzeitig negativem Anti

HBc IgM sprechen für abgelaufene Hepatitis B Infektionen. 6 der 23 untersuch-

ten Patienten sind HCV-Ak positiv. Bei zwei Patienten wurde mittels der PCR

die RNA bestimmt. Einmal fiel die PCR positiv, einmal negativ aus. Von den

übrigen vier Patienten konnte die Chronizität der Hepatitis C bei zweien histolo-

gisch gesichert, bei den anderen beiden nur aufgrund der Klinik vermutet wer-

den.

Ergebnisse: Anamnese Tabelle 14: Anamnestische Angaben der Patienten

Anamnese „ja“ „nein“ durch Diät unfreiwillig

Gewichtsverlust n=13 n=52 n=6 n=7

Leistungsschwäche n=14 n=51

Ergebnisse: Alkohol Tabelle 15: Gruppe „Alkoholanamnese“

Pat.Nr. Ges Diag CDT1 CDT2 3 m Alk 3,00 n.kontr. 9 m Alk 6,20 Sm19 m Alk 5,60 n.kontr.24 m Alk 4,70 n.kontr.26 m Alk 11,70 4,9032 m Alk 3,70 n.kontr.34 m Alk 6,60 Sm42 w Alk 9,40 3,8044 w Alk 4,40 n.kontr.53 m Alk 2,80 n.kontr.54 m Alk n.best. n.kontr.56 m Alk 3,50 n.kontr.60 m Alk n.best. n.kontr.61 m Alk n.best. n.kontr.62 m Alk häm häm66 w Alk 3,40 n.kontr.

n.kontr. = nicht kontrolliert, Sm= Serummangel, häm= hämolytisch, CDT in % Alk=Alkoholgruppe, Ges=Geschlecht


41

Nach eingehender Eigenanamnese und Durchsicht der Patientenakten wurden

16 regelmäßige Alkoholtrinker ermittelt. Zudem befanden sich 6 ehemalige Al-

koholabuser in diesem Patientengut.

Zur Bestätigung bzw. zur Neuentdeckung unerkannter Alkoholtrinker wurde das

CDT von 58 Patienten bestimmt. Im ersten Test (> 6%) fiel ein erhöhter Wert

bei 10 Patienten auf. Bei 4 Patienten bestand eine Übereinkunft mit der Anam-

nese. Ein zweiter spezifischerer, aber weniger sensitiver CDT-Test (>2,7%)

wurde bei positivem Testergebnis als Kontrolle eingesetzt. Von den 4 im ersten

CDT-Test positiven Patienten wurde das Ergebnis bei zweien bestätigt, die an-

deren beiden Werte konnten wegen Serummangel nicht kontrolliert werden.

Tabelle 16: Gruppe „CDT-Test 1-positiv und leere Alkoholanamnese / Extrinker“

Pat.Nr. Ges Diag CDT1 CDT2 Alkohol18 m Alk 6,20 2,40 ex36 m Alk 7,60 2,70 n38 m Alk 8,30 2,50 n41 m pNASH 7,40 2,50 n43 w Alk 6,50 2,80 ex55 w Alk 7,10 4,30 ex > 6 > 2,70

Die 6 CDT-positiven (1. Test), aber anamnestisch negativen Patienten wurden

ebenfalls kontrolliert. Bei der einen Hälfte (n=3) bestätigte sich das Ergebnis,

bei der anderen (n=3) Hälfte wurde die Obergrenze nicht überschritten.

Gruppe „ Bleibende Leberschäden durch ehemaligen Alkoholabusus“

Zwei Patienten (Nr. 18 und 50) bildeten eine weitere Gruppe. Trotz jetztiger

Abstinenz und negativem CDT-Test führte der ehemalige Alkoholabusus zu

bleibenden Leber- und Organschäden, wie z.B. einer Leberzirrhose.


42

Ergebnisse Metabolisches Syndrom Tabelle 17: Patienten mit Metabolischem Syndrom

Nr. Ge Diag Met BMI Lipo DM HTN TG deRit Insul FFS So 4 m pNASH J 31,1 J J N N 0,63 8,72 0,93 2 5 m pNASH J 37,0 J J J N 0,73 13,12 0,22 317 w pNASH J 34,0 J N J J 0,91 9,66 0,83 121 w NASH J 25,2 J N J J 0,55 21,39 0,75 227 m pNASH J 30,1 N J J N 0,70 19,25 1,10 335 w pNASH J 26,6 J J J N 0,61 18,86 0,44 239 m pNASH J 29,4 J N J N 0,69 10,56 0,60 141 m pNASH J 30,1 J J J N 0,65 10,56 0,34 243 w Alk J 33,5 J J N J 2,62 4,01 0,56 349 w pNASH J 25,1 J N J N 1,31 20,68 0,87 150 m Alk J 27,5 N J J N 0,84 17,8 0,49 363 m pNASH J 35,5 N N J J 0,43 16,7 0,68 364 m pNASH J 34,3 J N J J 0,65 109,7 0,37 3

Diag=Diagnose, Met=Metabolisches Syndrom, Lipo=Hyperlipoproteinämie, DM=Diabetes mellitus, HTN=arterielle Hypertonie, TG=Hypertriglyzeridämie, Insul=Insulin, FFS=Freie Fettsäuren

11 (85%) der 13 Patienten mit Metabolischem Syndrom hatten Verdacht auf

NASH. Bei 10 von 11 potentiellen Patienten mit NASH lag der deRitis-Quotient

unter 1.

Hyperlipoproteinämie Bei 25 der 65 Patienten (38,5%) sind anamnestisch Hyperlipoproteinämien be-

kannt. 14 davon sind Frauen (56%). Hypertriglyzeridämie Tabelle 18: Patienten mit Hypertriglyzeridämie

Nr. Ges Diag TG Metab BMI Trigl DM deRit Insulin FFS So9 m Alk J N 26,3 279 N 1,13 7,66 2,04 2

17 w pNASH J J 34,0 214 N 0,91 9,66 0,83 121 w NASH J J 25,2 259 N 0,55 21,39 0,75 231 m Sonst. J N 26,0 216 N 0,58 7,66 2,06 132 m Alk J N 22,9 404 J 0,97 33,99 0,41 442 w Alk J N 20,0 302 N 4,48 3,25 2,36 343 w Alk J J 33,5 344 J 2,62 4,01 0,56 363 m pNASH J J 35,5 281 N 0,43 16,7 0,68 364 m pNASH J J 34,3 330 N 0,65 109,7 0,37 3

TG=Hypertriglyzeridämie, Alk=Alkohol, Metab=Metabolisches Syndrom,


43

9 (14%) der 65 Patienten hatten eine diagnostizierte Hypertriglyzeridämie. 77%

(7/9) fielen zusätzlich mit einem BMI >25 kg/m² auf. Bei 6 (67%) Patienten wa-

ren die FFS ebenfalls erhöht.

Diabetes mellitus

14 der 65 Patienten (21,5%) haben eine pathologische Glukosetoleranz (pGT)

oder einen bekannten Diabetes mellitus (DM). Vier davon sind Frauen (28,6%).

Bei zwei Patienten wurde eine pGT (14,3%), bei vieren (28,6%) ein DM Typ 2a,

bei achten (57,1%) ein DM Typ 2b festgestellt. Sechs Patienten wurden mit ent-

sprechender Diät, fünf mit oralen Antidiabetika und drei mit kontinuierlicher In-

sulintherapie eingestellt.

Tabelle 19: Patienten mit Diabetes mellitus

Nr. Ges Diag DM Diab.ein. Gluc Insul Met BMI TG deRit So4 m pNASH Typ 2b Oral 174 8,72 J 31,10 N 0,63 25 m pNASH pGT Diät 124 13,12 J 37,00 N 0,73 36 w pNASH Typ 2a Oral 103 14,08 N 20,20 N 0,94 222 m Sonst. Typ 2a Insu 235 6,12 N 19,60 N 0,34 226 m Alk pGT Diät 146 9,55 N 24,50 N 1,35 327 m pNASH Typ 2b Diät 177 19,25 J 30,10 N 0,70 332 m Alk Typ 2a Diät 138 33,99 N 22,90 J 0,97 435 w pNASH Typ 2b Insu 368 18,86 J 26,60 N 0,61 236 m Alk Typ 2b Oral 87 7,23 N 27,70 N 0,72 341 m pNASH Typ 2b Oral 272 10,56 J 30,10 N 0,65 243 w Alk Typ 2b Diät 94 4,01 J 33,50 J 2,62 345 w pNASH Typ 2a Oral 203 8,3 N 23,00 N 0,11 250 m Alk Typ 2b Insu 201 17,8 J 27,50 N 0,84 360 m Alk Typ 2b Diät 140 N 27,30 N 1,44 3

Diab.einst.=Diabeteseinstellungsart, pNASH=potentielle NASH-Patienten, Alk=Alkohol-Patienten Sonst.=sonstige Lebererkrankungen


44

Hyperinsulinämie 13 der 65 Patienten (20%) haben erhöhte Nüchternseruminsulinwerte über

17µU/ml. Der Frauenanteil beträgt 38%.

Tabelle 20: Patienten mit Hyperinsulinämie

Nr. Ges Diag Insul DM Gluc BMI deRit So Me- TG 15 w Sonst. 17,99 N 106 29,80 0,85 2 N N 19 m Alk 34,65 N 217 26,50 1,00 3 N N 20 m pNASH 20,51 N 101 32,40 0,66 3 N N 21 w NASH 21,39 N 141 25,20 0,55 2 J J 27 m pNASH 19,25 J 177 30,10 0,70 3 J N 32 m Alk 33,99 J 138 22,90 0,97 4 N J 34 m Alk 18,53 N 100 29,40 1,09 3 N N 35 w pNASH 18,86 J 368 26,60 0,61 2 J N 37 w Sonst. 26,09 N 106 37,60 1,19 4 N N 38 m Sonst. 21,22 N 83 23,40 0,75 3 N N 49 w pNASH 20,68 N 110 25,00 1,31 1 J N 50 m Alk 17,80 J 201 27,50 0,84 3 J N 64 m pNASH 109,70 N 92 34,30 0,65 3 J J

Freie Fettsäuren

In diesem Patientengut fielen bei 28 von 58 (48,3%) erhöhte Serumwerte für

Freie Fettsäuren auf. Der Frauenanteil betrug 67,9% (19 von 28).

Ergebnisse Klinische Untersuchung

Tabelle 21: Klinische Untersuchung

Klinische Untersuchung vorhanden nicht vorhanden

Ikterus n= 4 ( 6,2%) n=61 (93,8%)

Hepatomegalie n=13 (20,0%) n=52 (80,0%)

Splenomegalie n=14 (21,5%) n=51 (78,5%)

Die Hepatomegalie wurde mit > 12 cm in der MCL, die Splenomegalie > 11cm

zwischen den Polen definiert.


45

Tabelle 22: Größe der Leber

Lebergröße Anzahl davon Frauen davon Männer

10-12 cm MCL 42 19 23

12 ≤ x ≤ 15 cm MCL 13 6 7

15 < x 17 cm MCL 5 1 4

≥ 17 cm MCL 2 1 1

Raumforderung 3 1 2

n=65 n=28 N=37

Die Größe der Leber wurde mit dem Ultraschallgerät Toshiba Sonolayer SSH-

140 A bestimmt.

Tabelle 23: Konsistenz und Oberflächenstruktur der Leber

Beschreibung der Konsistenz Anzahl davon Frauen davon Männer

Unauffällig 52 20 32

Derb 3 2 1

Höckerig 1 1 0

Derb und höckerig 5 3 2

Hart 2 1 1

Weich 2 1 1

n=65 n=28 n=37


46

Ergebnisse Klinik Tabelle 24: Klinische Zeichen einer Lebererkrankung / Leberzirrhose

Klinik „ja“ davon Frauen „nein“ davon Frauen

Allgemeinsymptome 5 3 60 27

Kollateralkreislauf 11 4 54 24

Varizenblutung 3 1 62 27

Aszites 6 2 59 26

Ergebnisse Erkrankungen

Tabelle 25: Bekannte Erkrankungen der Patienten

Diagnose „ja“ davon Frauen „nein“ davon Frauen

Arterielle Hypertonie 22 11 43 17

Leberzirrhose 15 5 50 23

GB-, GW-Erkrankung 11 6 54 22

Pankreatitis 9 2 56 26

Bekannte Neoplasie 8 3 57 25

Dialysepflichtige NI 3 2 62 26

Parenterale Ernährung

Fünf der 65 Patienten (7,7%) haben parenterale Ernährung bekommen.

Tabelle 26: Parenterale Ernährung

Nr. Ges Diagnose Par BMI GOT GPT deRit FFS So14 w Sonst. J 21,6 54 39 1,38 1,80 222 m Sonst. J 19,6 23 67 0,34 0,79 252 w pNASH J 27,2 15 35 0,43 1,93 154 m Alkohol J 34 27 1,26 n.best. 462 m Alkohol J 24,2 87 28 3,11 0,43 4

Par=Parenterale Ernährung

Gravidität

Keine der 28 weiblichen Patienten (0%) befand sich in einer Schwangerschaft.


47

Magen-Darm-Operationen

Vier der 65 Patienten (6%) hatten in der Vergangenheit Operationen am Ma-

gen-Darm-Trakt.

Tabelle 27: Ergebnisse bei Patienten mit Magen-Darm-Operationen

Nr. Ges Diagnose Art der Magen-Darm-Operation FFS deRi So22 m Sonst. Gastrektomie nach Magen-CA 0,79 0,34 223 m pNASH 2/3 Magenresektion nach Magenulcus 0,39 0,87 128 m pNASH 2/3 Magenresektion nach Magenulcus 0,17 0,71 156 m Alkohol Z.n. Billroth-ll-Magen 0,49 1,24 3

Ergebnisse Medikamente

Keiner aus diesem Patientengut nahm Anabolika oder Tetrazykline ein.

Tabelle 28: Amiodaron

Nr. Ges Diagnose Amiodaron BMI GOT GPT deRitis So 19 m Alkohol J 26,5 47 47 1,00 3

Tabelle 29: Östrogene

Nr. Ges Diagnose Östrogen BMI GOT GPT deRitis So 47 w Sonst. J 21,0 41 73 0,56 1

Tabelle 30: Patienten mit oraler oder systemischer Glukokortikoideinnahme

Nr. Ges Diagnose Kortison BMI GOT GPT deRitis So 3 m Alkohol J 26,6 32 36 0,89 4 8 w Sonst. J 23,2 164 489 0,34 2 10 w pNASH J 21,7 31 31 1,00 2 20 m pNASH J 32,4 27 41 0,66 3 29 w pNASH J 25,4 23 30 0,77 1 65 m pNASH J 19,5 29 29 1,00 1

Sechs der 65 Patienten (9,2%) nehmen regelmäßig oral oder systemisch Glu-

kokortikoide ein.


48

Ergebnisse Hyperthyreose

Zwei der 65 (3,1%) Patienten haben eine Hyperthyreose, zwei eine latente. Tabelle 31: Patienten mit Hyperthyreose

Nr. Ges Diagnose Hypert TSH BMI GOT GPT deRit So35 w pNASH J 0,00 26,6 33 54 0,61 225 w pNASH lat 0,16 21,3 28 31 0,90 237 w Sonst. lat 0,11 37,6 32 27 1,19 463 m pNASH J 0,28 35,5 26 60 0,43 3

TSH=TSH basal, Hypert=Hyperthyreose, lat=latent

Ergebnisse Hypothyreose

3 der 65 Patienten (4,6%) haben eine Hypothyreose. Tabelle 32: Patienten mit Hypothyreose

Nr. Ges Diagnose Hypo TSH BMI GOT GPT deRit So 11 w Sonst. J 2,80 23,0 31 25 1,24 3 53 m Alkohol J 11,01 21,3 29 33 0,88 2 66 w Alkohol J 4,73 24,3 21 57 0,37 2

Ergebnisse Metabolische- und Autoimmunerkrankungen Tabelle 33: Patienten mit metabolischen- und Autoimmunerkrankungen

Erkrankung „ja“ „nein“ nicht bekannt

Autoimmunhepatitis 1 12 52

PBC 0 13 52

PSC 0 13 52

Hämochromatose 0 13 52

M. Wilson 0 13 52

α1-Antitrypsinmangel 0 13 52

ANA und AMA wurden in 13 Fällen bestimmt. Sie waren jeweils negativ.


49

Ergebnisse Verteilung der Sonographiebefunde in vier Schweregraden

Abbildung 1: Verteilung der Sonographiebefunde

15

21

5 6 7

1

24

14

0

5

10

15

20

25

30

Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4 Sonographiegrad

Anz

ahl d

er P

atie

nten

Anzahl davon Frauen


50

3.2 Ergebnisse im Vergleich zu den Sonographiebefunden

Lineare Korrelation:

Abbildung 2: deRitis-Quotient und Sonographiebefunde

Es besteht nur eine schwache Korrelation (r= 0,32) zwischen dem deRitis-

Quotienten der Patienten und dem Schweregrad der verdichteten Leberbinnen-

echos.

2

6

4

11 11

10

2 2

4

7

2 3

1 00 0

0

2

4

6

8

10

12


Anz

ahl d

er P

atie

nten

< 0,5

0,5 < x <= 1,01,0 < x <= 2,0> 2,0


51

Abbildung 3: γ-GT in U/l und Sonographiebefunde

Es besteht keine Korrelation (r= 0,18) zwischen der γ-GT der Patienten und

dem Schweregrad der verdichteten Leberbinnenechos.

Abbildung 4: Cholinesterase in U/l und Sonographiebefunde

Es besteht nur eine schwache, gegensinnige Korrelation (r= -0,44) zwischen

der Cholinesterase der Patienten und dem Schweregrad der verdichteten

Leberbinnenechos.

4

10

2

0

15 15

11

3

0

2

4

6

8

10

12

14

16


Anz

ahl d

er P

atie

nten < 3000 > 3000

6

8

6

18

2

10

0

5

13

9

7

1 0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20


Anz

ahl d

er P

atie

nten

<= 2828< x <= 100> 100


52

Abbildung 5: Serumalbuminkonzentration in g/dl und Sonographiebefunde

Es besteht keine Korrelation (r= -0,13) zwischen der Serumalbuminkonzentrati-

on der Patienten und dem Schweregrad der verdichteten Leberbinnenechos.

Abbildung 6: LDL-Cholesterin in mg/dl und Sonographiebefunde

Es besteht nur eine schwache, gegensinnige Korrelation (r= -0,26) zwischen

dem LDL-Cholesterin und dem Schweregrad der verdichteten Leberbinnen-

echos.

6

10

14

16

7

3 3

5 555

0 11 1 0 0

2

4

6

8

10

12

14

16

18


Anz

ahl d

er P

atie

nten

<= 100 <= 150 > 150 > 200

2

12

7

3

0

3

15

19

0 2 4 6

8 10 12 14 16 18 20


< 3,7

3,7 <= x <= 5,3

Anz

ahl d

er P

atie

nten


53

Abbildung 7: Seruminsulin in µU/ml und Sonographiebefunde

Es besteht nur eine schwache Korrelation (r= 0,25) zwischen dem Seruminsulin

der Patienten und dem Schweregrad der verdichteten Leberbinnenechos.

Abbildung 8: Freie Fettsäuren (FFS) in µmol/l und Sonographiebefunde

Es besteht keine Korrelation (r= -0,01) zwischen der FFS-Konzentration der

Patienten und dem Schweregrad der verdichteten Leberbinnenechos.

8 8

11

3

7

10 10

1

0

2

4

6

8

10

12


Anz

ahl d

er P

atie

nten

<= 600 > 600

2

12

2 2

0 01

13

15

1

3

7

0

2

4

6

8

10

12

14

16


Anz

ahl d

er P

atie

nten

< 3 3 <= x <=17> 17


54

Abbildung 9: Lebergrößen und Sonographiebefunde

Es besteht nur eine schwache Korrelation (r= 0,31) zwischen der Lebergröße

der Patienten und dem Schweregrad der verdichteten Leberbinnenechos.

14

18

10

2

8

2 4

23

1 10 0 0 00

0 2 4 6

8 10 12 14 16 18 20

Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4 Sonographiebefund

Anz

ahl d

er P

atie

nten

< 12 cm12-15 cm 15,1-17 cm > 17 cm


55

Mann-Whitney-U-Test

Die Sonographiegruppen Grad 1 und 2 sowie Grad 3 und 4 wurden zusam-

mengelegt. Als Untersuchungsmerkmale wurden das Alter und der BMI mit dem

Mann-Whitney-U-Test untersucht. Das Signifikanzniveau wurde auf p<0,05 fest-

gelegt.

Tabelle 34: Untersuchung der Merkmale (Alter und BMI) auf Signifikanz beim Mann-Whitney-U-Test zwischen den Gruppen Sonograd 1+2 und Sonograd 3+4

Gruppe N Mittlerer Rang Rangsumme Mann-Whitney p

Alter Sonograd 1+2 36 33,21 1195,50

Sonograd 3+4 24 26,44 634,50

334,500 0,14

Gesamt 60

BMI Sonograd 1+2 36 29,06 1046,00

Sonograd 3+4 24 32,67 784,00

380,000 0,433

Gesamt 60

Es sind keine sonographiegruppen-spezifischen Unterschiede bezüglich Alter

oder BMI zu erkennen.

3.3 Abhängigkeitsüberprüfung durch den χ²-Test Der χ²-Test für Vierfeldertafeln wurde zur Überprüfung auf Unabhängigkeit (sog.

Nullhypothese) des Merkmals Sonographiegruppe (Sonograd 1+2 und So-

nograd 3+4) von den in Tabelle 35 gelisteten Merkmalen angewandt. Über-

schreitet die Prüfgröße (χ2-Wert) die Grenzgröße zum Signifikanzniveau α=0.05

(χ21;0.95 = 3.84), dann kann anhand der Stichprobe die Alternativhypothese an-

genommen werden, dass ein Zusammenhang zwischen Sonographiegruppe

und Merkmal existiert.


56

Tabelle 35: Überprüfung auf Abhängigkeit zwischen Schwere des Steatosisgra- des (Sonographiegruppe) und den anderen Merkmalen

Merkmal Merkmals-Kriterium χ²-Wert χ²1;0,95 Signifikant

Alkoholkonsum Ja ; Nein 16,58 3,84 Ja

Leberzirrhose Ja ; Nein 13,45 3,84 Ja

Hepatomegalie Ja ; Nein 10,52 3,84 Ja

Hyperlipoproteinämie Ja ; Nein 9,54 3,84 Ja

Cholinesterase ≤3000 ; >3000 U/l 8,91 3,84 Ja

Kollateralkreisläufe Ja ; Nein 7,42 3,84 Ja

Leberkonsistenz Unauffällig ; n. unauffällig 6,86 3,84 Ja

deRitis-Quotient ≤1 ; >1 6,16 3,84 Ja

Albumin <3,7 ; 3,7-5,3 g/dl 5,72 3,84 Ja

Lebergröße ≤15 ; >15 cm 5,36 3,84 Ja

Splenomegalie Ja ; Nein 5,19 3,84 Ja

Männliches Geschlecht Ja ; Nein 5,12 3,84 Ja

Insulin ≤17 ; >17 µU/ml 4,66 3,84 Ja

Aszites Ja ; Nein 4,01 3,84 Ja

Varizenblutung Ja ; Nein 3,90 3,84 Ja

Quick <70 ; ≥70% 3,85 3,84 Ja

Albumin/Eiweiß-Quotient <0,55 ; ≥0,55 3,85 3,84 Ja

1. CDT-Test ≤6 ; >6% 3,56 3,84 Nein

BMI ≤30 ; >30 kg/m² 3,15 3,84 Nein

Alter ≤50 ; >50 Jahre 2,74 3,84 Nein

γ-GT ≤28 ; >28 U/l 2,50 3,84 Nein

Alkalische Phosphotase ≤175 ; >175 U/l 2,36 3,84 Nein

Akute/chron. Pankreatitis Ja : Nein 1,96 3,84 Nein

Chron. Hep C Ja ; Nein 1,94 3,84 Nein


57

Merkmal Merkmals-Kriterium χ²-Wert χ²1;0,95 Signifikant

Gesamtchol. <200 ; ≥200 mg/dl 1,64 3,84 Nein

2. CDT-Test <2,7 ; ≥2,7% 1,60 3,84 Nein

Ikterus Ja ; Nein 1,59 3,84 Nein

GOT ≤50 ; >50 U/l 1,13 3,84 Nein

Diabetes mellitus Ja ; Nein 1,13 3,84 Nein

Bilirubin gesamt ≤1,1 ; >1,1 mg/dl 1,03 3,84 Nein

Bekannte CA Ja ; Nein 0,87 3,84 Nein

LDL-Cholesterin ≤150 ; >150 mg/dl 0,81 3,84 Nein

TSH >3,0 >3,0 ; 0,3-3,0 mU/l 0,52 3,84 Nein

Gesamteiweiß <6,6 ; 6,6-8,3 g/dl 0,51 3,84 Nein

Metabol. Syndrom Ja ; Nein 0,51 3,84 Nein

Hypertriglyzeridämie Ja ; Nein 0,51 3,84 Nein

Serum-Triglyzeride ≤180 ; >180 mg/dl 0,43 3,84 Nein

Kortisoneinnahme Ja ; Nein 0,37 3,84 Nein

FFS ≤600 ; >600 µmol/l 0,32 3,84 Nein

Nüchtern-BZ ≤110 ; >110 mg/dl 0,22 3,84 Nein

GPT ≤50 ; >50 U/l 0,17 3,84 Nein

TSH <0,3 <0,3 ; 0,3-3,0 mU/l 0,12 3,84 Nein

Arterielle Hypertonie Ja ; Nein 0,04 3,84 Nein

HDL-Cholesterin ≤35 ; >35 mg/dl 0,02 3,84 Nein

Gesamtchol./HDL <4,0 ; 4,0-4,5 0,02 3,84 Nein

Gesamtchol./HDL >4,5 ; 4,0-4,5 0,02 3,84 Nein

Kreatinin ≤1,1 ; >1,1 mg/dl 0,02 3,84 Nein

Gewichtsverlust Ja ; Nein 0,02 3,84 Nein

Leistungsschwäche Ja ; Nein 0,02 3,84 Nein

GW, GB-Erkrankung Ja ; Nein 0,00 3,84 Nein


58

Zwischen der Sonographiegruppe (Steatosisgrad 1+2 und Steatosisgrad 3+4)

und den 50 untersuchten Merkmalen bestand bei 17 Merkmalen (34%) ein Zu-

sammenhang (p<0,05). Bei sieben Merkmalen überschritt die Prüfgröße die

Grenzgöße zum Signifikanzniveau α=0.01 (χ²>6,64): Alkoholkonsum; Leberzir-

rhose; Hepatomegalie; Hyperlipoproteinämie; Cholinesterase; Kollateralkreis-

läufe; Konsistenz der Leber.

3.4 Potentielle Patienten mit NASH (pNASH) Aus dem Patientengut n=65 wurden definitionsgemäß nach der Ausschlußprin-

zip die möglichen Patienten mit NASH ermittelt.

21 Patienten wurden aufgrund ihres Alkoholverhaltens aus dieser Gruppe aus-

geschlossen (n=16 positive Anamnese, n=3 positiver 1. und 2. CDT-Test, n=2

ehemaliger Trinker mit fortgeschrittenen Leberschäden).

Bei 6 Patienten fielen positive HCV-Ak-Titer auf. Bei zwei Patienten wurde mit-

tels der PCR die RNA bestimmt. Sie fiel bei einem Patienten positiv auf. Bei den

übrigen vier Patienten konnte aufgrund der klinischen Symptome und der Biop-

siebefunde auf eine Chronizität der Hepatitis C geschlossen werden (n=5).

Vier Patienten hatten Gallenblasen- und/oder Gallenwegserkrankungen. Bei

drei Patienten wurden Leberfiliae diagnostiziert. Jeweils ein Dialyse- und ein

Pankreatitispatient wurden ausgeschlossen. Auch der Patient mit der autoim-

munen Hepatitis fiel aus der Gruppe der potentiellen NASH-Kandidaten. Man-

che Patienten hatten gleichzeitig mehrere Ausschlußgründe. Die Zuordnung in

eine Gruppe richtete sich nach der Rangfolge in der Tabelle 36.


59

Tabelle 36: Patienten mit potentiellem NASH (pNASH)

Gesamtpatientengut n=65

Alkoholabuser - n=21

Chronische HCV-Infektion - n= 5

Gallenblasen- oder Gallenwegserkrankung - n= 4

Leberfiliae - n= 3

Dialyse - n= 1

Akute oder chronische Pankreatitis - n= 1

Autoimmunhepatitis - n= 1

Andere seltene Lebererkrankungen n= 0

Potentielle Patienten mit NASH n=29

3.5 Mögliche Risikofaktoren bei Patienten mit pNASH

Folgende Risikofaktoren fielen besonders häufig auf: Alter >50 Jahre (n=25);

Adipositas (n=23); Hyperlipoproteinämie (n=16); arterielle Hypertonie (n=15);

erhöhte FFS (n=12), metabolisches Syndrom (n=11). Amiodaron, Tetrazykline,

Anabolika und Östrogene wurden weder jetzt noch in der Vergangenheit von

den potentiellen Patienten mit NASH eingenommen. Seltene erbliche und/oder

metabolische Erkrankungen waren bei Durchsicht der Patientenakten nicht be-

kannt.


60

Tabelle 37: Verteilung möglicher Risikofaktoren bei Patienten mit pNASH Pa

t. N

r.

Ges

chle

cht

w

Alte

r >5

0 Ja

hre

BM

I >2

5 kg

/m²

BM

I >3

0 kg

/m²

Dia

bete

s M

ellit

us

Insu

lin >

17µU

/ml

FFS

>60

0 µm

ol/l

Gew

icht

sver

lust

TPN

Kor

tison

Hyp

erth

yreo

se

Hyp

othy

reos

e

MD

-OP

Hyp

erlip

opro

tein

.

Hyp

erto

nie

Met

abol

. Syn

drom

Hyp

ertr

igly

zerid

.

Anz

ahl R

isik

ofak

t.

1 x x x 3

4 x x x x x x x 7

5 x x x x x x 6

6 x x x x x 5

7 x x x 3

10 x x 2

12 x 1

17 x x x x x x x x 8

20 x x x x 4

21 x x x x x x x x x x 10

23 x x x x 4

25 x x x 3

27 x x x x x x x 7

28 x x x x 4

29 x x x x x 5

30 x x x 3

35 x x x x x x x x x 9

39 x x x x x 5

40 x x x x 4

41 x x x x x x 6

45 x x x x x x 6

46 x x x x x x 6

49 x x x x x x x x 8

51 x x x x x 5

52 x x x x x 5

59 x x x 3

63 x x x x x x x 7

64 x x x x x x 6

65 x x 2

n 15 25 13 10 7 6 12 4 1 4 2 0 2 16 15 11 4


61

Tabelle 38: Häufigkeit der Risikofaktoren (RF)

Anzahl RF Anzahl Patienten Anzahl RF Anzahl Patienten

1 1 6 5

2 2 7 3

3 5 8 2

4 4 9 1

5 5 10 1

24 der 29 (83%) Patienten mit möglichem NASH hatten zwischen drei und acht

Risikofaktoren.

Die Anzahl der RF entspricht der Summe der „X“ in Tabelle 37.


62

3.6 Vergleiche zwischen NASH- und Alkohol-Gruppe Tabelle 39: Mittelwert und Konfidenzintervalle (CI) von 4 Merkmalen in der NASH-Gruppe und in der Alkoholgruppe Merkmal NASH-Gruppe

(1xges.,2xNAFLD, 26xpot.)(n=29)

CI 5% Alk.-Gruppe

(n=21)

CI 5%

MW des Merkmals MW des Merkmals

BMI in kg/m² 28,0 26,0 – 29,4 24,5 22,8 – 26,0

GOT in U/l 27 24,0 - 30,0 54 24,9 – 82,5

GPT in U/l 41 35,3 – 46,7 35 30,4 – 39,4

TG mg/dl 150 125,1 – 177,5 167 129,8 – 205,2

ges.=gesichert, pot.=potentiell, TG=Triglyzeride, MW=Mittelwert

Erhöhte BMI-, GOT-, GPT- und Triglyzeridwerte werden in der Literatur als

mögliche Ursachen der NASH diskutiert. Auf mögliche Nichtüberschneidungen

der 95% Konfidenzintervalle zwischen der NASH- und Alkohol-Gruppe wurde

untersucht. Dabei zeigt sich beim Runden auf eine Nachkommastelle (BMI) die

knappe Überschneidung der CI (NASH 26,0 – 29,4 vs Alkohol 22,8 – 26,0).


63

Tabelle 40: Vergleiche zwischen NASH- und Alkohol-Gruppe

Merkmal NASH-Gruppe (1xges., 2xNAFLD, 26xpot.)

Alkohol-Gruppe (insgesamt 21 Pat.)

Anzahl Patienten mit Merkmal Anzahl Patienten mit Merkmal

Metabolisches Syndrom 11 2

BMI >25 - ≤30 kg/m² 23 9

BMI >30 kg/m² 10 1

Arterielle Hypertonie 15 3

Hyperlipoproteinämie 16 6

Diabetes mellitus 7 6

Hypertriglyzeridämie 4 4

Seruminsulin in µU/ml 6 4

Serum-FFS in µmol/l 12 7

AP >175 U/l 7 15

γ-GT >28 U/l 16 18

Cholinesterase <3000 U/l 2 11

S-Albumin <3,7 g/dl 2 10

Ges.cholesterin >200 mg/dl 17 8

LDL >150 mg/dl 8 4

HDL <35 mg/dl 12 10

Sonographiegrad >2 8 16

DeRitis-Quotient >1 3 12

Leberzirrhose 1 11

Kollateralkreislauf 0 10

Aszites 0 5

Varizenblutung 0 3

Splenomegalie 2 9

Folgende vier statistische Tests wurden verwendet, um mögliche signifikante

Unterschiede bei den untersuchten Merkmalen zwischen der pNASH- und der

Alkohol-Gruppe aufzudecken. Die Berechnungen wurden vom Statistikpro-

gramm SPSS durchgeführt.


64

Chi2-Vierfelder-Test

Der χ²-Test wurde zur Überprüfung auf Unabhängigkeit (sog. Nullhypothese)

des Merkmals Ätiologie (NASH / Alkohol) von den in Tabelle 41 gelisteten Merk-

malen angewandt. Überschreitet die Prüfgröße (χ2-Wert) die Grenzgröße zum

Signifikanzniveau α=0.05 (χ21;0.95 = 3.84), dann kann anhand der Stichprobe die

Alternativhypothese angenommen werden, dass ein Zusammenhang zwischen

Ätiologie und Merkmal existiert.

Tabelle 41: χ²-Test auf Unabhängigkeit der Ätiologie der Lebererkrankung (NASH oder Alkohol) von anderen Merkmalen (Signifikanzniveau 5%)

Ätiologie Merkmal p

pNASH / Alkohol Sono 1+2 / Sono 3+4 <0,001

pNASH / Alkohol Lipoproteinämie ja / nein <0,001

pNASH / Alkohol γGT >28 / ≤28 U/l <0,001

pNASH / Alkohol Cholesterin >200 / ≤200 mg/dl 0,001

pNASH / Alkohol FFS >600 / ≤600 mmol/l 0,04

pNASH / Alkohol Diabetes Mellitus ja / nein 0,06


65

Mann-Whitney-U-Test: Das Signifikanzniveau wurde auf p<0,01 festgelegt.

Tabelle 42: Signifikante Merkmale beim Mann-Whitney-U-Test beim Vergleich der beiden Gruppen pNASH und Alkohol Merkmal Mann-Whitney-U p

Cholinesterase 100,000 0,001

deRitis 101,000 0,001

CDT 1.Test 114,500 0,002

γ-GT 153,500 0,003

Die restlichen 66 Merkmale waren entweder nicht signifikant (p<0,01) oder die

Merkmalshäufigkeit in zu geringer Anzahl vertreten.

Logistische Regression Mit Hilfe der logistischen Regression wird die Stärke des Einflusses der Ein-

flussvariablen X (Merkmale in Tabelle 43) auf die binäre Zielgröße Y (Wahr-

scheinlichkeit für das Vorliegen der pNASH- oder Alkohol-Gruppe) bestimmt.

Signifikante Einflüsse auf die Zielgröße entsprechen einem p-Wert <0.05. Un-

tersucht wurden folgende acht Merkmale (Einflussvariablen): deRitis-Quotient,

Metabolisches Syndrom, Sonographiegrad, Alter, BMI, Geschlecht, arterielle

Hypertonie und Hyperlipoproteinämie. Im Modell der logistischen Regression

wird die Wahrscheinlichkeit dafür, dass die pNASH- oder Alkoholgruppe vorliegt

in Beziehung gesetzt zum deRitis-Qutienten und den anderen in Tabelle 43

aufgelisteten Einflußfaktoren.


66

Tabelle 43: Ergebnis der logistischen Regression

Merkmal Signifikanz Signifikant Rel. Risiko 95% CI für Rel. Ris.

Ja/Nein Lower Upper

deRitis p=0,01 ja 0,0217 0,0012 0,3961

Sonographiegrad p=0,02 ja 0,3435 0,1401 0,8424

Met. Syndrom p=0,08 nein 7, 1737 0,3199 160,8567

Alter p=0,85 nein 0,9902 0,9402 1,0428

Geschlecht p=0,99 nein 0,6318 0,0984 4,0551

BMI p=0,16 nein 1,0889 0,8803 1,3469

Arter. Hypertonie p=0,73 nein 0,5968 0,0526 6,7714

Hyperlipoprotein. p=040 nein 1,0070 0,1575 6,4401

Es zeigt sich, dass außer dem deRitis-Quotienten nur noch der Sonographie-

grad einen signifikanten Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit ausübt, dass die

pNASH- oder Alkoholgruppe vorliegt.

Alter, BMI, Geschlecht, Hypertonie, Metabolisches Syndrom und Hyperlipopro-

teinämie wurden nicht in die Gleichung aufgenommen. Ein kleiner deRitis-

Quotient und ein niedriger Sonographiegrad determinieren für die NASH-

Gruppe.

Exakter Test nach Fisher und Relatives Risiko Der exakte Test nach Fisher wurde an Stelle des χ2-Vierfelder-Tests verwendet,

wenn die Zellenhäufigkeit eines Merkmals < 5 Patienten war. Dies war bei 17

Merkmalen der Fall. Nullhypothese war wieder die Unabhängigkeit des Merk-

mals NASH- oder Alkohol-Gruppe von den 17 in Tabelle 44 gelisteten Merkma-

len. Bei einem p<0.05 wurde die Nullhypothese verworfen und die Alternativ-

hypothese, die Abhängigkeit des Merkmals NASH/Alkohol von dem jeweils ge-

testeten Merkmal angenommen.


67

Zwischen den Merkmalen BMI >25 kg/m², deRitis-Quotient <1, Sonographie-

grad ≤2 und arterielle Hypertonie und dem Merkmal NASH/Alkohol besteht we-

gen p<0.05 ein Zusammenhang.

Zusätzlich zu den Ergebnissen des exakten Tests nach Fisher sind die relativen

Risken (RR) angegeben. Das RR ist der Quotient aus der Wahrscheinlichkeit

für das Vorliegen einer NASH-Gruppe bei Vorliegen des jeweiligen Merkmals

dividiert durch die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer NASH-Gruppe

wenn das jeweilige Merkmal nicht vorliegt. Ein RR-Wert um 1,0 bedeutet, dass

die Wahrscheinlichkeit dafür, dass NASH vorliegt unabhängig davon ist, ob das

Merkmal vorliegt oder nicht vorliegt.

In der nachfolgenden Abbildung 10 gibt der mittlere Punkt den RR-Wert an, die

lower- und upper-Werte geben das 95% Konfidenzintervall um RR an.

RR Abbildung 10: Relatives Risiko der Gruppe NASH oder Alkohol anzugehören

* signifikante (p<0,05) Merkmale

10 5 10 151

F/M

Cholesterol

Syndrom X

Diabetes

BMI>25*

CHE<3000*

Zirrhose*Albumin<3.7*

Hypertonie*

DeRitis<1*

US<2*

Alkohol NASH


68

Tabelle 44: Exakter Test nach Fisher (Signifikanz für p<0.05) und die zusätz- lich berechneten RR-Werte

Merkmal p RR 95% CI Signifikanz

deRitis 0,0005 2,00 [1,26; 3,48] s.

Sonographiegrad ≤2 0,0011 3,04 [1,37; 6,75]. s.

Arterielle Hypertonie 0,0082 3,62 [1.20; 10,94] s.

BMI >25 - ≤30 kg/m² 0,0158 1,85 [1,09; 3,14] s.

BMI >30 kg/m² 0,0157 7,24 [1,00; 52,34] s.

Cholinesterase <3000 U/l 0,0006 0,13 [0,03; 0,53] s.

Albumin <3,7 g/dl 0,0017 0,14 [0,04; 0,59] s.

Splenomegalie 0,0044 0,16 [0,04; 0,67] s.

Leberzirrhose 0,0001 0,07 [0,01; 0,47] s.

TSH >3,0 mU/l 0,0557 0,24 [0,06; 1,08] n.s.

GOT >50 U/l 0,070 1,14 [0,24; 3,87] n.s.

Metabolisches Syndrom 0,273 2,53 [0,58; 11,00] n.s.

LDL >150 mg/dl 0,526 1,45 [0,50; 4,18] n.s.

TSH <0,3 mU/l 0,628 0,94 [0,81; 1,10] n.s.

Ges./HDL >4,5 0,773 0,89 [0,56; 1,42] n.s.

TG >180 mg/dl 0,78 0,83 [0,35; 1,93] n.s.

GPT >50 U/l 1,000 0,97 [0,24; 3,87] n.s. s. = signifikant, n.s.= nicht signifikant

Diskussion Kapitel 4

69

4 Diskussion

4.1 Diskussion der Ergebnisse aller Patienten und Daten

Ziel der Untersuchung ist es, die Ätiologien sonographisch verdichteter Leber-

binnenechos bei gleichzeitig erhöhten Serumtransaminasen in diesem Patien-

tenkollektiv herauszufinden und dabei insbesondere auf Unterschiede zwischen

der potentiellen NASH- und Alkohol-Gruppe zu fokussieren.

Wichtig ist in diesem Zusammenhang die Definition des Begriffs „Nicht alkoholi-

sche Fettlebererkrankung“ (NAFLD). Dieser umfasst das gesamte Spektrum der

Fettlebererkrankungen: von der Steatose über NASH und Fibrose bis zur Zir-

rhose (53, 72). Auch die Gruppe der potentiellen Patienten mit NASH ist unter

diesem Oberbegriff enthalten.

Übergewicht spielt in der Ätiologie der NASH eine dominierende Rolle. In die-

sem Patientengut lag der Anteil der Patienten mit Adipositas Grad 2 bei 18,8%

(12/64). Von diesen 12 Patienten waren vier Frauen betroffen (33,3%). Dass

Männer anfälliger gegenüber einer stärker ausgeprägten Fettleibigkeit als Frau-

en sind, ist bekannt (53). Keiner der 65 Patienten hatte einen BMI >40 kg/m².

Bei massiver Adipositas haben 30% der Patienten mit erhöhten Serumtransa-

minasen ohne bekannte Lebererkrankung histologisch septale Fibrosen (140).

Der Mittelwert der GOT (GPT) lag bei 44 (55) U/l und war bei 60 (65) Patienten

erhöht. Erhöhtes GPT ist das zuverlässigste Merkmal für Steatose (21). Bei 58

(89%) der 65 Patienten waren beide Serumtransaminasewerte erhöht. Patholo-

gische Transaminasewerte, die einen unspezifischen Leberschaden anzeigen,

stellten auch eins der beiden Auswahlkriterien für diese Untersuchung dar. Die

Höhe der Transaminasen steht in keinem Zusammenhang mit der Schwere der

NAFLD (79).


70

Beim Vergleich der NAFLD- und Alkohol-Gruppe fiel auf, dass die sechs Patien-

ten mit einem deRitis-Quotienten <0,5 der NAFLD-Gruppe angehörten und alle

vier Patienten mit einem Quotienten >2 der Alkohol-Gruppe. Patienten mit Ver-

dacht auf NASH haben in der Regel einen deRitis <0,5 und starke Alkoholiker

>2. Dieses Ergebnis ist vergleichbar mit den Daten aus der Literatur, dass ein

deRitis-Quotient <0,5 eher für einen leichten Leberschaden, ein Quotient >2 für

einen stärkeren spricht (12). Dies könnte bei der Suche nach der Ätiologie und

Prognose helfen, auch wenn schwere Fälle von NASH mit einem Quotienten >2

einhergehen und damit zu einer diagnostischen Lücke führen können (12).

Auffällig war beim deRitis-Quotienten, dass der Frauenanteil sowohl beim Quo-

tienten <0,5 (5/6) als auch beim Quotienten >2 (3/4) überwog. Die geringere

Regenerationsfähigkeit der weiblichen Leber bei chronischem Alkoholkonsum

ist bekannt (66).

Im angloamerikanischen Bereich wird der umgekehrte deRitis-Quotient verwen-

det: ALT(GPT) / AST(GOT). Dementsprechend kehren sich die Quotienten um.

Bei 7 der 13 durchgeführten Leberbiopsien wurde die Diagnose Steatosis hepa-

titis gestellt. Drei Patienten hatten eine reine Steatose und bei dreien wurde

eine Zirrhose diagnostiziert. Der geringe Anteil der entnommenen Leberbiop-

sien läßt keine gesicherten Angaben über den Schweregrad der Lebererkran-

kungen in diesem Patientenkollektiv zu. Nur drei Patienten aus der potentiellen

NASH-Gruppe waren zum Zeitpunkt der Untersuchung biopsiert worden. Dabei

stellte sich bei zweien eine reine Fettleber heraus. In diesem Zusammenhang

wäre die Bezeichnung NAFLD angebrachter, da hier das gesamte Spektrum

abgedeckt wird. Die Zahl der möglichen Patienten mit NASH würde sich bei

einer größeren Anzahl von durchgeführten Biopsien wahrscheinlich weiter re-

duzieren.


71

Auffällig ist der geringe Anteil an den chronischen Hepatitiden B und C (7,7%)

im Vergleich zu anderen Studien (28, 162). Bei keinem der 65 Patienten wurde

eine chronische Hepatitis B Infektion diagnostiziert. Es wird noch einmal auf die

kleine Fallzahl verwiesen, die keine repräsentative Auskunft über die Region

Ruhrgebiet zuläßt.

In der Anamnese gaben 16 Patienten zu, regelmäßig mehr als 20g Ethanol pro

Tag zu trinken. Bei 12 Patienten wurde der CDT-Test 1 (>6%) durchgeführt. Er

fiel 4x positiv aus (Sensitivität 33% - 4/12). Das Ergebnis wurde zwei Mal mit

dem Kontrolltest (>2,7%) bestätigt, die anderen beiden Proben konnten wegen

Serummangels nicht kontrolliert werden. 10x war der erste Test positiv bei ne-

gativer Alkoholanamnese. 8 Proben wurden kontrolliert. In 5 Fällen wurde das

erste Ergebnis bestätigt. Das bedeutet eine Spezifität von 68% (5/8), wenn Test

2 als 100%ige Kontrolle gilt. In der Literatur sind Sensitivität (82-93%) und Spe-

zifität (97%) deutlich höher angegeben (62).

Eine 100%ige Sicherheit über den wirklichen Alkoholkonsum gibt es trotz

gründlicher Anamnese, verschiedenen CDT-Tests und anderen laborchemi-

schen Untersuchungen nicht. Ziel war es, eine fehlerhafte Gruppenzuordnung

(NASH, Alkohol und sonstige Lebererkrankungen) durch den zweiten CDT-Test

zu vermeiden.

4.2 Diskussion der Ergebnisse bei der linearen Korrelation

Die Sonographiebefunde (Grad 1-4) wurden auf lineare Korrelation mit 55 klini-

schen, anamnestischen und laborchemischen Parametern überprüft. Es be-

stand zu keinem Merkmal eine deutliche Korrelation (r>0,7). Auch beim Mann-

Whitney-U-Test zeigte sich keine Signifikanz (p<0,05) gegenüber den Merkmal

Alter (BMI) und den Gruppen Sonographiegrad 1+2 / Sonographiegrad 3+4.


72

Beim sonographischen Befund stellt die mögliche ungenaue Zuordnung der

Patienten in die vier sonographischen Kategorien ein Problem dar. Die Stärke

der verdichteten Leberbinnenechos ist quantitativ nicht meßbar und bleibt somit

beobachterabhängig (fehlende Zweitbestimmung). Ob Wus Einteilung klinisch

anwendbar ist, gilt es durch Inter- und Intraobserver-Kappatests zu überprüfen.

4.3. Diskussion der Ergebnisse durch den χ²-Test

Wie in 4.2. beschrieben, war keine deutliche lineare Korrelation zwischen dem

Schweregrad der Sonographiebefunde und den einzelnen klinischen, anam-

nestischen und laborchemischen Parametern nachzuweisen. Da die Anzahl der

Patienten in den vier verschiedenen Sonographieklassen zum Teil sehr klein

war, wurden zwei neue Sonographiegruppen gebildet:

Grad 1 und 2 mit weniger stark verdichteten Leberbinnenechos,

Grad 3 und 4 mit stark verdichteten Leberbinnenechos.

Danach wurde für jedes Merkmal mit Hilfe des χ²-Tests (Vierfeldertafeln) über-

prüft, ob es zwischen dem Auftreten des Merkmals und dem Sonographiebe-

fund (Leberbinnenechos weniger stark verdichtet oder aber stark verdichtet)

einen Zusammenhang gibt. Bei 17 Merkmalen bestand ein signifikanter Zu-

sammenhang (p<0,05).

Höhergradig verdichtete Leberbinnenechos gehen bei folgenden 7 Merkmalen

mit einem p<0,01 einher:

starker Alkoholkonsum,

Leberzirrhose,

Hepatomegalie,

Hyperlipoproteinämie >200 mg/dl,

Serumcholinesterase <3000 U/l,

portokavale Kollateralkreisläufe und

Leberkonsistenz und -oberflächenstruktur (hart, derb, höckerig, weich).


73

und bei folgenden 10 Merkmalen mit einem p<0.05:

deRitis-Quotient >1,

Serumalbumin <3,7 g/dl,

Hepatomegalie >15cm

Splenomegalie >11cm,

männliches Geschlecht,

Seruminsulin >17 µU/ml,

Aszites,

Varizenblutungen,

Quick-Wert <70% und

Albumin/Eiweiß-Quotienten <0,55.

Laut James et al. besteht keine Korrelation zwischen dem Schweregrad des

Sonographiebefundes und dem histopathologischem Befund (79). Die vorlie-

genden Ergebnisse beim χ²-Test (allerdings kein funktionaler Zusammenhang)

zeigen, dass schwere, vor allem durch Alkohol verursachte Leberschäden, wie

Leberzirrhose mit seinen klinischen Zeichen (Aszites, portokavale Kollate-

ralkreisläufe, Varizenblutungen), ein hoher deRitis-Quotient (>1) oder Synthese-

leistungsstörungen der Leber (↓ Albumin, ↓ Cholinesterase, ↓ Quick) zumindest

mit stark verdichteten Leberbinnenechos einhergehen können.

Keiner der bekannten NASH-Risikofaktoren wie Adipositas (BMI >25 kg/m²),

höheres Alter (>50 Jahre), Diabetes mellitus, weibliches Geschlecht, Metaboli-

sches Syndrom, Hypertriglyzeridämie (>180 mg/dl), erhöhtes LDL-Cholesterin

(>150 mg/dl), erniedrigtes HDL-Cholesterin (<35 mg/dl) oder arterielle Hyperto-

nie zeigte eine signifikante Abhängigkeit zu höhergradig verdichteten Leberbin-

nenechos. Dieses Ergebnis spiegelt die weitgehende Meinung in der Literatur

wider (79). Die NAFLD ist eine eher gutartige Erkrankung, die in den meisten

Fällen nicht zu schweren Leberschäden führt (79). Dennoch ist Vorsicht gebo-


74

ten, denn hinter manch unauffälligen Sonographiebefunden können sich histo-

logisch schwere Leberschäden verbergen (4).

4.4 Zugrunde liegende Erkrankung der verdichteten

Leberbinnenechos

Tabelle 45: Zugrunde liegende Erkrankung der verdichteten Leberbinnenechos in drei Untersuchungen

Byron et al. Valente et al. diese Untersuchung

Alkohol 5% 15,8% 32,3%

Vir. Chron. Hep. 47% 54,7% 7,7%

NAFLD/NASH 14% ??? 44,6% ???

Autoimmunhep. 10% 3% 1,5%

Sonstige 24% 26,5% 13,9%

Fallzahlen n=1226 n=790 n=65

Die in der vorliegenden Arbeit untersuchte Anzahl von 65 Patienten ist zu ge-

ring, um, im Vergleich zu den Studien von Byron et al. (28) und Valente et al.

(162), Aussagen mit hohem Signifikanzniveau berechnen zu können.

Zwischen 1989 und 1993 führten Valente und Mitarbeiter 790 Leberbiopsien in

Lissabon, Portugal, durch. Sie suchten nach den Ätiologien für die chronisch

pathologischen Leberfunktiontests. Häufigste Ursachen waren die chronischen

Hepatitiden B und C mit 54,7%. Die hohe Prävalenz an viralen Hepatitiden bei

erhöhten Serumtransaminasen ist in Mittelmeerländern bekannt.


75

In dieser Untersuchung lag der Anteil nur bei 7,7%. Doch die geringe Fallzahl

muß nicht repräsentativ sein. Zudem wurden nur bei 23 Patienten (35,4%) die

Hepatitisserologien bestimmt. Keiner der 23 hatte eine chronische HBV-

Infektion. Alle Patienten waren HBs-Ag negativ. Zwei Patienten hatten eine ab-

gelaufene Hepatitis B-Infektion (HBs-Ag negativ; Anti-HBc-IgG positiv; Anti-

HBc-IgM negativ; Anti-HBs-Titer positiv). 17 Patienten wurden negativ, 6 positiv

auf Anti-HCV-Ak getestet. Bei zweien wurde mittels PCR versucht, HCV-RNA

zu replizieren. Sie fiel bei einem positiv aus. Die übrigen vier Patienten zeigten

histologische und/oder klinische Zeichen einer chronischen Hepatitis C-

Infektion. Zwei der 23 Patienten hatten eine Hepatitis A Infektion durchgemacht.

Valente et al. untersuchten nicht auf die Entität NASH. Sie ist wahrscheinlich in

der Gruppe der sonstigen Ursachen zu finden (26,5%). In der vorliegenden Ar-

beit fällt der hohe Anteil von Patienten mit NAFLD/NASH (44,6%) auf. Das liegt

mit großer Wahrscheinlichkeit an der geringen Anzahl von durchgeführten Le-

berbiopsien (3/29 – 10%), denn bei zwei Patienten stellte sich die potentielle

NASH nur als Steatose dar. Weitere Patienten werden nur eine reine Fettleber

(NAFLD) haben und keine Steatosis hepatitis.

Alkohol war bei 32,3% die Ursache der verdichteten Leberbinnenechos in die-

ser Untersuchung (prozentual gesehen doppelt so hoch wie bei Valente et al.).

Der hohe Anteil an Alkoholkranken ist wahrscheinlich mit der regionalen Lage

des Universitätskrankenhauses Marienhospital Herne zu erklären.

Byron und Mitarbeiter untersuchten in ihrer Studie 1226 hospitalisierte Patien-

ten zwischen 1987-1994 auf die Ursache ihrer chronischen Lebererkrankung in

Winnepeg, Kanada. Auffallend war der geringe Anteil an alkolholinduzierten

Leberschäden (5%). Die chronischen viralen Hepatitiden waren mit 47% ver-

gleichbar hoch vertreten wie bei Valente et al. NASH als Ursache wurde mit

14% angegeben (28). Dieser Wert entspricht damit etwa dem vermuteten Anteil

von NASH als Ursache einer chronischen Lebererkrankung in der Literatur (95,

165).


76

Das Ergebnis dieses Patientenkollektivs ist vergleichbar mit einer Studie aus

Dänemark. Sie verwendet keine Prozentzahlen, sondern gibt die Inzidenzzah-

len pro Millionen Personenjahre an. Doch auch in Dänemark liegt der Alkohol-

konsum an erster Stelle als Ursache für eine chronische Lebererkrankung. Da-

nach folgen infektiöse Hepatitiden und NASH. Dieses Ergebnis ist vielleicht re-

präsentativ für nordeuropäische Staaten (6).

Es sei noch einmal darauf hingewiesen, dass unsere Ergebnisse aufgrund der

relativ kleinen Fallzahl von 65 Patienten nur einen Trend wiedergeben können.

4.5 Diskussion der Ergebnisse der möglichen Patienten

mit NASH mit Literaturvergleich

NASH-Definition

Klinisch ist die NASH eine Ausschlußdiagnose. Sie kann die Ursache einer

chronischen Hepatitis sein. Die Kombination aus Anamnese, körperlicher Un-

tersuchung und serologischer Bestimmung hilft bei der Aufdeckung starken und

regelmäßigen Alkoholkonsums (>20g Ethanol/Tag), chronisch viraler Hepatiti-

den, angeborener und metabolischer Erkrankungen (13).

Die Erkennung einer Fettleber in bildgebenden Verfahren wie z.B. in der Ultra-

schalluntersuchung verstärkt den Verdacht der Diagnose NAFLD/NASH. So-

nographisch können beide Gruppen allerdings nicht unterschieden werden (72).

Nur die Leberbiopsie erlaubt als einziger zuverlässiger diagnostischer Test, ein

Staging und Grading von Patienten mit NASH durchzuführen (51). Histopatho-

logisch gleichen die Läsionen denen einer alkoholischen Steatohepatitis. Der

Leberzellschaden mit Verfettung und Nekrosen ist begleitet von entzündlichen

Zellinfiltraten aus neutrophilen Granulozyten und mononukleären Zellen und

einer unterschiedlich stark ausgeprägten Fibrose (44).


77

In dieser Studie wurden zum Ausschluß des Alkoholkonsums eine sorgfältige

Anamnese durchgeführt, Patientenakten gründlich studiert, auf klinische Alko-

holzeichen geachtet und mit zwei verschiedenen Methoden CDT bestimmt und

kontrolliert. Die Hepatitisserolgie wurde bei 23 (35%) von 65 Patienten ermittelt.

Dabei wurde auf HBs-Ag, Anti-HBs, Anti-HBc IgG, Anti-HBc-IgM, HCV-Ak,

HCV-RNA, Anti-HAA untersucht. Erblichen und metabolische Erkrankungen wie

Autoimmunhepatitis, PBC, PSC, Hämochromatose, M.Wilson und α-

Antitrypsinmangel wurden evaluiert. Bei 13 (20%) Patienten wurden AMA, ANA

und ANCA bestimmt. Bei 13 (20%) Patienten wurde auch eine Leberbiopsie

durchgeführt.

Alle 65 Patienten hatten bei der Ultraschalluntersuchung ein verdichtetes

Leberbinnenecho und im Labor erhöhte Serumtransaminasen (Auswahlkrite-

rien). Als Patienten mit NASH kamen in der vorliegenden Arbeit nur diejenigen

in Frage, bei denen Gallenwegs- und Gallenblasenerkrankungen, akute und

chronische Pankreatitiden, dialysepflichtige Niereninsuffizienzen und Leberme-

tastasen ausgeschlossen wurden. Sie können ebenfalls zu Transaminaseerhö-

hungen und Steatohepatitiden führen. Nach Berücksichtigung dieser Kriterien

blieben 29 NAFLD/NASH-Patienten übrig.

Eine genauere Auswertung der Studie wäre möglich gewesen, wenn von allen

65 Patienten eine Hepatitisserologie und eine Leberhistologie vorgelegen hät-

ten. Von den Patienten mit Verdacht auf NASH lagen nur bei dreien (10%) Bi-

opsiebefunde vor. Eine diagnostische Lücke besteht ebenfalls bei den 52 Pati-

enten, die genetisch und serologisch nicht nach erblichen und metabolischen

Erkrankungen abgeklärt wurden. Trotz dieser Lücken stellt sich neben der ethi-

schen und finanziellen Frage, ob bei jedem potentiellen Patienten mit NASH

eine Leberbiopsie durchgeführt werden sollte, da zurzeit keine prognosever-

bessernde Therapie zur Verfügung steht.

Definitionsgemäß schließt sich eine chronisch virale Hepatitis als Ursache der

NASH aus, da die Ursache der NASH sonst ja bekannt wäre (26, 95, 101).


78

Die Steatosis bei Patienten mit chronischer Hepatitis C beruht laut Czaja und

Mitarbeiter hauptsächlich auf dem viralen Effekt. Patientenspezifische metaboli-

sche Faktoren können die Ausprägung der Steatose verstärken (43). Die Arbeit

von Sanyal und Mitarbeiter zeigt ein schlechteres Ansprechen auf die Interfe-

ron-Ribavirin-Therapie bei adipösen Patienten mit Hepatitis C (178). In zwei

Studien wurde beschrieben, dass die chronische HCV-Infektion histologisch das

Bild einer NASH imitieren kann (98, 144). Während bei Lin et al. das Vorkom-

men von Anti-HCV-Ak bei Patienten mit einer NAFLD mit 5,4% etwas höher als

in der Normalbevölkerung lag (98), hatte bei Rogers et al. keiner der fünf Pati-

enten mit NASH Anti-HCV-Ak (Abbott anti-c100-3 und HCV-RNA-PCR negativ)

(144).

In diesem Zusammenhang wurde in einer anderen Untersuchung beobachtet,

dass bei 82% der Patienten mit kryptogenen Lebererkrankungen Anti-HCV-

Antikörper vorhanden sind (149). Die Anwesenheit von Anti-HCV-Ak scheint

ebenfalls das Fortschreiten einer alkoholbedingten Steatosis hepatitis zur Zir-

rhose in ihrer Häufig- und Schnelligkeit zu beeinflussen (148).

Saito und Mitarbeiter vermuten einen Zusammenhang mit dem Hepatitis GB

Virus Typ C / Hepatitis G Virus bei der Entstehung der NASH (147). In seiner

Studie mit 203 chronischen Leberkranken wurde bei 4,7 % (10/203) die RNA

dieses Virus im Serum nachgewiesen. Doch alle diese Patienten waren mit

HBV oder HCV koinfiziert (147). Stattdessen konnten Hollingsworth et al. kei-

nen Zusammenhang des HGV sowohl bei der Entstehung des hepatozellulärem

Karzinoms (HCC) als auch als Ursache einer kryptogenen Lebererkrankung

finden. Doch 16,1% der Hepatitis C-infizierten waren es auch mit HGV (74).

In diesem Zusammenhang fordert Lee striktere NASH-Kriterien, damit reine

Steatosen nicht als Steatohepatitiden fehl diagnostiziert werden (94). Für unkla-

re Diagnosen kann der Begriff NAFLD verwendet werden.


79

NASH-Epidemiologie

In früheren Untersuchungen wiesen 4-6% der Autopsiebefunde eine NASH auf

(95, 165). Möglicherweise liegen die Zahlen höher, da bei etwa 20% der unkla-

ren Transaminaseerhöhungen eine NAFLD/NASH vermutet wird (72). Adiposi-

tas, weibliches Geschlecht, mittleres Alter (50-60 Jahre), Hyperlipidämie und

Diabetes mellitus Typ II gelten als typische Risikofaktoren für die NASH (53).

In dieser Studie betrug der Frauenanteil 52% (15/29). 79% der Patienten waren

übergewichtig (BMI >25 kg/m²). 24% hatten Diabetes, 55% eine Hyperlipopro-

teinämie. Das Durchschnittsalter der möglichen Patienten mit NASH lag bei 63

Jahren (range=17-92 Jahre). Nur 3 (10%) Patienten waren jünger als 40, aber

18 (60%) älter als 60 Jahre. 6 (21%) Patienten waren zwischen 50 und 60 Jah-

re alt. Diese Ergebnisse bestätigen in etwa die bisher gewonnenen Erkenntnis-

se über die NASH-Epidemiologie (93, 101). Nur das etwas höhere Alter fällt aus

dem Rahmen.

NASH-Klassifikation

Die Klassifikation (Kapitel 1.2, S.3) von Ludwig ist allgemein anerkannt (101).

Die NAFLD beschreibt neben der NASH die gesamte Bandbreite der nichtalko-

holischen Leberveränderungen (13). Warum die Steatose bei einigen Patienten

zur NASH fortschreitet, bei anderen nicht, ist bisher ungeklärt. Wahrscheinlich

übersteigen genetische Faktoren und die Summe verschiedener Hepatotoxine

die Abwehr- und Schutzmechanismen der Leber. Durch die Schädigung der

Zellmembrane kommt es zum Zelluntergang und zum Entzündungsprozeß, der

vor allem die Rappaport Zone 3 betrifft (119).


80

NASH-Ätiologie

Die 29 potentiellen Patienten mit NASH wurden auf 21 mögliche Risikofaktoren

(RF), die laut Literatur für die Ätiologie dieser Entität verantwortlich sein sollen,

untersucht. Bei jedem Patienten wurde die Anzahl der RF zusammengezählt.

Dabei reichte die Spanne von 1-10 RF. Der Mittelwert (MW) lag bei 5,0 RF. 24

(83%) von 29 Patienten hatten 3-8 RF.

Adipositas, Diabetes mellitus Typ II (oder pGT), Metabolisches Syndrom (MS),

Insulinresistenz (IR), mittleres Alter, weibliches Geschlecht und ein gestörter

Triglyzeridstoffwechsel gelten in der Literatur als die sieben meist genannten

Ätiologien der NASH (23, 48, 51, 123, 128, 132, 135, 152).

21 RF – Vergleich der eigenen Daten mit denen aus anderen Studien

<1> 23 von 29 (79%) Patienten überschritten die Adipositasgrenze, die mit ei-

nem BMI größer 25 kg/m² festgelegt wurde. Bei 10 (34,4%) Patienten lag er

über 30 kg/m². Das Ausmaß der Leberverfettung korreliert hierbei mit der Aus-

prägung der Adipositas (57, 161). Mit steigendem Übergewicht (Adipositas

Grad 2 oder 3) nimmt das Risiko der Entstehung entzündlicher Veränderungen

(71, 82) und Fibrose zu (53, 140). Über 20% der Betroffenen haben NASH und

bei der Hälfte lassen sich histologisch Lipogranulome nachweisen (155). Zu

beachten ist aber auch, dass schwere Leberschäden, wie z.B. eine fortgeschrit-

tene NASH, zur Abnahme des Körperfettes führen (41).

In der vorliegenden Arbeit zwar nicht berücksichtigt, scheint die Verteilung des

Körperfettes (Stammadipositas, waist-hip-ratio) von Bedeutung zu sein. Andro-

gene Fettverteilung gilt als weiterer Risikofaktor für NASH (13, 47), auch bei

normgewichtigen Menschen (12).


81

<2> Der Anteil der Patienten (7/29 – 24%) mit einer diabetischen Stoffwechsel-

lage (DM oder pGT) liegt im unteren Bereich der in der Literatur gefundenen

Daten. Demnach leiden 25-75% der Patienten mit NASH an einem DM Typ ll

oder an einer pGT (44). In einer anderen Studie wird angenommen, dass Pati-

enten mit NASH sich in einer prädiabetischen Phase befinden und der DM sich

später manifestiert (19). Die Kombination aus DM und Adipositas vergrößert

das NASH-Risiko als jede Erkrankung für sich alleine (135, 165). Leidet der Pa-

tient zusätzlich an arterieller Hypertonie, liegt die Prävalenz bei 75% (53).

<3> Dem Metabolischem Syndrom (MS) wird angelastet, in der Ätiologie der

NASH einer der Hauptrisikofaktoren zu sein (99, 129). MS setzt sich aus den

folgenden vier Krankheitsbildern zusammen: Adipositas, arterielle Hypertonie,

Hyperlipidämie und DM/pGT (53). Wenn die Patienten an mindestens drei der

vier Erkrankungen litten, Adipositas war Grundvoraussetzung, wurden sie der

Gruppe „Metabolisches Syndrom“ zugeordnet. Obwohl es keine eigenständige

Entität darstellt, sondern sich aus mehreren Erkrankungen zusammensetzt,

wurde das MS als zusätzlicher RF gezählt, da sich die RF zu addieren scheinen

und so gemeinsam die Abwehrkapazität der Leber übersteigen.

Beim 3. NHNES wurde die Prävalenz des MS unter der US-amerikanischen

Bevölkerung ermittelt. Dabei kam es zu folgenden Prävalenzen: NAFLD 15-

29%, NASH 1,2-4,8% und Zirrhose 0,15-0,37%. Auffällig an diesen Ergebnis-

sen ist die vermehrte Anzahl von NASH gegenüber den Autopsiebefunden (2,1-

2,4%) (63). In dieser Untersuchung fällt die extrem hohe Prävalenz von

NAFLD/NASH bei Patienten mit Metabolischen Syndrom 85% (11 von 13 Pati-

enten) auf. Es fehlt zwar die Validierung durch eine Leberbiopsie, aber der

Verdacht erhärtet sich durch einen deRitis-Quotienten <1 bei 10 von 11 Patien-

ten. Das führt zu dem Schluß, dass NAFLD/NASH häufiger präsent zu sein

scheint, als bisher vermutet, auch wenn die Fallzahl in diesem Patientenkollek-

tiv verschwindend klein ist.


82

<4> In dieser Untersuchung wurde das freie Seruminsulin bestimmt, weil die

Hyperinsulinämie und die damit verbundene periphere Insulinresistenz bei der

Ätiologie der NASH eine wichtige Rolle spielen soll (23, 129). Ebenfalls wird die

IR als „1. hit“ in der Pathogenese des NASH diskutiert (13, 47). Bei 6 (21%) Pa-

tienten war es erhöht. Zwei dieser Patienten waren Diabetiker, einer von ihnen

insulinpflichtig. Auch bei Nichtdiabetikern liegt häufig eine IR vor (150). Die IR

führt zum einen durch eine gesteigerte Lipolyse in den Fettzellen und zum an-

deren durch eine vermehrte Aufnahme von FFS in die Hepatozyten zu einer

Fettakkumulation in der Leber (12, 72). In der Studie von Dixon und Mitarbeitern

fiel eine vermehrte Fibrose bei erhöhtem IR-ratio und Hypertonikern auf (53).

Chitturi et al. stellten bei 98% ihrer Patienten mit NASH eine IR unabhängig

vom Körpergewicht fest (37).

<5> Das Durchschnittsalter in der NASH-Gruppe beträgt in dieser Untersu-

chung 63 Jahre. Häufig wird die NASH zwischen dem 50. Und 60. Lebensjahr

diagnostiziert (101). Ein Alter > 50 Jahre wird als Risikofaktor angesehen (12).

25 (86%) Patienten überschritten diese festgesetzte Altersgrenze. 18 Patienten

waren sogar älter als 60 Jahre. Die Patienten, die jünger waren, fielen durch

eine geringere Anzahl von RF (MW=3,0) auf. Hier könnte eine genetische Prä-

disposition bestehen, wie sie für DM-Typ 2 bekannt ist.

<6> 15 der 29 (52%) Patienten mit NAFLD/NASH in dieser Untersuchung wa-

ren Frauen. Dieser Wert ist vergleichsweise niedrig, da in vielen anderen Stu-

dien der Anteil der Frauen bei 60-70% liegt (88, 101). Andererseits fällt bei einer

Arbeit von Bacon und Mitarbeitern ein hoher Männeranteil (58%) auf (15). Zum

einen ist das Patientenkollektiv zu klein und zum anderen fehlt zur Diagnosesi-

cherung der NASH eine Leberbiopsie, um eine Aussage treffen zu können, ob

das weibliche Geschlecht als Risikogruppe für NASH gilt.

<7> Bei 4 (14%) Patienten fallen wiederholt erhöhte Triglyzeridwerte auf. In der

Literatur wurde dieser RF oft häufiger beobachtet (51). Auch wenn bei den 29

Patienten „nur“ eine fatty liver vorliegen sollte, überrascht dieser geringe Anteil


83

von Hypertriglyzeridämie, da auch bei einer reinen Fettleber erhöhte Werte ge-

häuft vorkommen (37, 140). Erhöhte Serum-Triglyzeridwerte allein scheinen

nicht auszureichen, eine NAFLD/NASH zu verursachen. Das Vorliegen von

mehreren RF wie beim Metabolischen Syndrom steigert die Wahrscheinlichkeit.

<8> Auch erhöhte Freie Fettsäuren (FFS) sind für die Entstehung einer NASH

verantwortlich (72). Dabei soll der oxidative Stress für die Entstehung der Stea-

tose/Steatosis hepatitis verantwortlich sein (12). 12 der 29 (41%) Patienten wie-

sen erhöhte Werte auf. Eine Aussage, ob bei diesen Patienten ein erhöhter Ent-

zündungsgrad in der Histologie vorliegt, wie es in der Untersuchung von Harri-

son et al. festgestellt wurde (72), kann aufgrund der geringen Leberbiopsien

nicht gemacht werden. In dieser Studie besteht jedoch keine Korrelation zu dem

Schweregrad der Sonographiebefunde. Von den 12 Patienten wurden vier Grad

1, fünf Grad 2, drei Grad 3 und keiner Grad 4 zugeordnet. Die Feststellung der

Diagnose Steatose durch Ultraschall wird ein positiv prädiktiver Wert unter 80%

nachgesagt (72).

<9> 16 (55%) Patienten hatten eine vorher diagnostizierte Hyperlipoproteinä-

mie. Es wurden wiederholt erhöhte Cholesterinwerte festgestellt. Nach dem Al-

ter (>50 Jahre) und der Adipositas (BMI >25 kg/m²) war sie das dritthäufigste

Merkmal in der NASH-Gruppe. Die Häufigkeit spiegelt in etwa das Ergebnis

anderer Untersuchungen wider (130).

<10> Die arterielle Hypertonie wird in der Literatur als ein RF der NASH aufge-

führt (129). Dixon und Mitarbeiter fanden heraus, dass bei Übergewichtigen ne-

ben IR die arterielle Hypertonie ein signifikant unabhängiger Parameter für

schwere fibrotische Veränderungen in der Leber ist. Doch bei keiner anderen

Studie traten verhältnismäßig so viele Fälle mit Hypertonie auf. Bei 15 (52%)

Patienten wurde Bluthochdruck diagnostiziert.

<11> Bei Patienten mit jejunoilealem Bypass (JIB) und Gastroplastiken wurde in

der Vergangenheit von aufgetretenen NASH-Fällen berichtet (95, 155). Auf-

grund von Magenulzera wurden bei zwei (7%) Patienten 2/3 Magenresektionen


84

durchgeführt. Ob der verkleinerte Magen dafür verantwortlich ist, dass vermehrt

Triglyzeride in die Leber anfluten, ist noch nicht sicher geklärt.

<12> Stärkere Gewichtsabnahme (34) gilt ebenfalls als ein RF für die Genese

der NASH. Bei drei von vier Patienten lag kein erheblicher Gewichtsverlust vor

(4-5 kg in 4-6 Wochen). Nur ein Patient verlor bei einer freiwilligen Diät im be-

sonderen Maße an Gewicht (40 kg in 20 Wochen).

<13> Totale parenterale Ernährung (TPN) (51, 153) und eine langzeitige intra-

venöse Glukosetherapie (165) sind in der Ätiologie der NASH bekannt. In dieser

Untersuchung wurde ein Patient über 3 Tage mit TPN behandelt, was vermut-

lich keine Bedeutung für den Befund hat.

<14> Oral und/oder systemisch verabreichte Kortikosteroide können ebenfalls

eine NASH verursachen. Auffällig bei den 4 (13,8%) Kortisonpatienten war die

geringe Gesamtanzahl an RF (MW=3,3). Kortisonpräprarate gehören bekann-

termaßen in die Liste der Medikamente, die NAFLD induzieren können.

<15> In dieser Untersuchung fielen zwei (7%) Patienten mit einer Hyperthyreo-

se auf. Diese soll in der Ätiologie der NASH eine Rolle spielen (103).

<16> Ebenfalls gilt die Hypothyreose als mögliche Ursache einer NASH (122).

In diesem Patientenkollektiv befand sich keiner in einer hypothyreoten Stoff-

wechsellage.

Keiner der potentiellen Patienten mit NASH nahm <17> Amiodaron (23, 95),

<18> Tetrazykline (51),

<19> Östrogene (151) oder

<20> Anabolika (12) ein.


85

<21> Nach erblichen und metabolischen Erkrankungen wie PBC, PSC, Hä-

mochromatose, M.Wilson, AIH und α1-Antitrypsinmangel (42) wurde gefragt. 13

(20%) zweifelhafte Fälle wurden laborchemisch untersucht. Doch kein Patient

litt an einer dieser Krankheiten.

Zweifelhaft bleibt die Rolle des Eisens bei der Ätiologie/Pathogenese der

NASH. In der vorliegenden Arbeit wurde der Eisenstoffwechsel (freies Eisen,

Ferritin, Transferrinsättigung) nicht berücksichtigt. Laut Laroussi et al. besteht

keine Korrelation zwischen der Lebereisenkonzentration und dem Fibrosegrad

(90). Während Younossi et al. keinen Zusammenhang zwischen der Aggressivi-

tät der Entzündung und der Eisenkonzentration im Serum finden konnten (177),

fielen bei Bacon et al. bei 58% ihrer Patienten mit NASH erhöhte Ferritinwerte

auf (15).

Auch seltene angeborene metabolische Erkrankungen wie Abetalipoproteinä-

mie wurden im Fragebogen nicht erfaßt. In der Literatur werden noch einige

andere Medikamente (Nifedipin, Tamoxifen, Methotrexat, Valproinsäure) er-

wähnt, die eine NASH verursachen sollen (12). In dieser Untersuchung wurden

nur die vier oben genannten Medikamente dokumentiert.

Sowohl bei der Entstehung als auch beim Fortschreiten der NASH scheinen

sich die einzelnen Risikofaktoren zu addieren oder gar zu potenzieren. Dabei

lag der Mittelwert in dieser Studie bei 5,0 Faktoren. Bei einigen Patienten rei-

chen wenige Faktoren aus, um eine NASH zu bekommen. Hier spielt wahr-

scheinlich die genetische Disposition eine entscheidende Rolle. Die Ätiologie

der NASH ist eine Kombination aus erblichen, metabolischen, diätischen und

umweltlichen Faktoren. Auch in der vorliegenden Arbeit waren die „klassischen“

NASH-Ursachen am häufigsten vertreten: höheres Alter, Adipositas, Hyperli-

poproteinämien, weibliches Geschlecht, arterielle Hypertonie, MS und DM.


86

Es bleibt anzumerken, dass die Diagnose NASH in dieser Studie eine Ver-

dachtsdiagnose bleibt, da zu wenige Leberbiopsien durchgeführt wurden. Der

Verdacht wurde aufgrund der Laborwerte und des Sonographiebefundes erho-

ben.

NASH-Pathologie

In dieser Untersuchung wurde nur bei 3 (10%) von 29 Patienten eine Leberbi-

opsie durchgeführt. Die geringe Anzahl läßt keine statistische Auswertung der

Leberbiopsien zu. Bei zwei Patienten wurde nur eine reine Fettleber (somit wä-

re es besser, in diesen Fällen von NAFLD zu sprechen), bei dem einen eine

NASH diagnostiziert.

Dieser eine Fall zeigte die typischen histologischen NASH-Zeichen. Eine grob-

und gelegentlich feintropfige Verfettung ist bei NASH immer vorhanden (105).

Ballonierung, Einzel-, Gruppennekrosen und ein vorwiegend aus neutrophilen

Granulozyten bestehendes entzündliches Zellinfiltrat sind obligat (105, 135). Als

weitere Entzündungszellen kommen mononukleäre Zellen und Lymphozyten

vor (100, 120).

In einigen Fällen werden perivenuläre, perizelluäre und portale Fibrosen beo-

bachtet (105, 120). Die Entzündung und der Fibrosegrad sind aber häufig weni-

ger stark ausgeprägt als bei der alkoholischen Hepatitis (119). In dieser Unter-

suchung wurden 29% (6/21) der Patienten aus der Alkoholgruppe biopsiert.

Dabei traten in 5 Fällen deutliche fibrotische/zirrhotische Veränderungen auf. In

einer Studie von Pinto et al. mit 105 Patienten wurde eine Zunahme der Schwe-

re des histologischen Leberzellschadens von Patienten mit NASH über ambu-

lanten zu stationären Alkoholikern beobachtet. Dasselbe Bild spiegelt sich in

der Zirrhosehäufigkeit wider: 8% - 38% - 89% (128). O’Connor et al. prägten

den Begriff „creeping fibrosis“. In den meisten Biopsien ist die Fibrose nicht vor-

herrschend, aber sie ist vorhanden und schreitet oft „schleichend“ voran (122).


87

Auch die Studie von Manero und Mitarbeitern sieht die Steatose als die be-

stimmende Kompenente des histopathologischen Bildes der NASH (103).

Mallory-Körper sind bei alkoholischer Hepatitis oft größer und häufiger als bei

der NASH (81-71). Ihre Häufigkeit variiert in den verschiedenen Krankheitsbil-

dern: Alkoholische Hepatitis (65%), Alkoholische Zirrhose (51%), M.Wilson

(25%), PBC (24%), NASH (24%), Hepatozelluläres Karzinom (23%), extreme

Adipositas (8%) (70). Mallory-Körper sagen weder etwas über die Schwere der

Erkrankung noch etwas über die Prognose aus (81). Sie kommen verstärkt bei

den medikamentös induzierten Phospholipidosen, z.B. durch Amiodaron (133),

nach JIB-Operationen und gelegentlich bei der diabetischen Steatohepatitis vor.

Während sich ihre Verteilung bei der alkoholtoxischen Leberschädigung in der

Anfangsphase auf das Läppchenzentrum konzentriert, sind die Mallory-Körper

bei der medikamentösen und postoperativen NASH diffus im ganzen Leber-

läppchen verteilt.

Bei der alkoholischen Leberschädigung beginnt die Bindegewebsvermehrung

ebenfalls zunächst läppchenzentral in Form einer perivenulären Fibrose (zent-

rale hyaline Sklerose) und schreitet typischerweise als perizelluläre „Ma-

schendrahtfibrose“ voran. Bei NASH kann die Fibrose sehr unterschiedlich aus-

geprägt sein. Feine perizelluläre Faserstränge sowie deutliche Bindegewebs-

septen treten sowohl läppchzentral (Rappaport Zone 3) als auch periportal auf

(119). Bei der medikamentösen NASH wird die periportale Fibrose oft von einer

duktulären Proliferation begleitet. Zum Zeitpunkt der Diagnose kann bereits bei

8-17% der Patienten eine Zirrhose vorliegen (15, 51, 135).

Die Spezifität des histopathologischen Leberbefundes im Hinblick auf die diffe-

rentialdiagnostische Abgrenzung unterschiedlicher Ursachen der NASH ist ge-

ring. In Einzelfällen können ausgeprägte medikamentöse Phospholipidosen,

elektronenmikroskopisch erkennbar an der Komplexbildung zwischen Amioda-

ron und zytoplasmatischen polaren Lipiden als dichtgepackte lamelläre Memb-

ranen in Form von Myelinfiguren („Fingerabdrücke“), bereits histologisch den


88

Verdacht auf eine arzneimittelinduzierte Läsion lenken. Das Vorkommen glyko-

genhaltiger Kerne („Lochkerne“) scheint in Beziehung zum Diabetes mellitus zu

stehen (93) und ist möglicherweise Indikator für einen inadäquat erhöhten Insu-

linspiegel (44). Exakte Angaben zur diagnostischen Spezifität so genannter

„Lochkerne“ liegen aber nicht vor. Allgemein läßt sich sagen, dass das Ausmaß

der Verfettung stärker und die Zahl der Lochkerne größer bei der NASH als bei

der alkoholischen Hepatitis ist (128).

Younossi et al. kritisierten das bisher fehlende einheitliche und zuverlässige

Scoringsystem für NASH. Sie versuchten diejenigen histologischen Parameter

zu ermitteln, bei denen eine signifikante oder substantielle Inter- und Intraob-

server-Konkordanz bestand. Dabei wurden 19 histopathologische Parameter,

unterteilt in die vier Kategorien Steatose, Entzündung, Leberzellschaden und

Fibrose, von vier Hepatopathologen untersucht. Zwei der vier Hepatopatholo-

gen bewerteten alle Biopsien ein zweites Mal (blind).

Folgende sechs Merkmale wiesen bei kombinierter Auswertung der Inter- und

Intraobservervariabilität die beste Konkordanz auf: Ausmaß der Steatose, Sinu-

soidale Lokalisation der Fibrose, Perivenuläre Lokalisation der Fibrose, Fibro-

segrad, Vorhandensein von glykogenhaltigen Kernen und Ballonierung. Es be-

stand eine 63%ige Interobserver- (kappa, 0,59; p<0,01) und eine 70-76%ige

Intraobserver- Übereinstimmung (kappa, 0,57-0,66; p<0,01). Laut Younossi und

Mitarbeitern sollten diese sechs Merkmale bei der Erstellung einer standardi-

sierten histologischen Einteilung der NASH berücksichtigt werden (175).

Brunt et al. führten den Gedanken von Younossi et al. sozusagen weiter und

entwickelten ein Grading- und Staging-System (siehe Tabellen 2/3, S.4/5). Für

das Grading wurden 10 histologische Merkmale untersucht. Folgende vier

Merkmale erwiesen sich als signifikant: Steatose, Ballonierung, lobuläre und

portale Entzündung. Dabei wurden jeweils drei Schweregrade unterschieden

(22). Die signifikanten Merkmale stimmen mit den Beobachtungen von Younos-

si et al. (175) überein. Beim Staging wurden Zone 3 Fibrose, portale Fibrose,

Brückenfibrose und Zirrhose unterschieden. Hier gab es vier Abstufungen (22).


89

Die Verwendung dieser einheitlichen histologischen Einteilung könnte zur bes-

seren Beurteilung des Verlaufes und der Prognose von NASH dienen. Doch

neben der Histopathologie umfaßt die korrekte Diagnose NASH die Berücksich-

tigung des klinischen Kontextes (44).

NASH-Klinik und Diagnose

Die NASH verläuft in den meisten Fällen symptomarm oder sehr mild (9, 99,

142). Es können leichte Oberbauchbeschwerden, Müdigkeit, Übelkeit und eine

Hepatomegalie auftreten (95). Erst im fortgeschrittenen Stadium können klini-

sche Zeichen einer Leberzirrhose auftreten.

Da die Patienten häufig keine klinischen Beschwerden haben, wird nach

Ausschluß viraler, autoimmunogischer und metabolischer Lebererkrankungen

(9, 157) die Verdachtsdiagnose NASH eher zufällig nach einer Routinelaborun-

tersuchung gestellt. Dabei fallen 2- bis 4-fach erhöhte Serumtransaminasewerte

unklarer Ursache auf (9, 95).

Der deRitis-Quotient kann hilfreich bei der Unterscheidung zwischen NASH und

Alkoholhepatitis sein. Im Gegensatz zur alkoholischen Leberschädigung (>2) ist

der deRitis-Quotient (GOT/GPT) meist <1 (51, 154, 157). Liegt der Quotient bei

Patienten mit NASH über 1, spricht dies eher für das Vorliegen einer schweren

Fibrose/Zirrhose (11, 176). Sowohl verdichtete Leberbinnenechos bei der so-

nographischen (11, 49, 172) als auch geringere Dichtewerte bei der computer-

tomographischen Untersuchung (11, 142) können Hinweise auf eine NASH

sein.

Häufig besteht bei den Patienten eine Hyperlipidämie. Die Konzentration der

γ-GT und der AP sind oft nur geringgradig erhöht (125). Ein Anstieg der Biliru-

binkonzentration, eine Verlängerung der Prothrombinzeit oder eine Hypalbumi-


90

nämie stellen Ausnahmen dar. Die Antipyrin-Clearance, ein Marker der hepati-

schen mikrosomalen Oxidationskapazität, ist erniedrigt (60).

Die Verdachtsdiagnose NASH (anamnestische, laborchemische und klinische

Befunde) kann allerdings nur durch eine Leberbiopsie (Goldstandard) gesichert

werden (48, 99, 172). Die Histologie läßt aber nicht immer eine eindeutige Aus-

sage über die Ätiologie der Steatose/Steatohepatitis zu. Daher kommt der Alko-

holanamnese eine entscheidende Bedeutung zu. Ein nennenswerter Alkohol-

konsum (>20 g Alkohol pro Tag) muß ausgeschlossen werden. Doch ist die Al-

koholmenge, die keinerlei Leberveränderungen verursacht, individuell sehr ver-

schieden. Es ist bekannt, dass bei manchen Nichttrinkern kleinste Mengen von

Alkohol ausreichen, histologisch eindeutige Zeichen der alkoholischen Hepatitis

aufzuweisen, obwohl sie dabei klinisch vollkommen beschwerdefrei sind. Als

Marker für chronischen Alkoholkonsum gilt der Anstieg des Quotienten aus koh-

lenhydratfreiem Transferrin (CDT) und Gesamttransferrin im Serum. Der Test

weist in der Literatur eine Sensitivität von etwa 70% und eine Spezifität von et-

wa 80% auf und ist den anderen Kontrollparametern MCV, γ-GT und mito-

chondrialer GOT überlegen (14). Bei der vorliegenden Arbeit konnten diese

Zahlen nicht erreicht werden (Sensitivität 33%, Spezifität 68%). Die Ergebnisse

zeigen die Schwierigkeit, einen laborchemischen Parameter zu finden, der

chronischen Alkoholkonsum sicher aufdeckt. Neben der Alkohol- kommt der

Medikamentenanamnese eine gewichtige Rolle zu (44).

NASH-Verlauf und Prognose

Da die Patienten nicht über einen längeren Zeitraum betreut und biopsiert wur-

den, kann Krankheitsverlauf und die Prognose nicht beurteilt werden. In der

Literatur wird kontrovers darüber diskutiert. Der Großteil sieht die NASH als

vorwiegend benigne Erkrankung an, die jedoch bis zur Leberzirrhose fortschrei-

ten kann (1, 100).


91

Alvarez und Mitarbeiter untersuchten acht Patienten über 1-3 Jahre. Die mehr-

fach biopsiekontrollierten Probanden zeigten keine Progression zur Leberzir-

rhose (7). In einer anderen Studie von Teli et al. entwickelte nur einer (2,5%)

von 40 Patienten nach 10 Jahren eine milde Fibrose. Doch in diesem Patien-

tengut handelte es sich um reine Steatosen, und nicht wie bei NASH definiti-

onsgemäß gefordert um Steatohepatitiden (160). James et al. berichten über

eine signifikante Progression der NASH bei der Kombination übermäßige Adi-

positas (BMI>35kg/m2) und DM (79).

In der weiteren Literatur schwanken die Angaben über den Anteil der Zirrhose-

patienten zwischen 5-40% (45, 51, 93, 103, 113, 135, 148). Bei Lee entwickel-

ten nach durchschnittlich 42 Monaten Follow-up einer (8%) von 13 Patienten

eine Fibrose und zwei (15%) eine Zirrhose (93). Bei Powell et al. hatten zu Be-

ginn der Untersuchung 18 (43%) von 42 Patienten eine Fibrose, zwei eine

schwere Fibrose (5%) und einer eine Zirrhose (2%). Nach 60 monatigem Fol-

low-up wurden bei zwei (5%) weiteren Patienten eine Zirrhose (135) festgestellt.

Im Gegensatz zu dieser Studie bei ähnlichem Follow-up-Zeitraum (58±7 Mona-

te) entstanden bei 6 (60%) von 10 Patienten mit NASH eine Fibrose und bei

vieren (40%) eine Zirrhose. Dabei gab es eine positive Korrelation (r=0,69;

p<0,05) mit der Länge des Intervalls zwischen Erst- und Follow-up-Biopsie (95).

Propst und Mitarbeiter untersuchten die Lebenserwartung und die Überlebens-

rate bei Patienten mit NASH im Vergleich zur Normalbevölkerung und Alkoholi-

kern mit Steatohepatitiden. Die Lebenserwartung bei Patienten mit NASH ist

niedriger als bei einer alters- und geschlechtsgematchten Bevölkerung, der Un-

terschied ist jedoch statistisch nicht signifikant. Die 5-Jahres-Überlensrate (67%

vs. 38%) und die 10-Jahres-Überlebensrate (59% vs. 15%) sind bei Patienten

mit NASH signifikant höher als bei den Alkoholikern (p=0,0001) (136).

Die HCV-Infektion verursacht keine NASH. Es ist aber nicht bekannt, ob und

auf welche Weise sie den Verlauf einer NASH beeinflussen kann (144). Cald-

well et al. brachten die NASH als Ursache der kryptogenen Zirrhose in Verbin-


92

dung. Die meisten Patienten mit der kryptogenen Zirrhose glichen ätiologisch

(Frauen, adipös, Typ II Diabetiker) Patienten mit NASH, waren aber im Durch-

schnitt 10 Jahre älter (31). Dies könnte der Zeitraum sein, den die Zirrhose

braucht, sich aus der Steatohepatitis zu entwickeln. Aus demselben Grund wer-

den auch längere Follow-ups benötigt, um sowohl die Benignität der Erkran-

kung als auch die Zirrhoseentwicklungsdauer und –frequenz besser abschätzen

zu können.

Zum Zeitpunkt der retrospektiven Untersuchung lagen in dieser Untersuchung

nur drei Leberbiopsien (10%) bei 29 potentiellen Patienten mit NASH vor. Somit

kann die Diagnose NASH auch nicht gestellt, sondern nur vermutet werden

(NAFLD?). Doch hier stellt sich eine andere Frage: „Soll bei einer vorwiegend

benignen Erkrankung, nur zur Sicherung der Diagnose, mit zum Teil schwer-

wiegenden Komplikationen, eine Leberbiopsie durchgeführt werden, ohne dass

dabei zur Zeit ein gesicherter, prognoseverbessernder Therapieansatz exis-

tiert?“ (106).

Zwar haben mehrmalige Leberbiopsien den Vorteil der besseren Verlaufskon-

trolle, insbesondere um den Erfolg eines Therapieansatzes beurteilen zu kön-

nen, doch dem stehen die möglichen Komplikationen wie starke Blutungen, bili-

äre Peritonitis und Pneumothorax gegenüber. Die Indikation muß streng gestellt

werden. Das Ergebnis der Studie von Evans und Mitarbeitern bestätigt die Zu-

rückhaltung bei der Durchführung einer Leberbiopsie. Alle sieben Patienten

zeigten mit einem durchschnittlichen Follow-up von 8,2 Jahren keine signifikan-

te histologische Veränderung in bezug auf Entzündungs- und Fibrosegrad, so-

wie Eisengehalt der Leber (58). James et al. raten, lediglich bei den Patienten

mit NASH eine Kontrollbiopsie durchzuführen und bei den reinen Steatosen

wegen der guten Prognose darauf zu verzichten (79).

Ratziu et al. haben in ihrer Studie vier Merkmale bei Adipösen gefunden, die

signifikant und unabhängig mit septaler Fibrose korrelieren: BMI >28kg/m2, Alter

>50 Jahre, GPT >2xNorm und Triglyzeride >180mg/dl. Hinsichtlich dieser Kom-


93

ponenten haben sie einen BAAT-Score (0-4) entwickelt. Ein BAAT-Score von 0

oder 1 hat einen 100% negativen prädiktiven Wert für das Fortschreiten der

Fibrose und das Entstehen einer Zirrhose. Sie raten, nur bei denjenigen eine

Leberbiopsie durchzuführen, bei denen der BAAT-Score ≥2 ist. Somit könnten

etwa ein Drittel der Biopsien bei Adipösen eingespart werden (140). Dieser

Score müsste in klinisch prospektiven Studien validiert werden.

Eine Überlegung wäre, bei symptomarmen Patienten ein halbes Jahr mit der

Durchführung der Leberbiopsie zu warten. In der Zwischenzeit kann versucht

werden, durch körperliche Betätigung, eine fettarme Diät, Alkoholabstinenz und

Verzicht auf hepatotoxische Medikamente, die Steatohepatitis zu lindern oder

sogar zu stoppen. Als Verlaufskontrolle könnten wiederholte Transaminase-

bestimmungen und mehrfache Ultraschalluntersuchungen dienen, auch wenn

nur die Histologie zwischen NAFLD und NASH unterscheiden kann und norma-

lisierte Serumtransaminasen keine guten histopathologischen Ergebnisse be-

deuten müssen (72, 88).

NASH-Therapie

Die Therapie der NAFLD/NASH war keine der Zielsetzungen in der vorliegen-

den Arbeit. Zurzeit existiert kein einheitlicher Therapieplan in der NASH-

Behandlung. Es gibt etwa 14 erfolgsversprechende Therapieansätze.

Bei vielen Patienten mit NASH besteht eine ausgeprägte Adipositas. Bewe-gung, Sport (64, 161) und langsame Gewichtsabnahme verbessern signifi-

kant den BMI, den Entzündungsgrad der Leber und die laborchemischen Para-

meter (161), insbesondere der Serumtransaminasen (57). Diese Verbesserun-

gen sollen das Fortschreiten der NASH zur Leberzirrhose verhindern (161).

Ludwig und Mitarbeiter warnen vor zu raschem Gewichtsverlust, da dieser zu

Lebernekrosen und akutem Leberversagen führen kann (101). Empfohlen wird

bei Erwachsenen (Kindern) die wöchentliche Gewichtsabnahme von 1600g


94

(500g) (12). Gerade dieser einfache Therapieansatz ohne Medikamente erfor-

dert viel Selbstdisziplin der Patienten. Häufig sind diese diätetischen Gewichts-

abnahmen nur vorübergehend, wenn nicht eine dauerhafte Änderung in der

Lebensweise stattfindet.

Eine gute Einstellung des Diabetes mellitus bedeutet eine verbesserte

Stoffwechsellage und somit einen geringeren Fettgehalt der Leber (7, 163).

Als eine der Ursachen für NASH wird die IR diskutiert. Dort setzt eine Pilotstu-

die mit Troglitazone, einem antidiabetischen Medikament, der die Insulinsensi-

tivität steigert, an. Nach einer Gabe von 300mg/d normalisieren sich zwar die

Serumtransaminasen, aber histologisch tritt nach einem Jahr keine Verbesse-

rung auf. Es wird über eine längere Behandlungsdauer nachgedacht (32). Auf-

grund seiner hepatotoxischen Wirkung wurde Troglitazone vom Markt genom-

men.

Ein hoffnungsvoller Ansatz zeigte sich bei der Gabe des oralen Antidiabetikums Metformin (500mg/d über vier Monate), auch bei Nicht-Diabetikern. Es fiel ein

Rückgang der Serumtransaminasen und der Hepatomegalie auf. Über die His-

tologie kann wegen fehlender Biopsien keine Aussage gemacht werden (47).

Ein weiterer erfolgsversprechender Ansatz zeigt die Verabreichung von Urso-deoxycholic acid (UDCA) in der Pilotstudie von Laurin et al. (91). UDCA wurde

schon bei anderen Lebererkrankungen wie PBS, PSC und CAH erfolgreich ein-

gesetzt (1). UDCA wirkt wahrscheinlich über mehrere Mechanismen: immun-

modulatorische Effekte (1, 33), lipidsenkende Eigenschaften (1) und im Zu-

sammenhang mit NASH vor allem membranstabilisierend (101) und direkt zy-

toprotektiv (1). 24 Patienten mit NASH nahmen über 12 Monate

15mg/kgKG/Tag UDCA ein. Nach Therapieende konnten signifikante Verbesse-

rungen bei der AP, GPT und γ-GT festgestellt werden. Bei 12 von 19 Patienten

wurde histologisch ein Rückgang der Steatose beobachtet. Im Hinblick auf den

Entzündungs- und Fibrosegrad gab es keine histologischen Veränderungen.


95

Zwei Patienten wurden aus Non-Compliance-Gründen aus der Studie ausge-

schlossen, drei Patienten brachen sie wegen leichten Nebenwirkungen (Tinni-

tus, unklare Bauchschmerzen und Diarrhoe) ab. Im Großen und Ganzen wurde

bei der Behandlung mit UDCA nur von sehr minimalen Begleiterscheinungen

berichtet. Die guten Ergebnisse geben Hoffnung auf eine Verlangsamung der

Progression zur Leberzirrhose. Doch scheint eine komplette Rückbildung der

Entzündungszeichen nicht möglich zu sein. Eine randomisierte, kontrollierte

Studie sollte erfolgen.

Bei der von Basaranoglu und Mitarbeitern durchgeführten Studie mit dem Lipid-

senker Gemfibrozil (Fibrinsäurederivat) konnten signifikante (p<0,05) Senkun-

gen der GOT, GPT, γ-GT und Triglyzeride im Vergleich zur Kontrollgruppe er-

zielt werden (18). Diese Studie widersprach den Ergebnissen von Laurin und

Mitarbeitern, die in ihrer Pilotstudie mit dem Fibrinsäurederivat Clofibrat keine

signifikanten Veränderungen von GOT, GPT und γ-GT feststellen konnten (91).

In einer Pilotstudie mit Atorvastatin (30mg/Tag über 12 Monate), einem Cho-

lesterinsenker, wurde bei der Kontrollbiopsie nach einem Jahr eine histologi-

sche Verbesserung der Steatose, der Entzündungsaktivität und des Fibrosie-

rungsgrades festgestellt. Interessanterweise traten nur minimale Veränderun-

gen bei den GPT-Werten auf (72).

In einer Pilotstudie mit Betain (20mg/Tag über 12 Monate) konnten Abdelmalek

et al. Erfolg versprechende Ergebnisse bei der Behandlung von NASH erzielen

(2). In Tierversuchen mit Ratten hat Betain den Serumspiegel von S-

Adenosylmethionin gesteigert. Dieses wiederum schützt vor Triglyzerideinlage-

rung in die Leber. Bei drei von sieben Patienten normalisierten sich die GOT-

Werte, bei dreien konnten sie um über 59% gesenkt werden und bei einem tra-

ten keine Veränderungen auf. Zum Behandlungsende verbesserten sich die

Kontrollbiopsiebefunde in drei von sechs Fällen um mindestens zwei Punkte.

Da außer leichten gastrointestinalen Beschwerden keine therapieabbrechenden


96

Nebenwirkungen auftraten, sollte eine randomisierte, plazebokontrollierte Stu-

die folgen (2).

Ein weiterer viel versprechender Therapieansatz wurde mit dem Lipoprotein Lipase Hemmer Orlistat in einer Pilotstudie begonnen. 6 von 8 Probanden

zeigten bei der sechs Monate später durchgeführten Leberbiopsie eine signifi-

kante Verbesserung der Steatose, des Entzündungs- und Fibrosegrades (72).

Die guten Ergebnisse bei der Behandlung von zirrhotischen Diabetikern mit

dem Antioxidans Silymarin geben Hoffnung auf weitere Behandlungsmöglich-

keiten der NASH. In der Pathogenese der NASH wird unter anderem die

Membranschädigung durch freie Radikale und die Insulinresistenz der periphe-

ren Zellen diskutiert. Silymarin reduzierte sowohl die Lipidperoxidation der Zell-

menbrane als auch die IR (164). Zudem wurde eine signifikante Abnahme des

Malondialdehydspiegels beobachtet.

Dem oxidativen Stress wird eine wichtige Rolle bei der Entstehung der NASH

aus der Steatose zugesprochen. Bei einer prospektiven, randomisierten Dop-

pelblind-Studie wurden täglich 1000 Units des Antioxidans α-Tocopherol (Vi-tamin E) verabreicht. Der Fibrosierungsgrad nahm im kleinen Umfang, aber

signifikant ab (72).

Bei einer Tuberkulose-positiven Patientin wurden vor Behandlungsbeginn zufäl-

lig erhöhte Transaminasen festgestellt. Während der Therapie mit Isoniazid

wurde ein signifikanter Rückgang der GPT-Werte (von 61 auf 16 U/l) beobach-

tet. Isoniazid verhindert die Ausschüttung von Mediatoren, die für die Freiset-

zung von TNF-α verantwortlich sind. Dieser wirkt als Hepatotoxin und fördert

die Steatosisbildung (121). Diese Beobachtung ist mit Vorsicht zu genießen, da

in 1% der Fälle als Nebenwirkung von Isoniazid eine Hepatitis auftreten kann

und schwere Lebererkrankungen eine Kontraindikation für dieses Medikament

darstellen.


97

Desai konnte in seiner Studie mit Aderlässen eine signifikante Senkung

(p<0,01) der Transaminasen bei all seinen 16 Patienten nachweisen. Alle Pati-

enten waren genetisch negativ im Hinblick auf eine hereditäre Hämochromato-

se. Bei der Erniedrigung des Ferritinspiegels wurde darauf geachtet, keine

Anämie zu verursachen. Es stellt sich die Frage, ob durch die Senkung der

Transaminasen nur Laborkosmetik betrieben wird, oder ob die Progression zur

Leberzirrhose gestoppt werden kann. Zudem können mit dieser Therapie nur

Patienten behandelt werden, die nicht von einem Eisenmangel oder einer Anä-

mie betroffen sind.

Als ultima ratio bleibt bei fortgeschrittenen Lebererkrankungen nur die or-thograde Lebertransplantation (OLT). Es werden unterschiedliche Ergebnis-

se und Erfolge berichtet. Doch insgesamt sind die Langzeitresultate bei Patien-

ten mit NASH, im Gegensatz zu Zirrhosepatienten kryptogenaler Genese (36),

als gut einzustufen. So ist die Regenerationsfähigkeit der Leber nach Teilresek-

tion oder Transplantation gegenüber der Kontrollgruppe (chronische Hepatitis

C) nicht reduziert (76).

In der Studie von Contos et al. trat bei 12 von 30 Patienten nach OLT erneut

eine Steatose und bei einem eine NASH auf. Ein Patient verstarb (39). Auch in

anderen Untersuchungen kam es in seltenen Fällen zum Wiederauftreten von

NASH (83, 85, 112), insbesondere nach JIB (35, 54). In einer Studie von Kim

und Mitarbeitern entwickelten drei von acht Patienten nach Transplantation er-

neut eine NASH. Die übrigen fünf Patienten, bei denen keine NASH auftrat, hat-

ten nach der Transplantation in signifikanter Weise Gewicht abgenommen (83).

Bei Matos et al. fiel bei Adipositas permagna (BMI >40kg/m2) eine signifikant

höhere Transplantationsfehlrate auf (104).

Bluttransfusionen vor der Transplantation scheinen die Langzeitergebnisse po-

sitiv zu beeinflussen (71). Die Antwort auf die Frage, warum es zum Wiederauf-

treten von NASH bei Transplantation von gesunden Lebern kommt, scheint in

extrahepatischen Faktoren zu liegen. Diskutiert werden genetische Verände-


98

rungen bei der Verbrennung von FFS und Störungen des VLDL-Metabolismus

(38).

4.6 Vergleiche zwischen NASH- und Alkohol-Gruppe

Zunächst wurden die Mittelwerte in beiden Gruppen verglichen. Dabei fiel ein

höherer BMI in der NASH-Gruppe auf (28,0 vs. 24,5). Aussagekräftiger ist der

Vergleich der 95% Konfidenzintervalle [26,0-29,4 vs 22,8-26,0]. Auch wenn sich

die 26,0 zwischen beiden Gruppen beim Runden auf eine Nachkommastelle

überschneidet, zeigt dies, dass 95% der potentiellen NASH-Patienten einen

höheren BMI haben als die Patienten der Alkoholgruppe.

Auch das höhere LDL-Cholesterin (135 vs. 114) lag auf der Seite der Patienten

mit NASH.

Während das GPT (41 vs. 35) bei den potentiellen Patienten mit NASH erhöht

ist, wiesen die Alkoholtrinker das höhere GOT (54 vs. 27) auf. Diese Konstella-

tion führt zu einem kleineren deRitis-Quotienten in der NASH-Gruppe (0,71 vs.

1,46). Bei der Untersuchung der 5% Konfidenzintervalle [0,6-0,8 vs 1,1-1,9] ha-

ben 95% der potentiellen NASH-Patienten einen niedrigeren deRitis-Quotienten

als die Alkoholgruppe. Ein großer Quotient (>1) determiniert für einen schwer-

wiegenderen Schaden, weil das in der Mitochondrienmembran gebundene GOT

freigesetzt wird und somit in die Blutbahn gelangt (13).

Beim Vergleich der Sonographiebefunde sprechen ebenfalls deutlich verdichte-

tere Leberbinnenechos für die Alkoholgruppe (3,0 vs. 1,9).

Die Steatosis äthyltoxischer Genese scheint gegenüber der NASH den schwe-

reren Leberschaden zu verursachen. Doch zum einen wurden hier nur die Mit-

telwerte ohne Überprüfung auf Signifikanz betrachtet, zum anderen fehlt die

biopsiegesicherte Diagnose der NASH.

Beim χ2-Test mit den Merkmalen NASH/Alkohol zeigen sich bei den Alternativ-

wahrscheinlichkeiten Sonographiegrad 1+2/Sonographiegrad 3+4 (p<0,001),

Hypercholesterinämie (>200 mg/dl) ja/nein (p=0,001) und erhöhte freie Fettsäu-


99

ren (>600 mmmol/l) ja/nein (p=0,04) Signifikanzen. Diese Risikofaktoren sind

für NASH beschrieben (49,100).

Beim nichtparametrischen Zwei-Stichproben-Test für unverbundene Stichpro-

ben (Mann-Whitney) waren 4 von 65 Merkmalen beim Vergleich der Gruppen

NASH und Alkohol signifikant (p<0,01).

Signifikante Merkmale für die Zugehörigkeit in die Alkohol-Gruppe sind:

CDT >6% (p=0,002),

↑ γ-GT (p=0,003),

↑ GOT (p=0,003),

deRitis-Quotient >1 (p<0,001),

↓ Cholinesterase (p<0,001),

Das letzte Merkmal ist Zeichen eines sehr schweren Leberschadens. Was

schon beim Vergleich der Mittelwerte der Ultraschallbefunde und des deRitis-

Quotienten auffiel, wird durch den Mann-Whitney-Test signifikant bestätigt. Als

Orientierung für die Zuordnung NAFDL/NASH oder Alkohol können die Sono-

graphie und der deRitis-Quotient dienen. Allerdings entsteht eine diagnostische

Lücke, wenn durch NASH eine starke Fibrose/Zirrhose entstanden ist und der

Quotient damit >1 wird (12).

Bei der logistischen Regression wurden 8 Merkmale auf signifikante Unter-

schiede zwischen NASH- und Alkoholpatienten untersucht. Bei der Auswahl

wurden 6 bekannte NASH-Risikofaktoren (Metabolisches Syndrom, höheres

Alter, Adipositas, weibliches Geschlecht, Hyperlipoproteinämie, arterielle Hyper-

tonie) und aus den bisher gewonnenen Ergebnissen der deRitis-Quotient und

die Sonographiebefunde berücksichtigt.

Während alle 6 NASH-RF nicht in die Gleichung aufgenommen wurden, deter-

minieren ein deRitis-Quotient >1 (p=0,01) und stärker verdichtete Sonographie-

befunde (Grad 3+4) (p=0,02) für die Alkohol-Gruppe. Aus der anderen Sicht-

weise gesehen, bedeutet das, ein niedriger deRitis-Quotient (<1) und gering


100

verdichtete Leberbinnenechos (Grad 1+2) sprechen für eine NASH. Damit wer-

den die bisherigen Ergebnisse bestätigt, dass die Alkoholhepatitis die Erkran-

kung zu sein scheint, die den größeren Leberschaden zur folge hat (11).

Beim Fisher exact Test wurden 27 Merkmale auf Signifikanz überprüft. Bei 11

Merkmalen gab es signifikante Unterschiede zwischen den Patienten der

NASH- und der Alkohol-Gruppe. Ein höheres relatives Risiko (RR) für NASH

weisen auf:

↓ verdichtete Leberbinnenechos (Grad 1+2) (RR 3,043),

deRitis-Quotient <1 (RR 2,002),

arterielle Hypertonie (RR 3,621),

BMI >25 (RR 1,851) und

BMI >30 (RR 7,241).

Für die Zugehörigkeit in die Alkoholgruppe sprechen:

↓ Cholinesterase (RR 0,132),

Splenomegalie (RR 0,161),

↓ Albumin (RR 0,144),

Leberzirrhose (RR 0,066),

↑ AP (RR 0,337) und

↑ γ-GT (RR 0,643).

Das erniedrigte Albumin und die erniedrigte Cholinesterase belegen die gestör-

te Syntheseleistung der Leber. Splenomegalie tritt gehäuft bei portaler Hyper-

tension durch Leberzirrhose auf. Diese vier signifikanten Merkmale sind Zei-

chen eines schwerwiegenderen Leberschadens und signifikant für die Alkohol-

Gruppe.

Die Überlegung war es, nach Auswertung dieser Ergebnisse und den Angaben

aus der Literatur NASH- von Alkoholhepatitis-Patienten ohne durchgeführte Le-

berbiopsie unterscheiden zu können. Daraus entstand ein NASH-Score.


101

Tabelle 46: NASH-Score

Merkmal Punkte

BMI >25 kg/m²

Arterielle Hypertonie

deRitis <1

Sonographie ≤2

Albumin >3,7 g/dl

Cholinesterase >3000 U/l

Gesamtpunkte

Der NASH-Score wurde für die vorliegende Arbeit ausgewertet.

Tabelle 47: Auswertung des NASH-Scores

NASH ALKOHOL

Punkte Anzahl Punkte Anzahl

0 0 0 6

1 0 1 2

2 0 2 3

3 1 3 5

4 7 4 5

5 18 5 0

6 3 6 0

n=29 n=21


102

Für jedes Merkmal gibt es einen Punkt. Maximal sind 6 Punkte möglich. Zur

Überprüfung der Signifikanz zwischen der NASH- und Alkohol-Gruppe wurde

zwei Mal der Fisher exact Test angewendet, der jeweils signifikante Ergebnisse

zeigte. Bei der ersten Überprüfung wurden zwei neue Gruppen (Merkmalshäu-

figkeit 0-4 und 5-6) gebildet. Dabei lag p<0,01. Bei einer zweiten Überprüfung

wurden zwei neue Gruppen (0-3 und 5-6) gebildet. Die Merkmalshäufigkeit 4

wurde weggelassen, weil sie in beiden Gruppen in ungefähr gleicher Häufigkeit

vorkam (7 vs. 5). Es lag ein deutlich höheres Signifikanzniveau vor (p<0,001).

Werden bei der NASH-Score 0-3 Punkte erreicht, kann eine NASH ausge-

schlossen werden. Werden bei der NASH-Score 5-6 Punkte erreicht, ist eine

NASH mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit anzunehmen. Allerdings muß die An-

wendung dieses Scoring-Systems auf die Steatohepatitiden beschränkt bleiben,

da eine bis zur Leberzirrhose fortgeschrittene NASH keine 5 Punkte erreichen

wird. Aber häufig kann aufgrund klinischer Zeichen, dem Habitus und der

Anamnese zwischen alkoholischer und nichtalkoholischer Leberzirrhose unter-

schieden werden.

Dieses Scoring-System, das zur Orientierung und Zuordnung NASH oder Alko-

hol helfen soll, wäre in der Klinik und Praxis einfach und günstig anwendbar.

Dabei bedarf es keinen besonderen laborchemischen Untersuchungen und kei-

ner Leberbiopsie. Es werden benötigt: Gewicht und Größe des Patienten, mehr-

fache Blutdruckmessung, Routinelabor mit Albumin, Cholinesterase, GOT und

GPT und eine Abdomensonographie.

Hierzu muß allerdings noch ein einheitliches Einteilungssytem der verdichteten

Leberbinnenechos geschaffen werden, da der Sonographiebefund stark beob-

achter- und geräteabhängig ist. Eine mögliche Einteilung wäre das Grading

nach Wu in vier Graden (172). Die Diagnose muß zumindest zwischen schwa-

cher und starker Verdichtung unterscheiden können.


103

Ziel der Untersuchung war es, die Ätiologie erhöhter Serumtransaminasen und

sonographisch verdichteter Leberbinnenechos bei stationären Patienten zu eru-

ieren. Dabei wurde ein besonderes Augenmerk auf mögliche Patienten mit

NASH und ASH gerichtet. Der Bergriff NAFLD erscheint jedoch ohne durchge-

führte Leberbiopsie sinnvoller. Um die Ergenisse der potentiellen NASH-

Patienten dieser Untersuchung verwerten/verifizieren zu können, sollten nach-

folgende Studien an Leberbiopsien gekoppelt sein, da nur eine Biopsie die Ver-

dachtsdiagnose NASH bestätigen kann. Weil aber nicht bei jedem Patienten mit

verdichteten Leberbinnenechos und auffälligen Transaminasen sowohl aus

Kostengründen als auch wegen fehlender therapeutischer Möglichkeiten eine

Biopsie durchgeführt werden kann, bietet der NASH-Score eine einfache Alter-

native zur Unterscheidung zwischen NASH und ASH.

Zusammenfassung Kapitel 5

104

5 Zusammenfassung Die nicht durch Alkohol verursachte Fettleberhepatitis (NASH) ist seit 1980

durch Ludwig als eigenständiges Krankheitsbild beschrieben. In der vorliegen-

den Arbeit werden bei 65 Patienten mit sonographisch verdichteten Leberbin-

nenechos, die Ultraschallbefunde mit den klinischen und laborchemischen Pa-

rametern verglichen, die als Risikofaktoren für NAFLD/NASH gelten.

Eingeschlossen wurden Patienten mit sonographisch homogen verdichteten

Leberbinnenechos und erhöhten Transaminasen GOT und/oder GPT.

Bei der Untersuchung der Patienten mit Verdacht auf NASH fanden sich fol-

gende Risikofaktoren: Alter >50 Jahre, Adipositas, Hypertriglyzeridämie, arte-

rielle Hypertonie, Nachweis erhöhter Konzentrationen freier Fettsäuren im Se-

rum und Metabolisches Syndrom. Beim χ2-Test zeigte sich bei 7 Merkmalen,

die für einen schweren Leberschaden sprechen, ein signifikanter (p<0,01) Zu-

sammenhang mit dem sonographischen Befund. Ein deRitis-Quotient >1 ist e-

benfalls signifikant (p<0,05). Drei statistische Tests wurden zur Differenzierung

NASH- oder Alkohol-Gruppe herangezogen. Bei der logistischen Regression

von 8 Merkmalen weisen signifikant ein deRitis <1 und gering verdichtete

Leberbinnenechos auf NASH hin. 27 Merkmale wurden auf ihr relatives Risiko

(RR) untersucht. Arterielle Hypertonie (RR 3,6), Sonographiegrad ≤2 (RR 3,0),

deRitis <1 (RR 2,0)und BMI >25kg/m2 (RR 1,8) finden sich häufiger bei NASH

als bei alkoholbedingten Leberschäden.

Auch wenn zur Diagnosesicherung der NASH die Leberbiopsie Goldstandard

bleibt, bietet der NASH-Score, der bei der Orientierung und Zuordnung von

NASH oder Alkohol helfen soll, in der Klinik und Praxis eine einfache und güns-

tige Alternative. In weiterführenden Untersuchungen muss der Stellenwert der

einzelnen Parameter weiter evaluiert werden.

Literaturverzeichnis Kapitel 6

105

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Danksagung Kapitel 7

116

7 Danksagung

Mein herzlicher Dank gilt Herrn PD Dr. med. Anton Gilles-

sen für die Idee zu dieser Arbeit und die geduldige Betreu-

ung sowie Dr. med. Heinz Endres und PD Dr. med. Tepel,

die sich als große Hilfen bei der statistischen Auswertung

erwiesen.

Ein besonderer Dank gebührt Frau Sabine Hingst-Göppl für

die laborchemischen Bestimmungen von CDT, Freien Fett-

säuren und Insulin im Serum.

Und ganz besonders danke ich meinen Eltern Gülay und

Fuat Alpaslan für Ihre Liebe und unbegrenzte Geduld.

Curriculum Vitae Kapitel 8

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8 Curriculum Vitae Persönliche Daten: Name: Alpaslan

Vorname: And Alper

Geburtsdatum: 30.01.1974

Geburtsort: Wanne-Eickel

Anschrift: Eschstr. 10, 44629 Herne Telefon: 02323/53643 Familienstand: Ledig

Nationalität: Türkisch

Konfession: Mohammedaner

Vater: Dipl.-Ing. Fuat Alpaslan

Mutter: Dipl.-Ing. Gülay Alpaslan Bildungsweg: 1980 - 1984 Grundschule an der Schulstraße in Herne

1984 - 1993 Pestalozzi-Gymnasium in Herne

1993 - 2000 Humanmedizin an der Ruhr-Universität Bochum

Aug 1995 Physikum

Aug 1996 1. Staatsexamen

Aug 1998 2. Staatsexamen

Mai 2000 3. Staatsexamen

Famulaturen: 03/96 – 04/96 Unfallchirurgie des Knappschaftskrankenhauses, Gelsen-

kirchen 02/97 – 04/97 Plastische– und Handchirurgie im Harper Hospital, Detroit,

USA 08/97 – 09/97 Chirurgische Ambulanz des Marienhospitals, Herne

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Praktisches Jahr: 04/99 – 08/99 Innere Klinik Augusta-Krankenanstalt, Bochum

08/99 – 11/99 Chirurgie im Princess Margaret Hospital, Nassau, Bahamas 11/99 – 03/00 Plastische Chirurgie Bergmannsheil, Bochum Beruf: 04/01 – 10/02 Arzt im Praktikum in der Chirurgie und Gefäßchirurgie im

Augusta-Krankenhaus, Düsseldorf 10/02 – 10/03 Assistenzarzt in der Chirurgie und Gefäßchirurgie im Au-

gusta-Krankenhaus, Düsseldorf 10/03 - .10/04 Assistenzarzt in der Viszeral- und Thoraxchirurgie im Flo-

rence Nightingale-Krankenhaus, Düsseldorf seit 10/04 Assistenzarzt in der Chirurgie und Gefäßchirurgie im Au-

gusta-Krankenhaus, Düsseldorf Fremdsprachen: Englisch und Türkisch fließend in Wort und Schrift Grundkenntnisse in Französisch

Düsseldorf, den 30.09.2005

Sonographische, klinische und laborchemische Parameter bei ... · in diesem Zusammenhang auch der...

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