Stellenwert der kardialen Magnetresonanztomografie in der

Diagnostik der akuten Myokarditis

– Eigene Ergebnisse im Literaturvergleich –

Der Medizinischen Fakultät / Dem Fachbereich Radiologie

der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

zur

Erlangung des Doktorgrades Dr. med.

vorgelegt von

Hans-Jürgen Rogg

aus

Mindelheim

II

Als Dissertation genehmigt

von der Medizinischen Fakultät / Dem Fachbereich Radiologie

der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Tage der mündlichen Prüfung: 15.10.2013

Vorsitzender des Promotionsorgans:

Prof. Dr. med. Dr. h. c. Jürgen Schüttler

Gutachter: Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. Reinhard Loose

Prof. Dr. med. Michael Uder

III

Meinen Großeltern Josefine und Johannes Meyer gewidmet.

IV

Inhaltsverzeichnis

1 Zusammenfassung.....................................................................................1

1.1 Zusammenfassung (deutsch) ............................................................................ 1

1.2 Abstract (englisch)............................................................................................. 3

2 Einleitung ....................................................................................................5

3 Medizinische und physikalische Grundlagen ..........................................6

3.1 Akute Myokarditis .............................................................................................. 6

3.1.1 Klinische Symptomatik........................................................................................... 6

3.1.2 Epidemiologie ......................................................................................................... 7

3.1.3 Ätiologie.................................................................................................................. 7

3.1.4 Diagnostik ............................................................................................................... 8

3.1.5 Therapie................................................................................................................. 13

3.1.6 Prognose................................................................................................................ 15

3.2 Grundlagen der Magnetresonanztomografie ................................................... 16

3.2.1 Physikalische Grundlagen ..................................................................................... 16

3.2.2 Sequenzen zur Bildaufnahme................................................................................ 19

3.2.3 Kontrastmittel........................................................................................................ 24

3.2.4 Schnittführung und Segmentation......................................................................... 25

3.3 CMR bei akuter Myokarditis............................................................................. 27

3.3.1 Funktionelle Abnormalitäten................................................................................. 27

3.3.2 Morphologische Abnormalitäten........................................................................... 28

3.3.3 Perikardergüsse ..................................................................................................... 28

3.3.4 Gewebecharakterisierung mit der CMR................................................................ 28

4 Fragestellung der Arbeit ..........................................................................33

5 Methoden...................................................................................................34

5.1 Untersuchungsdesign und Untersuchungsgruppen ......................................... 34

5.2 Technische Daten des MRTs und der Aufnahmesequenzen ........................... 35

5.3 Datenmanagement und statistische Analyse ................................................... 38

6 Ergebnisse ................................................................................................40

6.1 Anamnestische und klinische Daten der Fall- und Kontrollgruppe ................... 40

6.2 Funktionelle und morphologische Analyse....................................................... 42

6.2.1 Linksventrikuläre Ejektionsfraktion...................................................................... 42

V

6.2.2 Linksventrikulärer enddiastolischer und endsystolischer Volumenindex............. 43

6.2.3 Herzindex .............................................................................................................. 45

6.2.4 Linksventrikulärer Wandmassenindex.................................................................. 47

6.2.5 Wandbewegungsstörungen.................................................................................... 49

6.2.6 Perikardergüsse ..................................................................................................... 51

6.2.7 Statistische Testparameter..................................................................................... 53

6.3 Gewebecharakterisierung................................................................................ 56

6.3.1 Signalanalyse in der Fall- und Kontrollgruppe ..................................................... 56

6.3.2 Statistische Testparameter..................................................................................... 62

6.3.3 Verteilungsmuster ................................................................................................. 67

6.3.4 Subepikardiales oder intramurales LGE bei einer LVEF größer bzw. kleiner als 45

Prozent ……………………………………………………………………………………72

7 Diskussion ................................................................................................76

7.1 Einleitung und Ziele......................................................................................... 76

7.2 Vergleich der Ergebnisse mit anderen Untersuchungen.................................. 76

7.2.1 Funktionelle und morphologische Parameter........................................................ 76

7.2.2 Gewebeanalyse...................................................................................................... 78

7.2.3 Myokardiale Verteilungsmuster der Gewebemarker ............................................ 86

7.3 Bedeutung der Ergebnisse für Klinik und Forschung ....................................... 87

7.4 Limitationen der Arbeit..................................................................................... 89

8 Schlussfolgerungen und Ausblicke........................................................90

9 Literaturverzeichnis .................................................................................91

10 Abkürzungsverzeichnis .........................................................................109

11 Abbildungsverzeichnis ..........................................................................112

12 Tabellenverzeichnis ...............................................................................114

13 Verzeichnis der Vorveröffentlichungen................................................116

14 Anhang ....................................................................................................117

15 Danksagung............................................................................................122

1

1 Zusammenfassung

1.1 Zusammenfassung (deutsch)

Hintergründe und Ziele: Die Diagnose einer akuten Myokarditis ist trotz der klinischen

Charakteristika gerade im Hinblick auf die Differentialdiagnosen nicht immer einfach

zu stellen. Die Endomyokardbiopsie wird in der Diagnostik der Myokarditis allgemein

als Goldstandard akzeptiert. Das Phänomen des „Sampling Error“ sowie die Invasivität

der Endomyokardbiopsie sind einschränkende Faktoren, sodass alternative nicht invasi-

ve diagnostische Methoden gesucht werden. Die kardiovaskuläre Magnetresonanz-

tomografie (CMR) als nicht invasives Schnittbildverfahren hat sich in den letzten Jahren

zunehmend als wertvolles diagnostisches Verfahren herausgestellt. Ziel der vorliegen-

den Arbeit war es, den diagnostischen Wert der CMR (Sensitivität, Spezifität, dia-

gnostische Genauigkeit sowie positiver und negativer prädiktiver Wert) im Vergleich

mit einem Kontrollkollektiv bei Patienten mit klinisch gesicherter Myokarditis zu er-

fassen. Darüber hinaus wurden die eigenen Ergebnisse mit aktuell verfügbaren Untersu-

chungsergebnissen in der Literatur verglichen.

Methoden (Patienten, Material und Untersuchungsmethoden): In eine retrospektive

Fall-Kontroll-Studie wurden 43 Patienten mit klinisch gesicherter akuter Myokarditis

und 35 nach Alter und Geschlecht gematchte Kontrollpersonen eingeschlossen. Die

CMR Untersuchungen wurden mit einem 1,5 T-Scanner (Intera, Philips) unter Anwen-

dung folgender Sequenzen durchgeführt: Steady-State-Free-Precession, T1/TFE nach

KM-Gabe (Early-Gadolinium-Enhancement, EGE), T2w Sequenz, Inversion-Recovery-

Gradientenechosequenz nach KM-Gabe (Late-Gadolinium-Enhancement, LGE).

Ergebnisse und Beobachtungen: Funktionseinschränkungen des linken Ventrikels fan-

den sich bei 30 % der Patienten mit akuter Myokarditis im Sinne einer reduzierten links-

ventrikulären Ejektionsfraktion, bei 13 % im Sinne eines reduzierten Herzindex, bei

11 % und 8 % im Sinne eines erhöhten linksventrikulären enddiastolischen und end-

systolischen Volumenindex. Bei 35 % der Patienten zeigte sich ein erhöhter linksventri-

kulären Massenindex. Die Sensitivität von Wandbewegungsstörungen betrug 63 %. Re-

gionale Wandbewegungsstörungen lagen bei 49 % vor und Perikardergüsse bei 65 %.

2

Weit höhere diagnostische Relevanz erlangte die Gewebecharakterisierung mittels

CMR. Die beste Sensitivität, Spezifität, und diagnostische Genauigkeit konnten mittels

der LGE-Bildgebung erzielt werden (86 %/100 %/92 %). Die T2w Sequenz erzielte

56 %/100 %/76 % und das EGE 51 %/94 %/71 %. Der Modus zwei positive aus drei

Sequenzen ergab 67 %/100 %/82 %. Ein ausschließlich subepikardial bzw. intramural

lokalisiertes LGE erzielte Werte von 76 %/100 %/87 % bei Patienten mit einer links-

ventrikulären Ejektionsfraktion ≥ 45 %. Signalstörungen fanden sich im Vergleich zum

Kontrollkollektiv überwiegend lateral subepikardial (LGE: 63 %; T2w: 47 %; EGE:

40 %) und intramural septal (LGE: 23 %; T2w: 9 %; EGE: 14 %).

Praktische Schlussfolgerungen: Funktionelle und morphologische Parameter zeigen

eine niedrigere Sensitivität und Spezifität als die CMR-Gewebeanalyse. Der Vorteil

funktioneller Parameter besteht in der Beurteilung des Ausmaßes und des Verlaufs der

Erkrankung. Das LGE erzielt die höchste Sensitivität, Spezifität und Diagnostische Ge-

nauigkeit und weist ein spezifisches Muster bei akuter Myokarditis auf. Gerade bei jün-

geren Patienten mit klinischem Verdacht auf eine Myokarditis und nur leicht einge-

schränkter linksventrikulärer Pumpfunktion ist die CMR ein invasiven Methoden vor-

zuziehendes Verfahren, weil diese Patienten aufgrund möglicher Komplikationen un-

gern primär einer Endomyokardbiopsie unterzogen werden.

3

1.2 Abstract (englisch)

Background and aims: Acute myocarditis is still challenging to diagnose. Endomyocar-

dial biopsy represents the gold standard for diagnosing acute myocarditis. Sampling

error and invasive risks limit the diagnostic possibilities of endomyocardial biopsy.

Thus alternative, non-invasive methods of assessment are desirable. In the recent past,

cardiovascular magnet resonance tomography (CMR) has turned out to be a valuable

diagnostic procedure. The aim of this research was to determine the diagnostic perfor-

mance of the CMR (sensitivity, specificity, accuracy, as well as positive and negative

predictive value) by comparing patients with clinically evaluated myocarditis to a con-

trol group. The results obtained are also compared to available published results.

Methods (patients, materials, examination methods): In a retrospective case-control

study, 43 patients with clinically diagnosed acute myocarditis and 35 healthy control

persons chosen to match in gender and age were included. The CMR examinations were

performed using a 1.5T scanner (Intera, Philips) while applying the following se-

quences: Steady-State-Free-Precession, T1/TFE after contrast media intake (early gado-

linium enhancement, EGE), T2w sequence, inversion recovery gradient-echo sequence

after contrast media intake (late gadolinium enhancement, LGE).

Results and observations: Patients with acute myocarditis presented dysfunction of the

left ventricle. The frequency for a reduced left ventricular ejection fraction was 30 %,

respectively; reduced cardiac index: 13 % respectively; increased left ventricular end-

diastolic and end-systolic volume index: 11 % and 8 % respectively; increased left ven-

tricular mass index: 35 % respectively. The sensitivity of wall motion abnormalities was

63 %. Regional wall motion abnormalities were presented in 49 % of patients and peri-

cardial effusions in 65 % of patients. Myocardial tissue characterization by CMR gained

much higher diagnostic test parameters. The best sensitivity (86 %), specificity (100 %)

and diagnostic accuracy (92 %) was obtained by LGE imaging. The sensitivity, spe-

cificity, and diagnostic accuracy for the T2w sequence were 56 %, 100 % and 76 %,

respectively; for the EGE: 51 %, 94 % and 71 % respectively. The mode “any two” out

of three sequences in the same patient resulted in 67 % for sensitivity, 100 % for spe-

cificity and 82 % for diagnostic accuracy. In Patients with left ventricular ejection frac-

tion ≥ 45 % an LGE solely located subepicardial and/or an intramurally located LGE

yielded 76 % for sensitivity, 100 % for specificity and 87 % for diagnostic accuracy.

4

In acute myocarditis when compared to the control group, signal disturbances were pre-

dominantly located laterally subepicardial (LGE: 63 %; T2w: 47 %; EGE: 40 %) and

intramurally septal (LGE: 23 %; T2w: 9 %; EGE: 14 %).

Conclusions: Functional and morphologic parameters display a reduced sensitivity and

specificity when compared to myocardial tissue characterization by CMR. The advan-

tage of functional parameters lies in the evaluation of the extent and the process of acute

myocarditis. The LGE showed the highest test parameter when compared to the control

group and displayed a specific pattern when concerning acute myocarditis. The myocar-

dial tissue analysis showed a good sensitivity, specificity and accuracy. Especially for

younger patients with a clinical suspicion of myocarditis and only a slightly reduced left

ventricular ejection fraction, CMR should be the preferred method over a more invasive

method, since these patients are more reluctant to undergo an endomyocardial biopsy

due to possible complications.

5

2 Einleitung

Unter dem Begriff Myokarditis werden entzündliche Veränderungen des Myokards un-

terschiedlicher Ätiologie subsummiert [112]. Aufgrund des einerseits äußerst variablen

und häufig oligosymptomatischen Verlaufs und andererseits der ähnlichen klinischen

Symptomatik im Vergleich zu anderen Erkrankungen, wie z.B. dem Myokardinfarkt

oder einer Pleuritis im Rahmen einer Pneumonie ist die Diagnose einer akuten Myokar-

ditis oft schwierig [34, 112]. Die Endomyokardbiopsie wird heute allgemein als Gold-

standard akzeptiert, der aber zugleich aus folgenden Gründen mit Problemen behaftet

ist. Der Stichprobenfehler („Sampling Error“) schränkt ihre diagnostische Genauigkeit

ein, wobei dieser Detektionsfehler bei der Beurteilung klassischer histologischer Schnit-

te unter Verwendung der Dallas-Kriterien besonders ausgeprägt ist [11]. Die Einführung

immunhistologischer und molekularbiologischer Verfahren brachte eine deutliche Ver-

besserung der diagnostischen Genauigkeit mit sich [82, 84, 133, 134]. Die Endomyo-

kardbiopsie ist eine sichere Untersuchungsmethode, gerade wenn sie in einem speziali-

sierten Zentrum durchgeführt wird. Trotzdem bleibt sie ein invasives Verfahren mit

Komplikationsrisiken [72, 154].

Aufgrund des Stichprobenfehlers und der Invasivität der Endomyokardbiopsie wurde im

letzten Jahrzehnt vermehrt nach nicht invasiven diagnostischen Alternativen wie z.B.

der kardiovaskulären Magnetresonanztomografie (CMR) gesucht. Die CMR stellt ein

nicht invasives Schnittbildverfahren dar, welches sich bereits als Goldstandard zur Be-

urteilung der linksventrikulären Funktionsanalyse einschließlich der Beurteilung einer

Wandbewegungsstörung etabliert hat [12, 55, 93, 94, 128]. Perikardergüsse als mögli-

cher Hinweis für ein entzündliches Geschehen können ebenso sensitiv diagnostiziert

werden. Eine besondere Stärke der CMR liegt in der Gewebecharakterisierung. Ver-

schiedene Arbeiten konnten bereits den Stellenwert der CMR in der Diagnose einer aku-

ten Myokarditis zeigen [1, 47, 87, 98, 127, 155]. Allerdings finden sich im Literaturver-

gleich erhebliche Streubreiten hinsichtlich der Untersuchungsergebnisse bei unter-

schiedlichen Sequenztypen.

Die vorliegende Arbeit untersucht erneut den diagnostischen Nutzen der CMR sowohl

bei ambulanten als auch stationären Patienten mit klinisch gesicherter akuter Myo-

karditis. Es werden einerseits funktionelle und andererseits morphologische Gesichts-

punkte analysiert. Im Mittelpunkt steht die Gewebeanalyse.

6

3 Medizinische und physikalische Grundlagen

3.1 Akute Myokarditis

Das Krankheitsbild der akuten Myokarditis ist vielgestaltig. Im Folgenden wird auf die

klinische Symptomatik, Epidemiologie, Ätiologie und Pathogenese sowie Prognose und

Therapieoptionen eingegangen.

3.1.1 Klinische Symptomatik

Das Spektrum klinischer Manifestationen reicht von asymptomatischen Verläufen, die

nur zufällig diagnostiziert werden, bis hin zu schwerwiegenden Krankheitsbildern, wie

dem kardiogenen Schock in Folge einer hochgradig gestörten linksventrikulären Funk-

tion.

In vielen Fällen stehen systemische Infektionskrankheiten im Vordergrund und die

Myokarditis ist als eine Begleiterkrankung zu bewerten. Meist geht ein Infekt der

oberen Luftwege oder des Gastrointestinaltraktes voraus. So lässt sich bei bis zu 60 %

der Patienten ein grippaler Infekt in der Anamnese eruieren [112].

Bei symptomatischen Patienten finden sich überwiegend Beschwerden wie allgemeines

Unwohlsein, Palpitationen, Fieber, Müdigkeit oder ein plötzlicher Leistungsknick mit

eingeschränkter Belastbarkeit. Ca. 70 % der Patienten leiden an Dyspnoe, bei 10-32 %

kommt es zur Angina-pectoris-Symptomatik [28, 76, 112]. Hierbei ist klinisch eine

Abgrenzung zum akuten Koronarsyndrom schwierig [6, 18, 34, 83]. Die thorakale

Beschwerdesymptomatik bei Myokarditispatienten kann ursächlich durch eine beglei-

tende Perikarditis verursacht werden [28, 106]. Es finden sich aber auch gehäuft Koro-

narspasmen bei entzündlichen Herzerkrankungen, welche das Bild eines akuten Koro-

narsyndroms widerspiegeln [155, 156]. Bei 5-18 % der Patienten treten Arrhythmien

auf; meistens handelt es sich um inadäquate Sinustachykardien ohne fassbares morpho-

logisches Korrelat. Rhythmusstörungen, wie z. B. supraventrikuläre Extrasystolen, ab-

solute Arrhythmie bei Vorhofflimmern, atrioventrikuläre(AV)-Blockierungen, ventriku-

läre Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardien bzw. Kammerflimmern können vorkom-

men [28, 76, 90, 110, 144]. 60-70 % aller Patienten entwickeln eine Herzinsuffizienz-

symp-tomatik, bei 5-10 % kommt es zu einem kardiogenen Schock [112].

7

Gerade für die häufig wenig ausgeprägten Krankheitsverläufe wäre eine nicht invasive

Form der Diagnostik angemessen.

3.1.2 Epidemiologie

Die Inzidenz bzw. Prävalenz einer Myokarditis ist schwierig zu erfassen. Dies ist zum

einen durch den oft variablen Verlauf mit einer relativ großen Symptomenvielfalt, zum

anderen durch die oft eingeschränkten Diagnostikmaßnahmen begründet. Gravanis und

Sternby [54] konnten in autoptischem Untersuchungsgut in Schweden eine Myokarditis

gemäß den Dallas-Kriterien mit einer Häufigkeit von 1 % diagnostizieren. Eine

finnische Studie an Wehrpflichtigen ermittelte eine Inzidenz von 0,17 pro 100.000 Ein-

wohner [77]. Bei Kindern bis hin zu jungen Erwachsenen, die an einem plötzlichen

Herztod versterben, zeigen sich in bis zu 22 % der Fälle entzündliche myokardiale Ver-

änderungen [37, 38, 42, 124]. Die wirkliche Inzidenz der Myokarditis bleibt unklar.

Eine Myokarditis mit mildem Verlauf ist weit häufiger anzunehmen, weil sie oft nicht

diagnostiziert wird [46].

In den Industrienationen manifestieren sich 52 % der viral verursachten Myokarditiden

im Alter von 20 bis 39 Jahren. Männer erkranken häufiger als Frauen an einer Myokar-

ditis [17, 21, 96, 103].

3.1.3 Ätiologie

Am häufigsten wird eine Myokarditis durch eine Infektion mit kardiotropen Viren aus-

gelöst. „Klassische“ Erreger sind Enteroviren, insbesondere das Coxsackievirus B und

Adenoviren [16, 28, 119, 120, 139, 153]. Parvovirus B19 und das Humane Herpesvirus

Typ 6 lassen sich in der Endomyokardbiopsie bei Patienten mit Myokarditis am häu-

figsten nachweisen [84, 139, 148]. Weniger häufig sind Genomsequenzen des Epstein-

Barr-Virus, Zytomegalovirus, Influenzavirus, Hepatitis-C-Virus [104] und auch Huma-

nes-Immundefizienz-Virus [9] im Myokard zu identifizieren [28, 101, 133, 134, 139].

In seltenen Fällen liegen Infektionen des Myokards durch Bakterien (z. B. Chlamydia,

Borellien, Bartonellen), Pilze (u. a. Aspergillen, Candida oder Cryptococcus), Parasiten

(Schistosomen) und Protozoen (z. B. Trypanosoma cruzi) vor [28, 101, 133, 139].

Ferner können nicht infektiöse Ätiologien abgegrenzt werden. So kann eine Myokarditis

auch durch toxische Substanzen, wie z. B. Zytostatika (Anthrazykline) oder Kokain

hervorgerufen werden [53, 133, 139]. Systemerkrankungen wie Kollagenosen (z. B.

8

systemischer Lupus erythematodes), Vaskulitiden (v. a. Churg-Strauss-Vaskulitis) oder

granulomatöse Erkrankungen (z. B. Sarkoidose) zählen ebenfalls zur Gruppe der nicht

infektiösen Agenzien einer Myokarditis [101, 133, 139].

Gelegentlich wird eine Myokarditis durch ein allergisches Geschehen aufgrund einer

Medikamenteneinnahme ausgelöst. Als Ursache kommen Antibiotika (Penicillin, Sulfo-

namide, Tetracycline), trizyklische Antidepressiva (Amitryptilin), Diuretika (Thiazide,

Spironolacton) in Betracht [44, 133, 139].

Myokardiale Entzündungsreaktionen lassen sich ferner bei ischämischen und mechani-

schen Schädigungen, Abstoßungsreaktionen nach Transplantationen oder nach Impfun-

gen beobachten [10, 28, 46, 61].

3.1.4 Diagnostik

Der unspezifische und variable Charakter der Myokarditis stellt eine große Herausforde-

rung an alle verfügbaren diagnostischen Methoden dar.

3.1.4.1 Labor

Die Entzündungsparameter Leukozyten, C-reaktives Protein (CRP), und Blutsenkungs-

geschwindigkeit (BSG) sind im Labor nur in der Akutphase häufig erhöht [139]. Als

Serummarker für eine Myokardschädigung bei akuter Myokarditis weist das kardiale

Troponin T (cTnT) eine Sensitivität von 53 % und eine Spezifität von 93 % auf. Der

Serummarker Kreatinkinase (CK) bzw. die herzmuskelspezifische Isoform CK-MB

weisen dagegen eine Sensitivität von 8 % bzw. 2 % auf [88]. Das Enzym CK-MB be-

sitzt eine geringere Serumhalbwertszeit als cTnT. Deshalb ist die Korrelation des

CK-MB mit einer akuten Myokardschädigung größer als beim cTnT. Dafür kann der

Schaden durch Letzteres länger nachgewiesen werden. Eine Virusserologie (vor allem

erhöhte IgM-Titer) für die Diagnoseerstellung ist nur in Einzelfällen hilfreich, weil mit

ihr eine Infektion des Myokards nicht nachgewiesen werden kann [84, 139].

3.1.4.2 Elektrokardiografie

Elektrokardiografisch (EKG) weisen 96 % der Patienten polymorphe und unspezifische

Auffälligkeiten auf. Bei bis zu ca. 25 % der Patienten werden supraventrikuläre Rhyth-

musstörungen, wie Vorhofflattern oder -flimmern, beobachtet und je nach Studie kön-

nen in bis zu 70 % der Fälle AV-Blockierungen auftreten [90, 110, 144]. ST-Strecken-

9

Hebungen oder T-Wellen-Negativierungen als Parameter mit der höchsten Sensitivität

sind in ca. 50 % der Fälle und häufig nur während der ersten Wochen nach Krankheits-

beginn nachzuweisen. Q-Zacken (18-27 %), eine verzögerte R-Progression und ST-

Strecken-Hebungen können bei fulminanten Verläufen beobachtet werden. Ferner las-

sen sich ST-Strecken-Senkungen bei 18 % der Erkrankten beobachten [6, 28, 34, 110,

113, 144]. Während AV-Blockierungen und Erregungsrückbildungsstörungen die do-

minierenden EKG-Veränderungen zu Beginn der Erkrankung darstellen, signalisieren

Rhythmusstörungen, wie Vorhofflattern oder Vorhofflimmern, das Auftreten eines

Linksschenkelblocks sowie der Nachweis einer linksventrikulären Hypertrophie mit

dilatierten Vorhöfen einen längeren Krankheitsverlauf [110]. Verbreiterte QRS-

Komplexe und Linksschenkelblöcke korrelieren mit dem linksventrikulären Myokard-

schaden und sind als prognostisch ungünstig in Bezug auf einen „plötzlichen Herztod“

zu bewerten. Erregungsleitungsstörungen stellen keine reliable Marker für die Schwere

eines myokardialen Schadens im Sinne einer Funktionseinschränkung dar [110].

3.1.4.3 Echokardiografie

Mittels der Echokardiografie können die Pumpfunktion, Wandbewegungsstörungen, die

Volumina der Herzhöhlen bzw. Perikardergüsse, die Dicke des Myokards und Textur-

störungen beurteilt werden.

Eine linksventrikuläre Pumpfunktionseinschränkung kann in ca. zwei Dritteln (70 %)

der Patienten mit akuter Myokarditis beobachtet werden. Überwiegend findet sich eine

nur leicht ausgeprägte Dilatation des linken Ventrikels. Eine Beteiligung des rechten

Ventrikels präsentiert sich bei ca. einem Drittel (32 %) der Patienten [115, 122].

Eine Myokarditis kann sich fokal manifestieren. So lassen sich in ca. 64-100 % der

Myokarditispatienten segmentale hypo-, dys- bzw. akinetische Wandbewegungsstörun-

gen echokardiografisch detektieren [115, 122]. In leichten Fällen sind durchschnittlich

21 % und in schweren Fällen nahezu 100 % des linksventrikulären Myokards betroffen

[115]. Die Wandbewegungsstörungen sind dabei am häufigsten im interventrikulären

Septum oder Apex angesiedelt. In 5 % der Fälle weist der rechte Ventrikel ebenfalls

segmentale Wandbewegungsstörungen auf [122]. Wandbewegungsstörungen sind je-

doch unspezifisch für eine Myokarditis, da keine Differenzierung zwischen akutem In-

farkt bzw. einer Myokardschädigung auf dem Boden einer Myokarditis möglich ist [48].

Bei ca. 5-10 % der Patienten mit akuter Myokarditis lässt sich eine milde Hypertrophie

des linksventrikulären Myokards nachweisen, das sich zum Großteil im Verlauf zurück-

10

bildet. Die Wandverdickung ist am ehesten Ausdruck eines myokardialen Ödems [65,

71, 89, 122].

In ca. 15 % der Fälle konnten Thromben vorwiegend im linken Ventrikel, aber auch im

rechten sowie in beiden Ventrikeln beobachtet werden [122].

Eine veränderte myokardiale Textur fand sich bei 23 % der Patienten. Pinamonti et al.

[122] beschrieben echoreiche Areale, die hauptsächlich im Bereich des Septums bzw.

der Papillarmuskeln beobachtet wurden. Nieminen et al. [115] konnten in den Segmen-

ten mit Wandbewegungsstörungen fibrosetypische Echosignale nachweisen. Während

diese Befunde bei Patienten mit milder Myokarditis als gering ausgeprägt bewertet wer-

den konnten, waren sie bei Patienten mit schwerer Myokarditis und Herzinsuffizienz

zunehmend häufig nachweisbar [115].

Mittels Echokardiografie lassen sich begleitende Perikardergüsse gut detektieren und

ebenso Herzklappeninsuffizienzen dopplersonografisch valide diagnostizieren.

Die Befunde der Echokardiografie bei der akuten Myokarditis sind polymorph und un-

spezifisch. Die Sensitivität ist somit limitiert. Der Stellenwert der Echokardiografie liegt

in der Einschätzung der Schwere der Erkrankung [43] hinsichtlich der funktionellen

Beeinträchtigung des linken bzw. rechten Ventrikels und in der Verlaufskontrolle. Wei-

terer Vorteil der Echokardiografie ist die gute Verfügbarkeit einschließlich schneller

Durchführbarkeit.

3.1.4.4 Röntgen-Thorax-Übersicht

In der Röntgen-Thorax-Übersichtsaufnahme kann lediglich eine Dilatation des Herzens

mit evtl. begleitender pulmonalvenöser Stauung [101] oder eine evtl. ursächlich pulmo-

nale Erkrankung nachgewiesen werden. Diese Zeichen sind jedoch sehr unspezifisch

und wenig sensitiv.

3.1.4.5 Herzkatheteruntersuchung

Im Gegensatz zur klinischen Beurteilung, zu Laboranalysen und zur Echokardiografie

kann mittels der Koronarangiografie eine koronare Herzerkrankung als Ursache der

pektanginösen Beschwerden sicher ausgeschlossen werden. Darüber hinaus können

eventuelle vaskulitische Veränderungen, wie z. B. Aneurysmen, nachgewiesen werden.

Mittels Druckmessungen im linken und rechten Herzen sowie der Lävokardiografie

lassen sich wertvolle hämodynamische Parameter einschließlich der linksventrikulären

11

Pumpfunktion berechnen [101]. Der Nachteil des Verfahrens besteht in der Invasivität

der Methode und den damit verbundenen Risiken.

3.1.4.6 Endomyokardbiopsie

Mit der Endomyokardbiopsie werden Gewebeproben entnommen, die mittels der Histo-

pathologie, Immunhistopathologie und molekularen Techniken zur Detektion von

Virusgenomen untersucht werden. Die rechtsventrikuläre Biopsie aus dem Septum, aber

auch die linksventrikuläre Endemyokardbiopsie sind komplikationsarme Verfahren [72,

154]. Die diagnostische Güte kann durch die Kombination links- und rechtsventri-

kulärer Biopsie optimiert werden [154].

Die histologische Diagnostik beruht auf den Dallas-Kriterien [7]. Eine akute Myo-

karditis liegt vor, wenn entzündliche, mononukleäre Zellinfiltrate (z. B. Lymphozyten,

Makrophagen) in enger Nachbarschaft zu Myokardzellnekrosen zu sehen sind. Häufig

sind die Myokardzelluntergänge trotz ausgeprägter Entzündungszellinfiltrate und fulmi-

nanter Klinik nur spärlich vorhanden und zeigen in diesen Fällen keine Korrelation mit

dem klinischen Verlauf der Erkrankung [134]. Der Nachweis von Entzündungszellen

ohne Myokardzellnekrosen wird als „Borderline-Myokarditis" bezeichnet. Falls die

Lymphozyteninfiltration in einer nachfolgenden Kontrollbiopsie persistiert, spricht man

von einer „Ongoing-“ bei einer Verringerung der Lymphozytenzahl von einer

„Healing-“ und bei im Verlauf nicht mehr nachweisbarer Entzündung von einer

„Healed-“ Myokarditis [7]. Diese Methode weist jedoch Einschränkungen auf: Die Ab-

grenzung der Lymphozyten von anderen Zellen unter dem Lichtmikroskop ist mitunter

schwierig. Ein weiteres Problem resultiert aus der Größe einer Myokardbiopsie von

2-3 mm3 bei häufig fokal vorliegenden myokardialen Veränderungen. Dadurch kann der

Nachweis oft trotz des Anfertigens zahlreicher Schnitte misslingen. Dieses Phänomen

wird als „Sampling Error“ bezeichnet. Im Rahmen eines fulminanten Entzündungspro-

zesses finden sich anfangs deutlich häufiger positive Endomyokardergebnisse, während

im weiteren Verlauf einer Myokarditis der „Sampling Error“ zunimmt [25, 64, 134,

139]. Nur ein positiver Untersuchungsbefund ist diagnostisch aussagekräftig [134]. Die

„interobserver variability“ ist ein weiteres Problem in der Beurteilung der Endomyo-

kardbiopsie, da häufig eine geringe Übereinstimmung in der Beurteilung derselben Pro-

be durch unterschiedliche Pathologen beobachtet wird [139, 140].

Immunhistochemische Untersuchungstechniken weisen gegenüber der standardhistolo-

gischen Probenaufarbeitung eine höhere Sensitivität auf [134, 139]. So wurde z. B. in

12

einer Studie am selben Kollektiv mit klinischer Verdachtsdiagnose einer Myokarditis

histologisch bei 3 % der Patienten eine akute und bei 7 % eine Borderline-Myokarditis

diagnostiziert, während immunhistologisch in 55 % eine aktive Myokarditis festgestellt

wurde [82, 139].

Treten die Entzündungszellinfiltrate nicht fokal, sondern wie für chronische Entzündun-

gen typisch, diffus auf, können sie in der Regel nur immunhistologisch sicher erfasst

werden [11, 134]. Als Kriterien für die Entzündungsdiagnostik wird neben der

T-Lymphozytenzahl die Expression der zellulären oder endothelialen Zelladhäsionsmo-

leküle (CAM) herangezogen. Der Vorteil der Analyse der CAMs liegt darin, dass sie

gegenüber den fokal auftretenden Lymphozyteninfiltraten ein globaleres Expressions-

muster aufweisen. Deshalb werden CAM zuverlässiger detektiert und können somit den

Stichprobenfehler reduzieren, was sich in einer erhöhten Sensitivität niederschlägt

[134].

Die Biopsiediagnostik leistet weiterhin einen wichtigen Beitrag zur Differenzierung

zwischen einer lymphozytären Myokarditis und einer Riesenzellmyokarditis. Riesenzel-

len und vorwiegend diffuse Myokardzellnekrosen können auch bei allergisch verursach-

ten Myokarditiden sowie bei der kardialen Sarkoidose vorkommen [133].

Mithilfe molekularbiologischer Untersuchungstechniken, wie der Polymerase-chain-

reaction (PCR), ist es möglich, virale Genome im Myokard nachzuweisen [84, 139].

Der routinemäßige Einsatz der hochsensitiven PCR hat dazu geführt, dass sich das

Spektrum kardiotroper Viren beträchtlich erweitert hat. Neben der qualitativen Virusde-

tektion ist prognostisch ebenfalls eine Erfassung der Viruslast und der Virussubgruppe

von Bedeutung. Dies kann mittels quantitativer PCR (Realtime-quantitative-PCR) und

Sequenzierung der positiven PCR-Produkte erfolgen [133, 134]. Allerdings können

auch größere Mengen persistierender viraler Desoxyribonukleinsäure (DNA) im Myo-

kard nachgewiesen werden, ohne dass ein aktiver infektiöser Prozess vorliegt [15]. Dies

schränkt die Spezifität hinsichtlich einer aktiven myokardialen Inflammation ein. Bock

et al. (2010) empfehlen für das Parvovirus B19 einen Grenzwert von 500 Kopien pro

Mikrogramm in endomyokardialen Biopsieproben als klinisch relevanten Grenzwert zur

Aufrechterhaltung einer myokardialen Inflammation [13].

Indikationen zur Endomyokardbiopsie bestehen bei akuter und chronischer Herzinsuffi-

zienz. Im Falle einer akuten Herzinsuffizienz mit einer Anamnese von weniger als 3

Monaten und einer schnell einsetzenden und progredienten systolischen Herzinsuffi-

zienz sowie unklaren ventrikulären Arrhythmien, die nicht oder unzureichend auf eine

13

medikamentöse Therapie ansprechen, ist nach Ausschluss anderer sekundärer Ursachen,

wie z. B. einer koronaren Herzkrankheit (KHK) oder valvulären Erkrankungen, eine

frühzeitige Endomyokardbiopsie induziert [29, 135]. Mittels der Biopsie können Infor-

mationen über die Krankheitsursache gewonnen werden und es kann frühzeitig eine

adäquate Therapie eingeleitet werden. Insbesondere bei Erkrankungen, die unbehandelt

eine sehr schlechte Prognose aufweisen (z. B. Riesenzellmyokarditis, kardiale Granu-

lomatose, Amyloidose), ist dies von großem Nutzen [121]. Auch im Falle der lympho-

zytären Myokarditis ist die Bestätigung der Diagnose von Vorteil. So können z. B. inva-

sive Therapieoptionen, wie z. B. die Implantation eines Systems zur kardialen Resyn-

chronisationstherapie (CRT-System) oder eines implantierbarer Kardioverter/Defibril-

lator (ICD), erst dann erfolgen, wenn die medikamentöse konservative Therapie voll

ausgeschöpft wurde [135].

3.1.5 Therapie

In der Regel wird die Myokarditis vorwiegend symptomatisch behandelt. Darüber hin-

aus empfiehlt sich zunächst eine weitgehende körperliche Schonung bis die Entzündung

abgeklungen ist. Eine sportliche Aktivität sollte erst nach Monaten wieder aufgenom-

men werden [134, 139].

Die symptomatische Therapie orientiert sich an der klinischen Beschwerdesymptomatik

des Patienten und hat eine schnelle Kreislauf- und Rhythmusstabilisierung zum Ziel

[134]. Eine eingeschränkte linksventrikuläre Pumpfunktion wird gemäß den Leitlinien

der Herzinsuffizienztherapie pharmakologisch mit ACE-Hemmern bzw. AT-1-

Rezeptor-Antagonisten bei Unverträglichkeit, Betablockern, Aldosteronantagonisten

gemäß einem Stufenschema therapiert [107, 134]. Eine Thromboembolie-Prophylaxe ist

bei Herzrhythmusstörungen, wie z. B. Vorhofflimmern/-flattern, mit der Gefahr eines

kardioembolischen Geschehens erforderlich. Bei der Immobilisierung des Patienten

empfiehlt sich eine Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem oder unfraktionier-

tem Heparin. Bei schwerwiegenden ventrikulären Rhythmusstörungen sollte auch die

Indikation zur Implantation eines ICDs gerade bei jungen Patienten genau überprüft

werden. Es kann auch die vorübergehende Implantation eins „Assist Device“ (mechani-

sche Unterstützungspumpe) bis zur Erholung der Pumpfunktion notwendig werden. Als

letzte Therapieoption kommt die Herztransplantation infrage [134].

Aufgrund der häufig zu beobachtenden Spontanverbesserung sollte allerdings der Ver-

such unternommen werden, die klinisch akute bzw. fulminante Phase konservativ zu

14

beherrschen und die Entscheidung für permanente Behandlungsmöglichkeiten (Schritt-

macher, ICD, Assist-Device, Herztransplantation) möglichst lange hinauszuzögern

[134].

Eine chronische Myokarditis kann abhängig vom Nachweis einer myokardialen Virus-

infektion antiviral oder antiinflammatorisch behandelt werden. Figulla et al. (1995) be-

schrieben 1995 bei enteroviruspositiven Patienten eine Verbesserung der hämodynami-

schen Parameter durch eine Therapie mit Interferon-α [45]. Kühl et al. (2003) konnten

in einer Pilotstudie zeigen, dass mittels einer sechsmonatigen Behandlung mit Interfe-

ron-ß1a (IFN-ß1a) eine komplette Elimination von Adeno- bzw. Enteroviren und eine

Verbesserung hämodynamischer Parameter erreicht werden kann [80]. Das Parvovirus

B19 sowie das Humane Herpes Virus Typ 6 sprechen hinsichtlich der Viruselimination

und der hämodynamischen Parameter weniger gut auf eine antivirale Therapie mit Inter-

feron-ß an [132, 134, 136, 137]. Eine Phase II Studie, die BICC-Studie (Betaferon in

patients with chronic viral cardiomyopathy) konnte eine signifikante Verbesserung der

NYHA (New York Heart Association)-Klassifikation nach 12 Wochen und der Lebens-

qualität nach 24 Wochen bestätigen. Allerdings verbesserten sich objektive Parameter

(Hämodynamik und 6 min Lauftest) nicht signifikant [27, 70]. Gerade Patienten, bei

denen eine konventionelle Herzinsuffizienztherapie nicht anspricht, können von einer

Therapie mit IFN-ß profitieren [136]. Eine größere Phase III Studie zur Beurteilung der

IFN-ß Therapie ist derzeit notwendig [27, 70].

Antiinflammatorische Therapieregime werden gegenwärtig bei eosinophiler [51] oder

granulomatöser Myokarditis [30, 121] und lymphozytärer Myokardits in Verbindung

mit Kollagenosen oder Abstoßungsreaktionen nach Transplantationen empfohlen [50].

Der Nachweis kardialer Autoantikörper ohne Detektion viraler Genome in endomyo-

kardialen Biopsieproben bei aktiver lymphozytärer Myokarditis stellt eine weitere Indi-

kation für eine immunsuppressive Behandlung dar [50]. Die TIMIC-Studie, eine Phase

II Studie, bestätigte die Wirksamkeit einer immunsuppressiven Behandlung bei Patien-

ten mit inflammatorischer Kardiomyopathie ohne Virusnachweis. Mittels Prednison und

Azathioprin konnte eine Verbesserung hinsichtlich klinischer und hämodynamischer

Parameter erreicht werden [52, 139].

Die Therapie mit Immunglobulinen führte in randomisierten Studien bei Erwachsenen

zu keinem signifikanten Effekt [108, 134].

15

3.1.6 Prognose

Die Prognose der Myokarditis reicht von sehr gut bis sehr ungünstig und hängt von der

Ätiologie, der Ausprägung bei der Erstdiagnose sowie von begleitenden Faktoren und

nicht zuletzt von einer adäquaten therapeutischen Strategie ab.

Trotz divergierender Angaben kann davon ausgegangen werden, dass bis zu 70 % der

Erkrankungen folgenlos abheilen [31]. Bei einer histopathologisch gesicherten Myo-

karditis werden Mortalitätsraten von ca. 20 % innerhalb eines Jahres und ca. 50 % nach

5 Jahren genannt [96, 103, 133]. Fulminante Myokarditiden weisen dagegen erstaun-

licherweise eine signifikant bessere Langzeitprognose auf. Es überleben 93 % der Pa-

tienten mehr als 11 Jahre ohne Herztransplantation [105, 141].

Zum Tode führen häufig maligne Arrhythmien oder eine rasch progrediente Herz-

insuffizienz [38, 96, 133]. Die Erkrankung kann außerdem in weitere myokardiale

Erkrankungen münden, wie z. B. in eine dilatative oder in eine arrhythmogene rechts-

ventrikuläre Kardiomyopathie [22, 31, 78, 81, 141].

16

3.2 Grundlagen der Magnetresonanztomografie

3.2.1 Physikalische Grundlagen

Für die Magnetresonanztomografie (MRT) ist Wasserstoff (H) mit einem Proton im

Kern in zweifacher Hinsicht von entscheidender Bedeutung: einerseits, weil er in ge-

bundener Form z. B. an Fettsäuren oder im Zellwasser sehr häufig (ca. 1027 H-Atome)

im menschlichen Organismus vorkommt, und andererseits, weil er die höchste Sensiti-

vität in der MRT zeigt [49, 125].

Die Spins der H-Atomkerne haben jedoch von Natur aus keine geordnete Richtung,

sodass sich die Felder in der Summe aufheben und der menschliche Körper nicht

magnetisch ist. In einem starken Magnetfeld – wie es im MRT erzeugt wird, richten

sich die Protonen aufgrund quantenphysikalischer Gesetzmäßigkeiten nahezu parallel

oder antiparallel zur Magnetfeldachse aus. Dabei kreiseln sie mit ihrer Drehachse (Spin-

Achse) um die Hauptmagnetfeldachse [49, 125]. Der parallele Zustand liegt dabei

geringfügig häufiger vor als der energiereiche antiparallele Zustand. Das Verhältnis ist

abhängig von der stärke des Magnetfeldes und beträgt z.B. 1.000.007 zu 1.000.000 bei

1 Tesla (T). Die Frequenz, mit der die Protonen um die Hauptmagnetfeldachse kreiseln,

wird Präzessionsfrequenz (ω) genannt und durch die LARMOR-Gleichung beschrieben

(s. Abb. 1).

ω = γ x В0

ω Präzessionsfrequenz [Hz]

γ gyromagnetisches Verhältnis [Hz/T], für Protonen 42,5 MHz/T

В0 Stärke des externen Magnetfeldes [T]

Abbildung 1: LARMOR-Gleichung zur Berechnung der Präzessionsfrequenz (nach Radeleff et al. [125])

Wenn die Wasserstoffatomkerne im Magnetfeld ausgerichtet sind, können im nächsten

Schritt mittels einer Antenne Hochfrequenz(HF)-Impulse mit der Präzessionsfrequenz

ausgesendet werden, die bei den Protonen ein Resonanzphänomen auslösen. Dieses be-

steht aus zwei voneinander unabhängigen Prozessen. Einerseits werden einige Protonen

in den energiehöheren antiparallelen Zustand überführt, wodurch die Anzahl der Proto-

nen in beiden Zuständen zunehmend ausgeglichen wird und somit die Längsmagneti-

sierung (longitudinal) entlang der Magnetfeldhauptachse abnimmt. Andererseits werden

17

die Präzessionsbewegungen der Protonen synchronisiert: Sie bewegen sich nun in einer

gemeinsamen Phase um die Achse des Hauptmagnetfeldes. Daraus resultiert ein senk-

recht (transversal) zur Magnetfeldhauptachse stehender Summenvektor (s. Abb. 2 a-b).

Abbildung 2: Resonanzwirkung eines 90°-HF-Impulses

Ungeordnete Ausrichtung der Spins Protonen (a). Die Anregung durch einen 90°-HF-Impuls führt zur Aufhebung der Longitudinalmagnetisierung und Entwicklung der Transversalmagnetisierung (b). Darauf folgt die progrediente Relaxation in Longitudinalrichtung durch Zurückfallen der Protonen auf den ener-gieärmeren Zustand (T1) und Relaxation der Quermagnetisierung durch Dephasierung (T2) (d) bis der Ausgangszustand erreicht wird (e). (Modifiziert nach Radeleff et al. [125])

Der Winkel α zwischen Magnetfeldhauptachse und Summenvektor wird als Flipwinkel

bezeichnet. Ein 90°-HF-Impuls dreht z. B. den Summenvektor aus der Longitudinalach-

se in die Transversalachse. Spezielle Sequenzen arbeiten mit Anregungsimpulsen, die

von 90º abweichen [125].

Nach Beendigung des HF-Impulses fallen die Protonen unter Ausstrahlung eines Ant-

wortsignals in ihren energieärmeren Ursprungszustand zurück (s. Abb. 2 b-e). Diese

Rückbildung wird Relaxation genannt. Hierbei können zwei Prozesse unterschieden

werden, die gleichzeitig und unabhängig voneinander ablaufen [49, 125]:

Erstens die Longitudinalrelaxation (auch T1-Relaxation oder Spin-Gitter-Relaxation

genannt). Sie beschreibt die erneute Zunahme der Längsmagnetisierung. Nach Ablauf

von T1 sind 63 % der Protonen wieder in ihre Ausgangsposition zurückgekehrt. Die

Abhängigkeit der T1-Zeitkomponente von der Gewebestruktur ermöglicht die Unter-

scheidung verschiedener Gewebe [125]. So erreicht z. B. das Fettgewebe mit einer kur-

zen T1-Zeit wesentlich zügiger seine Ausgangsmagnetisierung als freie Flüssigkeit mit

einer sehr langen T1-Zeit [130].

Z

Y

X

Antwort-

signal

Antwort-

signal

Antwort-

signal

c b e a d

90º HF-

Impuls

Z

Y

X

Z

Y

X

Z

Y

X

Z

Y

X

18

Der zweite Prozess die Transversalrelaxation (auch als T2-Relaxation oder Spin-Spin-

Relaxation bezeichnet), besteht in der Rückbildung der aufgebauten Quermagneti-

sierung. Je schneller und freier sich die Protonen drehen können, desto länger bleiben

sie in Phase und desto länger fällt die T2-Zeit aus. Dies ist z. B. bei Wasser der Fall, das

somit eine lange T2-Zeit aufweist. Nach der T2-Zeit sind die Protonen soweit depha-

siert, dass die Quermagnetisierung um 63 % zurückgegangen ist [125].

Bei der T2-Relaxation kann zwischen dem Zerfall, der ausschließlich aufgrund der

Wechselwirkungen der Protonen im Gewebe zustande kommt (T2-Zerfall), und einem

T2*-Zerfall unterschieden werden. Letzterer schließt Einflüsse aufgrund lokaler

Magnetfeldinhomogenitäten mit ein. Lokale Feldinhomogenitäten beruhen einerseits

auf der nicht ganz optimalen Homogenität des Hauptmagnetfeldes und andererseits auf

gewebespezifischen Suszeptibilitätsunterschieden. Magnetische Suszeptibilität be-

schreibt die Eigenschaft, dass jedes Gewebe zu einem gewissen Grad zur Selbstmagne-

tisierung neigt [152]. Die Magnetfeldinhomogenitäten bewirken eine Divergenz der

Larmorfrequenzen, wodurch die Spins dephasieren. In der Folge fällt die T2*-

Zeitkonstante kleiner aus als die T2-Zeitkonstante. Mit speziellen Aufnahmesequenzen

können diese Effekte eliminiert werden.

Aus der Messung der T1- bzw. T2-Zeitkonstanten allein entsteht noch kein Schnittbild

des Patienten. Zur Erstellung eines T1- bzw. T2-gewichteten (T1w bzw. T2w) Bildes ist

es nötig, die Signale räumlich mit zusätzlichen Magnetfeldgradienten entlang der X-, Y-

und Z-Achse zu differenzieren [49, 130].

Eine einfache Bildgebungssequenz beginnt mit der Schichtselektion (s. Abb. 3). Nach-

dem die Schicht angeregt ist, wird der Gradient abgeschaltet. Die angeregte Schicht (k-

Raum) wird nun durch das Anlegen der Gradienten Frequenz (z. B. X-Achse) und Pha-

sen codiert (z. B. Y-Achse) ausgelesen. Die empfangenen Signale werden mit der

FOURIER-Transformation zu einem Bild verrechnet [49, 125, 130].

19

Abbildung 3: Räumliche Codierung entlang der Z-Achse mittels Magnetfeldgradient Entlang der Z-Achse wird ein Magnetfeldgradient angelegt, der das Hauptmagnetfeld überlagert. Mit einer Frequenz von z. B. 66,00 Mhz kann nun eine transversale Schicht bei 1,55 T selektiv angeregt wer-den. (Modifiziert nach Radeleff et al. [125])

3.2.2 Sequenzen zur Bildaufnahme

Es sind zahlreiche Sequenzen für verschiedene Einsatzzwecke entwickelt worden. Zu-

nächst wird zwischen Gradienten- und Spinechosequenzen (GRE, SE) zur Unterdrü-

ckung von Magnetfeldinhomogenitäten unterschieden. Besonders interessant für die

kardiale Bildgebung sind sehr schnelle Sequenzen, die aufgrund ihrer Geschwindigkeit

weniger sensibel gegenüber Bewegungsartefakten sind. Zur Beantwortung bestimmter

Fragestellungen sind Sequenzen mit Preparationsimpulsen vor der HF-Anregung ent-

wickelt worden. Dazu zählen beispielsweise Sättigungs- und Inversionsimpulse zur Un-

terdrückung von Fett- oder Myokardgewebe. Für Perfusionsmessungen werden Prepara-

tionsimpulse sogar in Regionen des Körpers außerhalb des Messfeldes eingestrahlt. Im

Folgenden soll ein Einblick in diese Verfahren vermittelt werden.

3.2.2.1 Gradienten- und Spinechosequenz

Zwischen dem Zeitpunkt der Ausstrahlung des HF-Impulses und dem Aufnehmen der

Daten vergeht eine bestimmte Zeit, die Echozeit (TE) [125]. In diesem Zeitraum beginnt

bereits der Zerfall der Quermagnetisierung durch Dephasierung, welcher die Signalaus-

beute beeinträchtigt. Zur Kompensation wurde die Spinechosequenz entwickelt [60].

59,50 63,75 68,00 MHz

1,40 1,50 1,60 T

66,00

1,55

66,00 MHz

Z

20

Die Spinechosequenz löst das Problem durch Einstrahlung eines 180º-HF-Impulses

nach der halben Echozeit (s. Abb. 4).

Abbildung 4: Spinechosequenz mittels eines 180º-HF-Impuls zur Rephasierung der Signale Nach Anregung der Protonen durch einen HF-Impuls (a) erfolgt der Zerfall der Quermagnetisierung durch Dephasierung. Durch einen 180°-HF-Impuls können die Spins nach der halben Echozeit so gespie-gelt werden (b-c), dass nach Ablauf der Echozeit eine Rephasierung der Spins eingetreten ist (d). (Modi-fiziert nach Radeleff et al. [125])

Nach der Echozeit ist wieder mit dem vollständig rephasierten „Spinecho“-Signal zu

rechnen [125, 131]. Die gewebsspezifische Fluktuation der Magnetisierung, sprich die

T2-Relaxation, bleibt bei der Spinechosequenz erhalten, während die Beeinträchtigun-

gen aufgrund der T2*-Relaxation eliminiert werden [131].

Bei schnellen Bildgebungssequenzen können bei der Gradientenechosequenz statt eines

90°-HF-Anregungsimpulses HF-Impulse (α-Impulse) mit kleineren Flipwinkeln α ein-

gestrahlt werden. Dephasierungen, die insbesondere durch die Schaltung von Magnet-

feldgradienten zur Ortscodierung entstanden sind, werden durch die Schaltung von ent-

gegengesetzt gepolten (rephasierenden) Feldgradienten refokussiert. Dadurch können

jedoch kleinflächige und gewebebedingte Feldinhomogenitäten nicht korrigiert werden,

sodass die Gradientenechosequenz die kürzere T2*-Zeitkonstante misst. Die Zeit zwi-

schen den anregenden HF-Impulsen wird Repetitionszeit (TR) genannt [131]. Die Vor-

teile der Gradientenechosequenz sind in der kürzeren Messzeit und der daraus resultie-

renden geringeren Anfälligkeit für Bewegungsartefakte gegenüber den Spinechose-

HF- Impuls

Spinecho-Signal

Dephasierung

180º HF- Impuls

Z

Y

X

Y

Rephasierung

X 1

2a 2b

Z

X

1a

3a

_TE_ 2

Z

X

1b

3b

2a

1a

3a

2b 1b

3b

Z

Y Y

Achsen- spiegelung

a b c d

_TE_ 2

21

quenzen begründet [117, 125]. Ein Nachteil liegt in der geringeren Bildqualität [117,

131]. Gerade in der kardialen Bildgebung sind schnelle Sequenzen erforderlich, um

Bewegungsartefakte z. B. durch den Herzschlag und die Atmung zu minimieren.

3.2.2.2 T1/Turbo-Field-Echo

Sehr schnelle Sequenzen sind z. B. erforderlich, um die Perfusion des Myokards beur-

teilen zu können.

Hierbei kommen z. B. „gespoilte“ Gradientenechosequenzen mit Quermagnetisierungs-

winkeln α < 90° („Fast-Low-Angle-SHot“, FLASH) zum Einsatz. Mit dem Begriff

„Spoiling“ wird die Zerstörung der nach der Bildaufnahme verbliebenen Magnetisie-

rung vor der nächsten HF-Anregung bezeichnet [117, 131]. Darüber hinaus werden

mehrere Zeilen nach einem α-HF-Anregungsimpuls ausgelesen (Turbo). Auch „turbo

Fast Low Angle Shot“ (turboFLASH, Siemens) oder Turbo-Field-Echo (TFE, Philips)

genannt [66, 117, 131]. Der „Turbofaktor“ bestimmt die Anzahl der Zeilen, die je Anre-

gung ausgelesen werden. Dazu kann der k-Raum in Segmente gegliedert werden oder

der gesamte k-Raum in einem Durchgang ausgelesen werden. Wenn alle Zeilen eines

Bildes während eines Durchgangs eingelesen werden, spricht man auch von einem

„Single-shot“-Verfahren [131]. Gewöhnlich ist eine Anpassung an die Herzfrequenz des

Patienten erforderlich [40].

Diese sehr schnellen Sequenzen weisen zwar eine geringere Bildqualität auf, aber sie

eignen sich aufgrund ihrer Geschwindigkeit besonders gut für Perfusionsmessungen

[73, 117, 131]. Wenige Minuten nach der Kontrastmittelgabe ist es mit dieser Sequenz

möglich, das Early-Gadolinium-Enhancement (EGE) darzustellen [117].

3.2.2.3 Steady-State Free-Precession-Sequenz

Bei der Steady-State Free-Precession-Sequenz (SSFP) handelt es sich um eine „un-

gespoilte“ Gradientensequenz. Dadurch bleibt ein Teil der Längsmagnetisierung beste-

hen. Nach einigen schnellen Repetitionen stellt sich sowohl auf die Quer- als auch auf

die Längsmagnetisierung ein Gleichgewichtszustand (Steady State) ein. Das Gradien-

tenverfahren ist so geschaltet, dass sich zum Zeitpunkt TE die Quermagnetisierungsan-

teile zur optimalen Bildausbeute möglichst in Phase befinden. Sehr kurze Echozeiten

erlauben hierbei sehr kurze Repetitionszeiten [40, 129, 152].

22

Aufgrund des guten Kontrastes zwischen Blut und dem Myokard sowie der schnellen

Bildakquisitionszeit ist die SSFP-Sequenz insbesondere in Verbindung mit der Film

(Cine)-Technik zur Analyse der myokardialen Funktion geeignet [40, 147].

3.2.2.4 Parallele Bildgebung

Die parallele Bildgebung (p-MRT) stellt einen Meilenstein im Hinblick auf eine größere

Volumenabdeckung bei größerer räumlicher Auflösung mit einer besseren Bildqualität

dar. Gleichzeitig kann die Untersuchungsdauer verkürzt werden. Die technologische

Neuerung beruht auf der Verwendung der „Phased-Array-Technologie“. Dazu wird ein

Empfangsteil mit einer Vielzahl von HF-Empfangsspulen mit jeweils einem eigenen

Empfangskanal verwendet, das ein sogenanntes HF-Spulen-Array bildet. Jede Spule

empfängt die Antwortsignale des Untersuchungsobjekts aus einer anderen Perspektive.

Daraus ergeben sich bereits Ortsinformationen, sodass zeitraubende Phasencodierschrit-

te reduziert werden können. Aus den multiplen Bildern muss abschließend ein Gesamt-

bild errechnet werden. Hierzu kann der SENSE-Algorithmus (sensitivity encoding)

verwendet werden [73, 117].

3.2.2.5 Spectral-Presaturation with Inversion-Recovery-Sequenz

Die Suppression von Signalen des Fettgewebes kann bei der Beurteilung des Myokards

von Vorteil sein, weil dadurch z. B. das Myokard vom perikardialen Fettgewebe unter-

schieden werden kann [40].

Die Spectral-Presaturation with Inversion-Recovery-Sequenz (SPIR) stellt keine eigene

Pulssequenz sondern einen Zusatz dar, der einer Pulsquenz vorangestellt werden kann

[152]. Sie startet mit einem selektiven 90º-HF-Puls zur Sättigung des Fettgewebes. Da

die Protonen im Fettgewebe durch Elektronen vom Magnetfeld minimal abgeschirmt

sind, präzessieren sie geringfügig langsamer als beispielsweise Protonen im Muskelge-

webe. Durch diese Frequenzdifferenzen kommt es normalerweise bei der Ortscodierung

zu einer Verschiebung des Fettgewebes gegenüber anderen Strukturen bei der Bildde-

codierung, dem sogenannten „Chemical-Shift“ [130]. Die Frequenz des fettselektiven

Impulses ist deshalb (225Hz/1,5T) niedriger als die Larmorfrequenz im angesprochenen

Areal zu wählen [73, 117]. Die Quermagnetisierung wird nun durch „Crusher“-

Gradienten komplett dephasiert, so dass sie kein Signal mehr erzeugen kann. Danach

erfolgt die eigentliche Impulssequenz [73, 152].

23

3.2.2.6 Inversion-Recovery-Gradientenecho-Sequenz nach Kontrastmittelapplika-

tion

Einige Studien haben bereits gezeigt, dass myokardiales Narbengewebe am besten nach

der Injektion von paramagnetischem Kontrastmittel unter Verwendung einer Gradien-

tenecho-Sequenz mit einem vorangestellten 180°-IR-Impuls dargestellt werden kann

[79]. Ein 180°-IR-Vorimpuls dient bei dieser Sequenz zur Unterdrückung des Signals

von nicht pathologischem Myokard. Dadurch steigt der Kontrast gegenüber Nekrosen

bzw. Narbengewebe mit erhöhter Kontrastmittelkonzentration. Nach dem Senden des

Inversionsimpulses kehrt das Myokard gemäß dem T1-Zerfall zu seiner ursprünglichen

Magnetisierung zurück. Ausschlaggebend ist nun, den Anregungsimpuls zu dem Zeit-

punkt zu senden, an dem das gesunde Myokard die Nulllinie passiert, d. h. keine longi-

tudinale Magnetisierung vorliegt. Somit kann durch den 90°-HF-Impuls keine Quer-

magnetisierung im nicht pathologischen Myokard erzeugt werden [73]. Im daraus resul-

tierenden Bild erscheint das normale Myokard dunkel und Myokard mit übermäßigen

Kontrastmittelanreicherungen hell. Als Inversionszeit (TI) bezeichnet man die Zeit zwi-

schen dem Inversionsimpuls und dem 90°-HF-Anregungsimpuls. Sie ist variabel und

von vielen Faktoren, wie beispielsweise dem Patientengewicht, der Kontrastmitteldosis,

dem Zeitpunkt nach der Injektion oder Nierenfunktion abhängig [40]. Zum Auffinden

des Nulldurchganges kann die Look-Locker-Technik eingesetzt werden [33, 92].

Fünf bis zwanzig Minuten nach der Kontrastmittelapplikation kann mittels dieser Se-

quenz das Late-Gadolinium-Enhancement (LGE) dargestellt werden [94, 117].

3.2.2.7 Black-Blood

Die Black-Blood (BB)-Sequenz dient u. a. zur Beurteilung der Herzmorphologie. Bei

ihr werden als Vorimpuls ein räumlich nicht selektiver 180º-Inversionsimpuls und un-

mittelbar darauf ein schichtselektiver Re-Inversionsimpuls geschaltet. Während einer

kurzen Wartezeit wird das „reinvertierte“ Blut aus der selektierten Schicht herausgewa-

schen und durch „invertiertes“ Blut ersetzt. Bei der folgenden Bildaufnahme mit einer

schnellen Spinechosequenz oder Gradientenechosequenz liefert das Blut kein Signal

[117]. Ein Nachteil des Verfahrens ist, dass sehr langsam fließendes Blut in der Nähe

des Myokards, wenn es zu langsam ausgewaschen wird, fälschlich hyperintens erscheint

[40].

24

3.2.2.8 Kompensation physiologischer Bewegungen

Die Bilder werden EKG-getriggert aufgenommen, um Bewegungsartefakte weitgehend

zu vermeiden. Mit dieser Verfahrensweise können hoch aufgelöste Bilder schrittweise

erstellt werden, deren Aufnahmezeit einen Herzzyklus überschreiten würde. Dabei kann

der Zeitpunkt der Aufnahmen auch variiert werden, sodass man Bilder aus verschiede-

nen Phasen des Herzzyklus erhält. Das sogenannte EKG-Gating legt die Aufnahmezeit-

räume fest. Darüber hinaus können die Aufnahmen in Atemanhaltetechnik oder atemge-

triggert erfolgen [40, 73, 117].

3.2.3 Kontrastmittel

Der Einsatz von Kontrastmittel (KM) kann bei MRT-Untersuchungen bei bestimmten

Fragestellungen, wie z. B. bei der Abklärung von Entzündungsherden die diagnostische

Aussagekraft verbessern [125].

Als Kontrast gebender Wirkstoff wird hauptsächlich Gadolinium (Gd) verwendet. Auf-

grund seiner Toxizität wird das Ion an ein Chelatmolekül, z. B. DTPA (Diäthylen-

triaminpentaessigsäure), gebunden [125]. So entsteht z. B. der lineare Chelatkomplex

Gd-DTPA, dessen internationaler Freiname auch Gadopentetat-Dimeglumin lautet [20,

41].

Diagnostisch relevant sind sowohl die paramagnetische Eigenschaft als auch die Phar-

makokinetik des Kontrastmittels. Aus der stark paramagnetischen Eigenschaft gadolini-

umhaltiger Kontrastmittel resultiert eine Verkürzung der T1- und der T2-Zeit. Dies führt

in T1w-Aufnahmen zu einer Verstärkung der Signalintensität [117, 125].

Nach der Injektion verteilt sich das Kontrastmittel schnell intravasal und diffundiert

dann nach extravasal [125]. Intakte Zellmembranen stellen eine Diffusionsbarriere dar

und deshalb beschränkt sich die Verteilung im gesunden Gewebe auf den Extrazellular-

raum. Defekte Zellmembranen erlauben auch eine intrazelluläre Verteilung [99, 125].

Pathologische Prozesse können insbesondere aufgrund der Ein- und Auswaschkinetik

des Kontrastmittels differenziert werden (s. Kap. 3.3.4.1 Hyperämie und kapilläre

Leckage, S. 28 und 3.3.4.3 Nekrosen und Fibrosen, S. 30). Gd-DTPA wird nahezu voll-

ständig und unverändert durch glomeruläre Filtration (ohne Sekretion und Rückresorp-

tion) ausgeschieden. Die Elimination erfolgt mit einer Halbwertszeit von ca. 90 min

[125, 141].

25

Allergische Reaktionen sind bei gadoliniumhaltigem Kontrastmittel selten (< 1%) und

häufig mild bis mäßig ausgeprägt. Die Inzidenz allergischer Reaktionen ist somit gerin-

ger als bei Röntgenkontrastmittel [26, 36].

Über eine Assoziation zwischen der nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) und der

Anwendung gadioliniumhaltiger Kontrastmittel wurde erstmals 2006 berichtet [56]. Die

gadoliniumhaltigen Kontrastmittel können in drei Gruppen, mit hohem, mittlerem und

niedrigerem Risiko, eingeteilt werden (s. Tab. 1).

Tabelle 1: Gruppeneinteilung gadoliniumhaltiger Kontrastmittel hinsichtlich des Risikos zur Entwick-lung einer nephrogenen systemischen Fibrose (adaptiert vom Bundesamt für Medizinprodukte [20] und der European Medicines Agency [41])

NSF-Risiko Internationaler Freiname (Handelsname)

hoch Gadoversetamid (OptiMARK®), Gadodiamid (Omniscan®), Gadopentetat-Dimeglumin (Magnevist®, Magnegita®)

mittel Gadofosveset trisodium (Vasovist®), Gadoxetsäure dinatrium (Primovist®), Gadobenate dimeglumin (MultiHance®)

niedrig Gadoterate meglumine (Dotarem®), Gadoteridol (ProHance®), Gadobutrol (Gadovist®)

Hochrisikosubstanzen sind bei einer schweren Niereninsuffizienz ab Stadium IV mit

einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) kleiner 30 ml/min/1,73 m2 oder bei geplanter

bzw. nach Lebertransplantation kontraindiziert. Bei minimaler Dosierung und moderat

eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 30-60 ml/min/1,73 m2) kann der Einsatz nur nach

sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abschätzung erwogen werden [109, 14, 20, 41, 111].

3.2.4 Schnittführung und Segmentation

In Bezug auf die Hauptachsen des menschlichen Körpers ist die axiale Schnittführung

für die Darstellung der Morphologie und der Verhältnisse der vier Herzkammern und

des Herzbeutels geeignet. Zur Beurteilung der quantitativen Maße der Wandstärke, der

Volumina und Herzfunktion sind spezielle Standardschnitte entlang der kardialen Ach-

sen nötig. Dazu wird eine imaginäre Achse (long-axis) durch den Apex des linken Ven-

trikels und durch den Mittelpunkt der Mitralklappe gelegt. Anhand dieser Achse werden

ein vertikaler und ein horizontaler Langachsenschnitt (VLA, HLA) erstellt. Zusätzlich

werden Kurz-Achsen-Ebenen (SA) orthogonal zur Langachse gebildet. Mit einem

Kurzachsenschnitt auf der Höhe der Mitralklappe kann der Vierkammerblick dargestellt

26

werden. Zur Beurteilung des rechten Herzens, der Ein- und Ausflussbahnen sowie der

großen Gefäße können weitere Schnitte angefertigt werden [145].

In der Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft (AG) Herzdiagnostik der Deutschen Röntgen-

gesellschaft (DRG) wird zur Beschreibung der Lokalisation von myokardialen Signal-

veränderungen des linken Ventrikels das 17-Segment-Schema der American-Heart-

Association (AHA) empfohlen [24, 94, 123]. Darüber hinaus wurden in der vorliegen-

den Arbeit Wandbewegungsstörungen und Perikardergüsse ebenfalls nach diesem

Schema klassifiziert. Die 17 Segmente können in einer „Bull’s-eye“-Grafik visualisiert

werden (s. Abb. 5).

1 Basal anterior

2 Basal anteroseptal

3 Basal inferoseptal

4 Basal inferior

5 Basal inferolateral

6 Basal anterolateral

7 Mittanterior

8 Mittanteroseptal

9 Mittinferoseptal

10 Mittinferior

11 Mittinferolateral

12 Mittanterolateral

13 Apikal anterior

14 Apikal septal

15 Apikal inferior

16 Apikal lateral

17 Apex

Abbildung 5: 17-Segmente-Schema des linken Ventrikels und die von der American-Heart-Association empfohlene Nomenklatur zur topographischen Bildgebung des Herzens (nach Cerqueire et al. [24] und Port [123])

1

2

8

7

13

9

3

17

16

10

14

15

4

11

5

12

6

27

3.3 CMR bei akuter Myokarditis

Mit der CMR können funktionelle und morphologische Parameter untersucht sowie das

myokardiale Gewebe charakterisiert werden.

3.3.1 Funktionelle Abnormalitäten

Mithilfe der Cine-MRT unter Einsatz von SSFP-Sequenzen ist es möglich die Pump-

funktion des Herzens zu beurteilen. Dazu können die rechts- und linksventrikulären

enddiastolischen (RVEDV, LVEDV) und endsystolischen Volumina (RVESV, LVESV)

sowie die rechts- und linksventrikulären Ejektionsfraktionen (RVEF, LVEF) bestimmt

werden [46, 138]. Dabei kann eine hohe Reliabilität bei geringer Inter- und Intra-

obsevervariabilität ermittelt werden [12, 57, 128, 146]. Ein weiterer Parameter zur Be-

urteilung der Pumpfunktion stellt das Herzminutenvolumen dar. Zur interindividuellen

Vergleichbarkeit kann das Herzminutenvolumen in Relation zur Körperoberfläche

(KOF) gesetzt werden. Es resultiert der Herzindex (HI). Die Größe der Körperoberflä-

che kann mit der DuBois-Formel abgeschätzt werden (s. Abb. 6) [39].

DuBois-Formel

Körperoberfläche [m2] = 0,007184 x (Körpergröße [cm])0,725 x (Körpermasse [kg])0,425

Abbildung 6: DuBois-Formel zur Abschätzung der Körperoberfläche (nach Du Bois/Du Bois [39])

Analog können z. B. die Indizes für die linksventrikulären enddiastolischen und end-

systolischen Volumina (LVEDVI, LVESVI) errechnet werden.

Weiterhin können globale und regionale Wandbewegungsstörungen (WBS) identifiziert

werden. Regionale oder wenig ausgeprägte linksventrikuläre Wandbewegungsstörungen

haben jedoch eine geringe Spezifität in Bezug auf die zugrunde liegende Pathophysio-

logie. Die Sensitivität ist ebenfalls limitiert [46].

Die funktionellen Parameter geben Aufschluss über den Schweregrad einer Erkrankung

und sind besonders für die Verlaufskontrolle von erheblicher Bedeutung [2].

28

3.3.2 Morphologische Abnormalitäten

Eine vorübergehende Zunahme der Wanddicke während einer Myokarditis wurde be-

reits in Echokardiografie- und CMR-Studien beschrieben [65, 71, 89, 97, 122, 157]. Es

konnte gezeigt werden, dass bei einer in Abheilung begriffenen Myokarditis die Myo-

karddicke rückläufig ist.

Es liegt nahe, dass eine Zunahme der linksventrikulären Wandmasse im Verlauf einer

unkomplizierten Myokarditis mit einem Ödem assoziiert ist, welches mithilfe T2w Auf-

nahmen visualisiert werden kann [157]. Wird die linksventrikuläre Wandmasse in Rela-

tion zur Körperoberfläche gesetzt, resultiert der linksventrikuläre Wandmassenindex

(LVMI).

3.3.3 Perikardergüsse

Perikardergüsse (PE) sind zwar nicht spezifisch für eine Myokarditis, jedoch können sie

als unterstützender Beweis für eine aktive Entzündungsreaktion gewertet werden. Die

regionale Verteilung, das Ausmaß und die hämodynamische Signifikanz von Peri-

kardergüssen können durch die Untersuchung mittels SSFP-Sequenzen beurteilt werden

[2, 46].

Geringe nicht zirkuläre Ansammlungen perikardialer Flüssigkeit können als physiolo-

gisch betrachtet werden. Eine flüssige Schicht, die jedoch nicht flüssige Komponenten

(Fibrin-Einlagerungen, Thromben) beinhaltet, ist pathologisch [46].

3.3.4 Gewebecharakterisierung mit der CMR

Von besonderem Interesse ist die einzigartige Möglichkeit der CMR, Gewebeverände-

rungen zur visualisieren und somit inflammatorische Areale gerade in Hinblick auf die

fokale Myokarditis zu detektieren.

3.3.4.1 Hyperämie und kapilläre Leckage

Rötung und Erwärmung stellen typische Gewebeveränderungen einer Inflammation dar.

Ihnen liegt eine Hyperämie aufgrund einer regionalen Dilatation der kapillären End-

strombahn durch Entzündungsmediatoren zugrunde. Die erhöhte Durchblutung führt zu

einer verstärkten Aufnahme von Kontrastmittel ins Interstitium während der frühen

vaskulären Phase des Kontrastmittels nach Bolusgabe, dem sogenannten Early-

29

Gadolinium-Enhancement (EGE). Dadurch entstehen in den ersten Minuten nach der

Bolusgabe messbare Hyperintensitäten, die aber nach kurzer Zeit nicht mehr nachweis-

bar sind, da sich gadoliniumhaltige Kontrastmittel generell schnell im Interstitium ver-

teilen [46]. Kapilläre Leckagen entstehen aufgrund von Endothelkontraktionen oder

toxischer Schädigung des Endothels [69]. Sie beschleunigen ebenfalls den Übertritt von

Kontrastmittel ins Interstitium. In dieser kurzen Zeit können kontrastmittelverstärkte

T1-gewichtete Bilder entstehen.

Mit dieser Methode können jedoch nur regional begrenzte Areale erfasst werden, die

sich vom umgebenden Myokard abheben. Zur Erfassung einer im gesamten Herzmuskel

erhöhten Kontrastmittelanreicherung während der frühen Phase kann die Early-

Gadolinium-Enhancement-Ratio (EGEr) bzw. das Global-Relative-Enhancement (gRE)

ermittelt werden. Beide Parameter bestimmen sich aus dem Verhältnis der Signalinten-

sitäten zwischen dem Herzmuskel und einem gesunden Skelettmuskel, z. B. dem Mus-

culus latissimus dorsi [1, 36].

3.3.4.2 Ödem

Ein weiteres Kardinalsymptom einer Entzündung stellt die Schwellung („Tumor“) dar.

Ihr liegt ein vermehrter Flüssigkeitsausstrom in das Interstitium (Ödem) zugrunde. Der

vermehrte Flüssigkeitseinstrom resultiert einerseits aus dem erhöhten hydrostatischen

Druck aufgrund der aktiven Hyperämie und andererseits aus Permeabilitätsstörungen

der Kapillaren [69]. Zusätzlich kommt es zu einem intrazellulären Ödem aufgrund einer

Permeabilitätszunahme der Zellmembran durch einen inflammatorischen Zellschaden.

Die Membrandefekte sind zu Begin funktioneller Natur und führen zu einem Na+-

Einstrom, dem aufgrund seiner osmotischen Wirkung H2O-Moleküle zum Konzentra-

tionsausgleich folgen.

Gewebeödeme können mit fettunterdrückten T2w Turbospinechosequenzen dargestellt

werden. Dabei entsteht der Kontrast bildende Effekt durch die verlängerte T2-Zeit der

an die H2O-Moleküle gebundenen Protonen. Es resultiert eine hohe Signalintensität für

ödematöses Gewebe [138].

Eine Myokarditis kann insbesondere zu fokalen T2-Signalintensitätsanhebungen führen

[2]. Bei Myokarditispatienten können die Ödeme jedoch auch eine globale myokardiale

Ausdehnung aufweisen, sodass eine quantitative Analyse der Signalintensität des ge-

samten Myokards notwendig sein kann. Als Referenz wird hier wiederum die Skelett-

muskulatur herangezogen und die relative myokardiale T2-Ratio berechnet [1].

30

3.3.4.3 Nekrosen und Fibrosen

Auf Nekrosen oder Fibrosen als Ausdruck irreversibler myokardialer Schäden weisen

Kontrastmittelanreicherungen in der späten Auswaschphase des Kontrastmittels hin.

Diese Signalveränderungen werden als Late-Gadolinium-Enhancement (LGE)1 be-

zeichnet. Gemäß den Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft Herzdiagnostik der DRG

sollten die Aufnahmen mindestens 15 min nach der letzten Kontrastmittelapplikation

erfolgen [3].

In frühen Stadien der Nekrose tritt das Kontrastmittel Gadolinium durch die akut ge-

schädigte Zellmembran in die Zelle ein [91]. Deshalb ist die Menge des aufgenomme-

nen Gadoliniums im Gewebe erhöht und in der Folge dauert es länger an, bis das Kon-

trastmittel wieder aus den Zellen herausgewaschen wird. Dadurch entwickelt sich ein

Kontrast zum vitalen Gewebe während der späten Auswaschphase. Nach Abklingen der

Inflammation in nekrotischen Arealen wird das defekte Myokardgewebe durch ein Netz

von Fibrozyten mit einer ausgeweiteten interstitiellen Komponente ersetzt (Defekthei-

lung). In diesem neu entstandenen erweiterten extrazellulären Raum kommt es nun

ebenfalls zu einer Anreicherung von Gadolinium. Im Unterschied zu vitalem Gewebe

wird das Kontrastmittel aus dem fibrösen Netz wiederum langsamer ausgewaschen und

infolgedessen werden die defekten fibrotischen Areale während der späten Auswasch-

periode ebenfalls sichtbar. Auf diese Art und Weise kann eine Fibrosierung als Spät-

komplikation eines entzündlichen Gewebeschadens unter Zuhilfenahme des LGE erfasst

werden (s. Abb. 7) [97, 99, 100, 141].

1 Synonym auch delayed gadolinium enhancement

31

Vitales Myokard:

intakte Zellmembran

Akute Zellschädigung:

rupturierte Zellmembran

Defektheilung:

kollagene Matrix

Abbildung 7: Kontrastmittelverteilung im vitalen Myokard, bei akuter Myozytenschädigung und nach Defektheilung (adaptiert nach Kim et al. [99])

Im Verlauf der Erkrankung kommt es zu einer Schrumpfung der durch die Myokarditis

hervorgerufenen Narben. So können die Narben zu Mikronarben schrumpfen, die klei-

ner als die Voxelauflösung der CMR sind. Somit sind sie mit der CMR nur noch diffus

oder nicht mehr darstellbar [46, 97, 150]. Eine potenzielle Begrenzung liegt möglicher-

weise darin, dass eine Myokarditis nicht immer zu Regionen nekrotischer Myozyten

führt, die groß genug sind, um durch die Voxelgröße der CMR erfasst zu werden.

Weiterhin wird beschrieben, dass das LGE ebenfalls für Ödeme sensibel ist, da auch

hier mehr Kontrastmittel eingelagert wird [1, 32].

3.3.4.4 Lokalisation des Late-Gadolinium-Enhancements

Nekrosenbildung mit konsekutiver Fibrosierung stellt die gemeinsame physiopathologi-

sche Endstrecke einer schweren Gewebeschädigung dar, unabhängig von der einwir-

kenden Noxe. Jedoch ist es möglich, anhand der Lokalisation der Schädigung Rück-

schlüsse auf die Ätiologie zu ziehen.

Gemäß der „Wavefront“-Theorie bzw. dem „Phänomen der letzen Wiese“ ist bei koro-

narogener ischämischer Myokardschädigung zwangsläufig das Subendokard betroffen

[17, 74, 126]. Je nach Ausmaß der Perfusionsstörung dehnt sich das geschädigte Areal

in Richtung Epikard aus. Daraus kann gefolgert werden, dass ein intramurales und/oder

subepikardiales LGE, welches das Endokard ausspart, als nicht koronarogene Ursache

bzw. KHK-typisch gelten kann. Ein fleckförmiges Anreicherungsareal („patchy pat-

tern“) spricht ebenfalls gegen eine koronare Ätiologie [75].

Darüber hinaus korrespondieren die geschädigten Areale mit den Versorgungsgebieten

der stenosierten bzw. verschlossenen Koronargefäße. Deshalb deutet ein LGE, dessen

Gd Gd

Gd

Gd Gd

Gd Gd

Gd

Gd

Gd

Gd

Gd

Gd Gd

Gd Gd

Gd

Gd

Gd

Gd

Gd Gd

Gd

Gd

Gd

Gd

Gd Gd

Gd Gd

Gd

Gd

32

Grenzen die Perfusionsareale nicht respektiert, auf eine nicht koronaroge Ursache, wie

z. B. eine akute Myokarditis hin [75].

Bei akuter Myokarditis lässt sich das LGE meist subepikardial in der lateralen Wand

des linken Ventrikels beobachten [74, 97, 98, 143]. Jedoch ist die Präferenz in der late-

ralen Wand keineswegs eindeutig. Hombach et al. [74] und Hombach et al. [75] konnten

diese z. B. nicht bestätigen. Gemäß Stork et al. [143] kann bei wenigen Patienten auch

eine transmurale oder intramurale Lokalisation beobachtet werden. Ferner ist zu beach-

ten, dass ischämische und nicht ischämische Schädigungen auch gleichzeitig auftreten

können [75].

3.3.4.5 Kombinierter Einsatz der Sequenzen

Verschiedene Studien haben ergänzend zu den isoliert angewandten Untersuchungs-

sequenzen (EGE, T2w, LGE) Kombinationen von zwei positiven Sequenzen von insge-

samt drei Sequenzen gewählt. Hierbei wurden im Vergleich zur isolierten Testsequenz

höhere Werte für Sensitivität, Spezifität und diagnostischer Genauigkeit erzielt. [1, 59].

33

4 Fragestellung der Arbeit

Gegenstand der Arbeit war es, den Stellenwert der CMR unter funktionellen, morpholo-

gischen sowie gewebepathologischen Gesichtspunkten bei Patienten mit klinisch ge-

sicherter akuter Myokarditis zu bewerten.

Dazu wurden einerseits die funktionellen Parameter (LVEF, LVEDVI, LVESVI, HI,

WBS) und andererseits morphologische Parameter (LVMI, PE) erfasst. Zentrale Bedeu-

tung erlangte hierbei die Gewebecharakterisierung im Sinne einer Kombination aus ver-

schiedenen CMR-Sequenztypen zur Detektion einer myokardialen Hyperämie bzw.

kapillären Leckage sowie von Ödemen und Nekrosen bzw. Fibrosen. Neben der de-

skriptiven Statistik wurden die kumulierten Häufigkeiten der statistischen Testparame-

ter Sensitivität, Spezifität, Accuracy sowie positive und negative prädiktive Werte er-

fasst.

Die Fragestellung umfasste folgende Alternativhypothesen (H1):

• LVEF, LVEDVI, LVESVI, HI unterscheiden sich in der Patienten- und Kon-

trollgruppe.

• Der LVMI unterscheidet sich in der Patienten- und Kontrollgruppe.

• Die Häufigkeit und segmentale Verteilung von Wandbewegungsstörungen un-

terscheiden sich in der Patienten- und Kontrollgruppe.

• Die Häufigkeit und segmentale Verteilung von Perikardergüssen unterscheiden

sich in der Patienten- und Kontrollgruppe.

• Es findet sich ein unterschiedliches Muster des CMR-Signalverhaltens in der Pa-

tienten- und Kontrollgruppe.

Die entsprechenden Nullhypothesen (H0) postulieren jeweils keinen signifikanten Un-

terschied der Merkmalsausprägungen bzw. -verteilungen zwischen der Patienten- und

Kontrollgruppe.

34

5 Methoden

5.1 Untersuchungsdesign und Untersuchungsgruppen

In der vorliegenden Arbeit wurde das Studiendesign einer Fall-Kontroll-Studie ange-

wandt. Es handelt sich um eine retrospektive Untersuchung. Im Zeitraum von 2001 bis

2008 wurden 319 Patienten mit Verdacht auf eine akute Myokarditis mittel CMR unter-

sucht. Bei 163 Patienten konnte entweder invasiv oder nicht invasiv eine relevante ko-

ronare Herzerkrankung ausgeschlossen werden. Von diesen Patienten erfüllten 43 die

unten aufgeführten klinischen Kriterien einer akuten Myokarditis (s. Tab. 2). Eine akute

Myokarditis wurde dann diagnostiziert, wenn in jeder Kategorie mindesten ein Kriteri-

um positiv war [1].

Tabelle 2: Kategorien klinischer Diagnosekriterien einer akuten Myokarditis

Kategorien Kriterien

1. Symptome • Angina pectoris

• Dyspnoe

• Palpitationen

2. EKG

• ST-Strecken-Abnormitäten (ST-Strecken-Hebung1, ST-Strecken-Senkungen2, präterminale bzw. terminale T-Negativierung)

• Überleitungsstörungen: AV-Block Grad I-III (intermittierend), kompletter bzw. inkompletter RSB oder LSB, LAH oder LPH)

3. Labor • Kardiales Troponin T

RSB = Rechtsschenkelblock, LSB = Linksschenkelblock, LAH = Linksanteriorer Hemiblock, LPH = Linksposteriorer Hemiblock; 1 ST-Strecken-Hebung: ≥ 0,1 mV in mindestens zwei benachbarten Extremitätenableitungen oder ≥ 0,2

mV in mindestens zwei benachbarten Brustwandableitungen [63, 95]; 2 ST-Stecken-Senkung: Horizontale oder deszendierende ST-Senkung ≥ 0,1 mV in mindestens zwei be-

nachbarten Ableitungen [62].

Ergänzend wurde eine alters- und geschlechtsspezifische „gematchte“ Kontrollgruppe

untersucht. Es lag ein Patientenpool von 251 Patienten zugrunde, die von niedergelasse-

nen Ärzten zugewiesen oder über die Notaufnahme aufgenommen wurden. Die medizi-

nische Indikation zur CMR-Untersuchung waren unklare thorakale Beschwerden. Zur

Aufnahme in die Kontrollgruppe mussten die vermeintlichen Patienten die Ausschluss-

kriterien sowie den alters- und geschlechtsspezifischen Kriterien des „Matching-

35

Verfahrens“ entsprechen. Ausschlusskriterien waren Angina pectoris, Dyspnoe, Palpita-

tionen und eine Herzinsuffizienzsymptomatik gemäß der NYHA-Klassifikation. Wei-

terhin fanden sich bei keinem Patienten ST-Streckenveränderungen (ST-Senkungen,

ST-Hebung, T-Negativierung) bzw. Überleitungsstörungen (AV-Blockierungen,

Rechtsschenkelblöcke oder Linksschenkelblöcke). Echokardiografisch musste eine

normal LVEF (> 55 %) bei laborchemisch negativem cTnT nachweisbar sein. Bei allen

diesen Probanden ist wie in der Fallgruppe eine CMR durchgeführt worden.

Die Kontrollgruppe war mit 35 Personen geringfügig kleiner als die Untersuchungs-

gruppe. Der Median des Altersabstandes zwischen den statistischen Zwillingen betrug

1,3 Jahre. Der untere Quartilsabstand lag bei 0,8 Jahren, der obere bei 2,7 Jahren. In

Tabelle 5 (S. 41) wird die Geschlechts- und Altersdifferenzierung der Kontroll- und

Fallgruppe dargestellt.

5.2 Technische Daten des MRTs und der Aufnahmesequenzen

In der Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft Herzdiagnostik der DRG wird aufgrund des

Signal/Rausch-Verhältnisses eine Signalstärke von mindestens 1,0 Tesla zur morpholo-

gischen und funktionellen Herzdiagnostik empfohlen [94]. Das Patientengut der vorlie-

genden Arbeit wurde mit einem MRT-Gerät der Firma Philips, Intera 1,5 Tesla, unter-

sucht.

Tabelle 3 zeigt die in der Leitlinie der AG Herzdiagnostik (DRG) geforderten CMR-

Sequenzen [94].

36

Tabelle 3: Von der Deutschen Röntgengesellschaft empfohlene Geräteeinstellungen und MRT-Sequenzen zur morphologischen und funktionellen Herzdiagnostik (adaptiert nach Lotz et al. [94])

Sequenz SSFP, CINE

SE, Turbo-SE Half-Fourier-SE

(z. B. HASTE) mit BB

SSFP, Cine GRE (FLASH)

2D/3D k- Raum segmentierte IR-GRE, PSIR

Optional: SSFP bei Arrythmien

Wichtung SSFP: T1/T2

CINE: T1 T1, T2 T1

Kompensation der Herzaktion

EKG oder Puls. Retrospektives Gating

EKG/Pulstriggerung EKG/Pulstriggerung

Kompensation der Atmung

Atemanhaltetechnik Navigator/Atemtrigger

Atemanhaltetechnik

Atemanhaltetechnik

Spule (Coil) Oberflächenempfängerspu-

lensystem Oberflächenempfänger-

spulensystem Oberflächenempfänger-

spulensystem

Inversionszeit [ms]

- - ca. 180-370

Pixel [mm] ≤ 2,5x1,8 ≤ 1,5x2,1 ≤1,4x1,8

Schichtdicke [mm]

8-10 5-8 6-8

i.v. KM (Gd-Chelat)

- ≥ 0.1 mmol/kg KG 0,15-0.2 mmol/kg KG

Schichtführung 4Ch, VLA, LVOT, SA T1: Axial Thorax

T2: SA,VLA, 4CH 4CH,VLA,LVOT,SA

Diagnostische Anwendung

LVEF, LVEDV, LVEDSV, LVMI, WBS

Morphologie LGE

Die funktionelle Analyse wurde in der vorliegenden Arbeit leitliniengerecht mittels der

SSFP-Sequenz in Verbindung mit der Cine-Technik mittels SENSE-Algorithmus

durchgeführt (s. Tab. 4).

37

Tabelle 4: Technische Daten der in der vorliegenden Arbeit verwendeten Geräteeinstellungen und MRT-Sequenzen zur morphologischen und funktionellen Herzdiagnostik

Sequenz SSFP, CINE T1/TFE T2 BB (und SPIR)

Wichtung T1/T2, T1 T1 T2

Kompensation der Herzaktion

Retrospektives EKG – Gating

Retrospektive EKG – Triggerung

Retrospektive EKG – Triggerung

Kompensation der Atmung

Atemanhaltetechnik Atemanhaltetechnik Atemanhaltetechnik

Spule (Coil) Cardiac, 4 Elemente Cardiac, 4 Elemente Cardiac, 4 Elemente

Echozeit [ms] 1,3 1,3 80

Repetitionszeit [ms]

2,7 3,4 1800-2005

Inversionszeit [ms]

- 175-256 -

Flipwinkel 60 20 90

Field of view [mm]

380 420 350

Matrix [Pixel] 256x160 512x256 512x256

Pixel [mm] 1,5x2,4 0,8x1,6 0,7x1,4

Schichtdicke [mm]

8 8 6

Kontrastmittel2 - 0,2 mmol/kg KG -

Schichtführung (Schichtanzahl)

4Ch (1), VLA (1),

SA (durchgängig)1

4Ch (3), VLA (3), SA (3)

4Ch (3), VLA (3), SA (3)

Diagnostische Anwendung

LVEF, LVEDV, LVEDSV, LVMI, HI, WBS, PE

EGE (Hyperämie, kapilläre Leckagen)

Lokale Ödeme

1 Schichtlücke (“gap”) = 0 mm; 2 Gadopentetat-Dimeglumin (Magnevist©, Schering AG).

Die Empfehlung, bei der morphologischen Diagnostik T1w und T2w Sequenzen einzu-

setzen, wurde erfüllt. Hierfür wurden die gerätespezifischen Sequenzen T1/TFE und T2

BB und (SPIR) angewandt. Das EGE zur Visualisierung von Hyperämien und kapillä-

ren Leckagen wurden mit der T1 gewichteten T1/TFE-Sequenz 3 Minuten nach der

Kontrastmittelapplikation dargestellt. Zur Detektion lokaler Ödeme wurden T2w Auf-

nahmen einschließlich Fettunterdrückung mittels der SPIR-Sequenz angewandt. Für das

LGE zur Darstellung von Nekrosen bzw. Fibrosen wurden die IR-GRE-Sequenz fünf,

zehn und zwanzig Minuten nach der Kontrastmittelapplikation eingesetzt. Die Bestim-

38

mung der IR-Zeit wurde mittels der Look-Locker Sequenz am Intera 1,5 Tesla MRT

(Philips) vorgenommen, ohne Einsatz der PSIR- (Phase Sensitiv Inversion Recovery-)

Sequenz, da diese im Untersuchungszeitraum noch nicht etabliert war. Die Pixelgrößen

liegen bei allen verwendeten Sequenzen innerhalb der in der Leitlinie geforderten Maße.

Einzig die Schichtdicken der IR-GRE-Sequenz mit 5,5 mm liegt gering unterhalb des

empfohlenen Bereichs von 6-8 mm [94].

5.3 Datenmanagement und statistische Analyse

Die anamnestischen und klinischen Daten wurden aus den Patientenakten erhoben. Die

funktionelle CMR-Analyse wurde an einem Auswertegerät (View Forum) der Firma

Philips durchgeführt. Die Auswertung der spezifischen Sequenzen (EGE, T2w Sequenz,

LGE) erfolgte visuell durch einen Facharzt für Kardiologie und Radiologie.

Der Erfassung von Signalveränderungen, Wandbewegungsstörungen und Perikarder-

güssen wurde das 17-Segmente-Schema zugrunde gelegt. Die Daten wurden mittels

einer Microsoft® Office Access-Datenbank (2003, Microsoft Corporation, Redmond)

über spezielle grafisch unterstützte Eingabemasken erfasst, verwaltet und durch Access-

Abfragen für die statistische Auswertung vorverarbeitet. Allein für die Gewebeanalyse

wurden 14.742 binäre Informationen erfasst. Diese Anzahl resultiert aus dem Produkt

aus den 17 myokardialen Segmenten, differenziert in vier Wandschichten (subepikardi-

al, intramural, subendokardial, transmural), untersucht mit drei CMR-Sequenzen (EGE,

T2w, LGE) bei 78 untersuchte Personen. Die gezielte statistische Analyse erfolgte

schließlich mit Microsoft® Office Excel (2003, Microsoft Corporation, Redmond) in

Verbindung mit dem Plug-in-WinSTAT® (2009 Fitsch Software, Bad Krozingen).

Stetig metrische Daten wurden mit dem arithmetischen Mittelwert (MW) und der

Standardabweichung (SD) beschrieben. Alternativ wurden der Median (MD), der untere

sowie der obere Quartilsabstand (Q1, Q3) berechnet. Diese entsprechen der 25 %- und

75 %-Perzentile. Alle stetig metrischen Variablen wurden mit dem Kolmogorov-

Smirnov-Test auf Normalverteilung gestestet. Bei den Variablen der CMR-Parameter

LVEF, LVEDVI, LVESVI der Fallgruppe zeigte der Test signifikante Abweichungen

von der Normalverteilung. Deshalb wurden die Mittelwertsdifferenzen der stetig metri-

schen CMR-Parameter mithilfe des parameterfreien Mann-Whitney-U-Tests auf Signi-

fikanz getestet.

39

Für dichotome, nominalskalierte Merkmale wie z. B. Angina Pektoris, Dyspnoe, sowie

Wandbewegungsstörungen, Perikardergüsse oder CMR-Signalveränderungen wurde die

absolute Häufigkeit (f) bzw. die relative Häufigkeit (f%) bestimmt. Die Hypothesenprü-

fung bei Daten auf dem Nominalskalenniveau fand bei verbundenen Stichproben an-

hand des Modells der Binomialverteilung statt, während bei unverbundenen Stichpro-

ben auf den Fischer-Exact-Test zurückgegriffen wurde. Der χ2-Test wurde herangezo-

gen, wenn in den Vierfeldertafeln alle Felder einen Wert größer 5 aufwiesen. Mehrere

dichotome Variablen verbundener Stichproben wurden mit dem Cochran-Q-Test ge-

prüft.

Ein statistisch signifikanter Zusammenhang wurde bei p (2-seitig) < 0,05 angenommen

und mit „*“ gekennzeichnet. Erwies sich eine Differenz als signifikant (p < 0,05), dann

wurde der Vierfelder-Korrelationskoeffizient, auch Phi-Koeffizient genannt (rØ), als

Zusammenhangsmaß zwischen Gruppenzugehörigkeit und der Variablen bestimmt.

Zur Bewertung der diagnostischen Güte wurden die kumulativ statistischen Testparame-

ter Sensitivität und Spezifität aus summierten Vierfeldertafeln errechnet. Als Maß der

Genauigkeit (Accuracy) bzw. der diagnostischen Effizienz wurde ferner der Richtig-

klassifikationskoeffizient berechnet. Weiterhin wurden unter Einbeziehung der Präva-

lenz bzw. der Vortestwahrscheinlichkeit die positiven und negativen prädiktiven Werte

(PPW, NPW) zur Schätzung der diagnostischen Aussagekraft eines Testergebisses er-

mittelt.

Um die Präzision der Ergebnisse einzuordnen, wurde das 95%-Konfidenzintervall (KI)

nach Clopper und Pearson herangezogen.

40

6 Ergebnisse

6.1 Anamnestische und klinische Daten der Fall- und Kontroll-

gruppe

Die Patientengruppe mit akuter Myokarditis umfasste 43 Patienten und die Kontroll-

gruppe 35 Patienten (s. Tab. 5). Die Myokarditisgruppe wies einen Altersbereich von 19

bis 81 Jahre auf (MW 34,7 ± 15,2 Jahre; MD 35,1 Jahre [19,7–38,9 Jahre]). Die Alters-

spannweite in der Kontrollgruppe reichte von 16 bis 74 Jahre (MW 35,4 ± 13,8 Jahre;

MD 43,1 Jahre [25,2–43,1 Jahre]). Der Anteil der männlichen Patienten ergab in der

Fallgruppe 88 % (5 weiblich, 38 männlich) versus 89 % (4 weiblich, 31 männlich) in der

Kontrollgruppe. Der Body-Mass-Index (BMI) lag in der Fallgruppe zwischen 23,1 und

25,6 kg/m2 (MW 25,9 ± 3,2 kg/m2; MD 26,2 kg/m2 [23,5–27,4 kg/m2]) und in der Kon-

trollgruppe zwischen 20,5 und 34,6 kg/m2 (MW 25,4 ± 4,2 kg/m2; MD 25,0 kg/m2

[22,3–26,7 kg/m2]). 41 Patienten (95 %) mit akuter Myokarditis klagten über Angina

pectoris und 9 Patienten (21 %) über Dyspnoe. Palpitationen wurden lediglich von ei-

nem Patienten mit akuter Myokarditis (2 %) wahrgenommen und periphere Ödeme

wurden bei 2 Patienten (5 %) diagnostiziert. Erhöhte Temperaturen (> 38° C) wurden

bei 12 Patienten (28 %) der Myokarditisgruppe festgestellt. Bei 26 Patienten (61 %)

konnte anamnestisch innerhalb 8 Wochen vor dem Untersuchungstermin ein gastroin-

testinaler oder respiratorischer Infekt eruiert werden.

Laborchemisch war das cTnT bei allen 43 Myokarditispatienten (100 %) gemäß den

Einschlusskriterien erhöht. Die Werte reichten von 0,07 bis 3,75 ng/ml und der Mittel-

wert betrug 0,98 ± 0,15 ng/ml (MD 0,69 ng/ml [0,22-1,39 ng/ml]). Dementsprechend

waren die CK in 76 % der Fälle und die CK-MB in 93 % erhöht. Als Entzündungsmar-

ker fand sich bei 95 % der Patienten ein positives CRP. Aufgrund der Ausschlusskrite-

rien war in der Kontrollgruppe das cTnT bei keinem Patienten erhöht (< 0,05 ng/ml).

Die Herzenzyme CK und CK-MB sowie das CRP waren ebenfalls nicht erhöht.

In der Gruppe mit akuter Myokarditis konnten ST-Hebungen mit 77 % (33 Patienten)

am häufigsten beobachtet werden. ST-Senkungen lagen bei 3 Patienten (7 %) vor.

Schenkelblöcke traten zu 14 % (6 Patienten) und AV-Blockierungen zu 12 % (5 Patien-

ten) auf.

41

Tabelle 5: Anamnestische, klinische und apparative Daten der Fall- und Kontrollgruppe

Einheiten

Akute Myokarditis

(n = 43)

Kontrollgruppe

(n =35)

Probanden

Alter MW ± SD

MD [Q1 - Q3] 34,7 ± 15,2 Jahre

35,1 [19,7–38,9] Jahre 35,4 ± 13,8 Jahre 43,1 [25,2–43,1]

Männer f (f%) 38 (88 %) 31 (89 %)

BMI MW (± SD)

MD [Q1 - Q3] 25,9 ± 3,2 kg/m2

26,2 [23,5–27,4] kg/m2 25,4 ± 4,2 kg/m2

25,0 [22,3–26,7] kg/m2

Symptome

NYHA I f (f%) 8 (19 %) 0 (0 %)

NYHA II f (f%) 3 (7 %) 0 (0 %)

NYHA III f (f%) 7 (16 %) 0 (0 %)

NYHA IV f (f%) 2 (6 %) 0 (0 %)

Angina pectoris f (f%) 41 (95 %) 0 (0 %)

Dyspnoe f (f%) 9 (21 %) 0 (0 %)

Palpitationen f (f%) 1 (2 %) 0 (0 %)

Periphere Ödeme f (f%) 2 (5 %) 0 (0 %)

Erhöhte Temperaturen (>38° C)

f (f%) 12 (28 %) 0 (0 %)

Infekt (innerhalb 8 Wochen vor Untersuchungsbeginn)

f (f%) 26 (61 %) -

Labor

cTnT > 0,05 ng/ml: f (f%)

MW ± SD MD [Q1 - Q3]

43 (100 %) 0,98 ± 0,15 ng/ml

0,69 [0,22-1,39] ng/ml

0 (0 %) < 0,05 ng/ml

CK > 170 U/l: f (f%) 32 (76 %) 1 0 (0 %) 2

CK-MB > 24 U/l: f (f%) 28 (93 %) 3 0 (0 %) 4

CRP > 0,5 mg/dl: f (f%) 39 (95 %) 5 0 (0 %) 3

EKG

ST-Senkungen f (f%) 3 (7 %) 0 (0 %)

ST-Hebungen f (f%) 33 (77 %) 0 (0 %)

T-Negativierung f (f%) 17 (40 %) 0 (0 %)

AV-Blockierungen f (f%) 5 (12 %) 0 (0 %)

Schenkelblöcke f (f%) 6 (14 %) 0 (0 %)

Medikation ACE-Hemmer, AT1-Rezeptorblocker

f (f%) 15 (35 %) 0 (0 %)

ß-Blocker f (f%) 8 (19 %) 0 (0 %)

Diuretika f (f%) 7 (16 %) 0 (0 %)

Antikoagulantien f (f%) 3 (7 %) 0 (0 %)

1 n = 42; 2 n = 25; 3 n = 30; 4 n = 22; 5 n = 41.

Bei 16 Patienten (37 %) wurde eine relevante KHK mittels Koronarangiografie, bei ei-

nem Patienten (3 %) mittels kardialer Computertomografie (CT) und bei den restlichen

26 Patienten (61 %) durch einen nicht invasiven Ischämietest ausgeschlossen.

42

Bei vier Patienten in der Fallgruppe mit einer LVEF < 45 % wurde eine Endomyokard-

biopsie durchgeführt. Alle vier Patienten zeigten in der PCR positive Ergebnisse für das

Parvovirus B-19 und bei zwei Patienten konnte zusätzlich das Epstein-Barr-Virus detek-

tiert werden. In der Hälfte der Proben konnten mehr als 7 CD3+-Zellen pro mm2 nach-

gewiesen werden (CD3+-Zellen pro mm2: 3,6; 12,1; 6,8; 16,8). Bei drei von den vier

Patienten war die CD54/ICAM-1-Expression über die Baseline erhöht. Jedoch erfüllte

keiner dieser Patienten histologisch die Dallas-Kriterien.

6.2 Funktionelle und morphologische Analyse

6.2.1 Linksventrikuläre Ejektionsfraktion

Die Abbildung 8 zeigt die Box-Plots der LVEF. 30 von 43 Patienten (70 %) mit akuter

Myokarditis wiesen eine normale Pumpfunktion (LVEF > 55 %), 8 Patienten

(19 %) eine eingeschränkte und 5 Patienten (12 %) eine erheblich eingeschränkte LVEF

< 45 % auf. In der Kontrollgruppe hatte keine Person eine reduzierte LVEF.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

1 2

Gruppe 3 Gruppen

%

Abbildung 8: Vergleich der LVEF zwischen Fall- und Kontrollgruppe „-„ Median, „□“ Intervall zwischen dem unteren und oberen Quartilsabstand, „┴“ 5. Perzentile, „┬“ 95. Perzentile, „+“ Minimum bzw. Maximum.

Akute Myokarditis Kontrollgruppe (n = 43) (n = 35)

Linksventrikuläre Ejektionsfraktion

43

In der Fallgruppe lagen die Werte der LVEF zwischen 20 und 77 % (MD 60 % [54-

66 %]; MW 58 ± 13 %). Es resultiert eine nicht signifikante linksschiefe (gs = -1,603)

Verteilung. Eine Normalverteilung konnte nicht bestätigt werden.

In der Kontrollgruppe ergab Werte für die LVEF zwischen 58 und 81 % (MD 69 % [64-

72 %]; MW 69 ± 6 %). Im Boxplot zeigt sich eine annähernd symmetrische Verteilung

(gs = 0,188). Der Kolmogorov-Smirnov-Test bestätigt eine Normalverteilung und der

Mann-Whitney-U-Test belegt einen signifikanten Unterschied (p < 0,001) (s. Tab. 6).

6.2.2 Linksventrikulärer enddiastolischer und endsystolischer Vo-

lumenindex

Die Normwerte für den LVEDVI betragen 56 bis 99 ml/m2 für Frauen und 53 bis

112 ml/m2 für Männer [3, 4, 55, 93, 94, 102]. In der Fallgruppe lagen 4 von 38 Patienten

(11 %) über dem Normbereich und ein Patient (3 %) darunter. In der Kontrollgruppe

zeigte nur eine von 38 Personen (3 %) einen LVEDVI über der Norm.

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

220

240

1 2

Gruppe 3 Gruppen

ml/m

2

Abbildung 9: Vergleich des LVEDVI zwischen Fall- und Kontrollgruppe „-„ Median, „□“ Intervall zwischen dem unteren und oberen Quartilsabstand, „┴“ 5. Perzentile, „┬“ 95. Perzentile, „+“ Minimum bzw. Maximum.

Akute Myokarditis Kontrollgruppe (n = 38) (n = 35)

Linksventrikulärer enddiastolischer

Volumenindex

ml/m

2

44

Die Fallgruppe erreichte Werte zwischen 52  und 221 ml/m2 (MD 82 ml/m2 [78-

94 ml/m2]; MW 90 ± 29 ml/m2) (s. Abb. 9). Die Fallgruppe weist hier keine Normalver-

teilung und eine signifikante Rechtsschiefe auf (gs = 2,931).

Die Kontrollgruppe erzielte für den LVEDVI Werte zwischen 53 und 126 ml/m2 (MD

76 ml/m2 [70-82 ml/m2]; MW 77 ± 13 ml/m2). In der Kontrollgruppe sind die Werte

nach dem Kolmogorov-Smirnov-Test normal verteilt und nur geringfügig, nicht signifi-

kant rechtsschief (gs = 0,686). Der Mann-Whitney-U-Test bestätigt einen signifikanten

Unterschied (p = 0,005) (s. Tab. 6, S. 48).

Für den LVESVI betragen die Normwerte 14 bis 40 ml/m2 für Frauen und 15 bis

45 ml/m2 für Männer [3, 4, 55, 93, 94, 102]. Während 3 von 38 Patienten (8 %) mit aku-

ter Myokarditis einen erhöhten LVESVI aufwiesen, präsentierte ein Patient (3 %) einen

erniedrigten. In der Kontrollgruppe befanden sich dagegen 6 von 35 Personen (17 %)

unterhalb der Norm und keine darüber.

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

1 2

Gruppe 3 Gruppen

ml/m

2

Abbildung 10: Vergleich des LVESVI zwischen Fall- und Kontrollgruppe „-„ Median, „□“ Intervall zwischen dem unteren und oberen Quartilsabstand, „┴“ 5. Perzentile, „┬“ 95. Perzentile, „+“ Minimum bzw. Maximum.

Die Abbildung 10 zeigt eine Spannweite der Messwerte in der Fallgruppe zwischen 14

und 174 ml/m2 (MD 32 ml/m2 [25-43 ml/m2]; MW 40 ± 31 ml/m2) bei signifikanter

Akute Myokarditis Kontrollgruppe (n = 38) (n = 35)

Linksventrikulärer endsystolischer

Volumenindex

ml/m

2

45

Linksschiefe (gs = 3,186). Eine Normalverteilung muss nach dem Kolmogorov-

Smirnov-Test abgelehnt werden.

Im Gegensatz dazu erzielte die Kontrollgruppe geringere Werte für den LVESVI zwi-

schen 12 und 39 ml/m2 (MD 25 ml/m2 [20-27 ml/m2]; MW 24 ± 6,3 ml/m2). Gemäß dem

Kolmogorov-Smirnov-Test kann eine Normalverteilung angenommen werden. Es be-

steht keine signifikante Asymmetrie (gs = 0,064).

Der Mann-Whitney-U-Test zeigt einen höchst signifikanten Unterschied zwischen Fall-

und Kontrollgruppe (s. Tab. 6, S. 48).

6.2.3 Herzindex

Als weiterer Parameter der Herzfunktion wurde der Herzindex des linken Ventrikels

analysiert. Die Normwerte für den Herzindex liegen zwischen 2,5 und 4,0 l/min/m2. In

der Gruppe mit akuter Myokarditis wiesen 5 von 38 Patienten (13 %) einen erniedrigten

und 13 von 38 Patienten (34 %) einen erhöhten Herzindex auf. In der Kontrollgruppe

zeigte nur 1 von 35 Personen (3 %) einen erniedrigten und 8 von 35 Personen (23 %)

zeigten einen erhöhten Herzindex.

46

0

1

2

3

4

5

6

7

COI COI

Abbildung 11: Vergleich des Herzindex zwischen Fall- und Kontrollgruppe

„-„ Median, „□“ Intervall zwischen dem unteren und oberen Quartilsabstand, „┴“ 5. Perzentile, „┬“ 95. Perzentile, „+“ Minimum bzw. Maximum.

In der Fallgruppe konnten für den Herzindex Werte zwischen 2,0 und 5,3 l/min/m2 (MD

3,6 [3,0-4,2 l/min/m2]; MW 3,5 ± 0,8 l/min/m2) ermittelt werden (Abb. 11). Es kann

keine signifikante Schiefe (gs = 0,024) nachgewiesen werden.

In der Kontrollgruppe ergaben sich Werte zwischen 2,4 und 5,8 l/min/m2 (MD

3,5 l/min/m2 [3,2-3,9 l/min/m2]; MW 3,5 ± 0,7 l/min/m2). Es zeigte sich eine nicht

signifikante Rechtsschiefe (gs = 1,079). Die Merkmale der Fall- und Kontrollgruppe

hinsichtlich des Herzindex weisen gemäß dem Kolmogorov-Smirnov-Test Normalver-

teilungen auf.

Der Mann-Whitney-U-Test für unverbundene Stichproben bestätigt keinen signifikanten

Unterschied (p = 0,757) zwischen Fall- und Kontrollgruppe hinsichtlich des Herzindex

(s. Tab. 6).

Akute Myokarditis Kontrollgruppe (n = 38) (n = 35)

l/min

/m2

Herzindex

47

6.2.4 Linksventrikulärer Wandmassenindex

Zur interindividuellen Vergleichbarkeit wurde für die linksventrikuläre Wandmasse

ebenfalls der korrespondierende Index (LVMI) errechnet (s. Abb. 12).

Der Normbereich beträgt für Frauen 37 bis 67 g/m2 und für Männer 46 bis 83 g/m2 [3, 4,

55, 93, 94, 102]. In der Fallgruppe wiesen 13 von 37 Patienten (35 %) und in der Kon-

trollgruppe 6 von 35 Personen (17 %) einen vergrößerten LVMI auf. Wie bei den vo-

rangegangenen Parametern (LVEF, LVEDV, LVESV) wies der überwiegende Teil der

Patienten mit akuter Myokarditis Werte im Normalbereich auf.

0102030405060708090

100110120130140150160170

1 2

Gruppe 3 Gruppen

g/m

2

Abbildung 12: Vergleich des LVMI zwischen Fall- und Kontrollgruppe „-„ Median, „□“ Intervall zwischen dem unteren und oberen Quartilsabstand, „┴“ 5. Perzentile, „┬“ 95. Perzentile, „+“ Minimum bzw. Maximum.

In der Fallgruppe lag der LVMI zwischen 49 und 160 g/m2 (MD 77 g/m2 [67-88 g/m2];

MW 80 ± 20 g/m2) bei einer signifikanten Rechtsschiefe (gs = 2,013).

Die Kontrollgruppe erzielte geringere Werte zwischen 46 und 112 g/m2 (MD 70 g/m2

[60-77 g/m2]; MW 71 ± 14 g/m2) mit einer nicht signifikanten Rechtsschiefe

(gs = 0,965). Für die Fall- und Kontrollgruppe kann nach dem Kolmogorov-Smirnov-

Test eine Normalverteilung angenommen werden.

Akute Myokarditis Kontrollgruppe (n = 37) (n = 35)

Linksventrikulärer Wandmassenindex

g/m

2

48

Der LVMI unterscheidet sich signifikant (p = 0,034) zwischen Fall- und Kontrollgruppe

(s. Tab. 6).

Tabelle 6: Vergleich der Pumpfunktion und morphologischer Daten zwischen Fall- und Kontrollgruppe

Parameter

Akute Myokarditis

Kontrollgruppe p (2-seitig)

n MD [Q1 - Q3] MW ± SD

n MD [Q1 - Q3] MW ± SD

LVEF (%) 43 60,0 [54,0-66,0]

58,0 ± 13,2 35

69,0 [65,0-71,5] 69,1 ± 6,1

< 0,001* ¹

LVEDVI (ml/m2) 38 82,0 [78,1-94,3]

90,0 ± 28,8 35

75,9 [70,6-81,8] 77,4 ± 12,8

0,005* ¹

LVESVI (ml/m2) 38 31,9 [24,8-42,4]

39,5 ± 30,5 35

24,7 [20,1–26,8] 24,0 ± 6,3

< 0,001* ¹

HI (l/min/m2) 38 3,6 [3,0-4,2]

3,5 ± 0,8 35

3,5 [3,2–3,9] 3,5 ± 0,7

0,757 ¹

LVMI (g/m2) 37 76,6 [67,0-88,0]

79,5 ± 19,5 35

70,2 [59,9–76,7] 70,8 ± 14,2

0,034* ¹

1 Mann-Whitney-U-Test; * Signifikanter Unterschied.

Die Tabelle 7 fasst die Häufigkeiten der vom Normbereich abweichenden funktionellen

und morphologischen Parameter in der Fall- und Kontrollgruppe zusammen.

Tabelle 7: Vergleich nicht normgerechter funktioneller und morphologischer Parameter in der Fall- und Kontrollgruppe

Parameter Akute Myokarditis Kontrollgruppe p (2-seitig) rØ

n f (f%) n f (f%)

Reduzierte LVEF 43 13 (30 %) 35 0 (0 %) < 0,001* ¹ 0,403

Erhöhter LVEDVI 38 4 (11 %) 35 1 (3 %) 0,372 ¹ -

Erhöhter LVESVI 38 3 (8 %) 35 0 (0 %) 0,241 ¹ -

Reduzierter HI 38 5 (13 %) 35 1 (3 %) 0,216 ² -

Erhöhter LVMI 37 13 (35 %) 35 6 (17 %) 0,180 ² -

Grenzwerte: LVEF < 55 %; LVEDVI > 99 ml/m2 (Frauen), > 112 ml/m2 (Männer); LVESVI > 40 ml/m2

(Frauen), > 45 ml/m2 (Männer); HI < 2,5/min/m2, LVMI > 67 g/m2 (Frauen), > 83 g/m2 (Männer); 1 Fisher’s exakter Test; 2 Chi-Quadrat-Test; * Signifikanter Unterschied.

49

6.2.5 Wandbewegungsstörungen

In der Myokarditisgruppe konnten in 63 % [95%-KI = 47-77 %] der Fälle und in der

Kontrollgruppe keine (0 % [95%-KI = 0-10 %]) Wandbewegungsstörungen nachgewie-

sen werden. Es besteht ein signifikanter Unterschied (p < 0,005) zwischen den Gruppen

(s. Abb. 13 und Tab. 8).

Linksventrikuläre Wandbewegungsstörungen

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Akute Myokarditis (n = 43) Kontrollgruppe ( n =35)

f%

regional

regional und global

global

Abbildung 13: Vergleich der linksventrikulären Wandbewegungsstörungen zwischen Fall- und Kontroll-gruppe

Linksventrikulär konnten regionale Wandbewegungsstörungen in 49 % [95%-KI = 33-

65 %] der Fälle und eine globale Hypokontraktilität in 16 % [95%-KI = 7-31 %] der

Fälle nachgewiesen werden. In 2 % [95%-KI = 0-12 %] traten regionale und globale

Wandbewegungsstörungen gemeinsam auf. Es besteht bei einer akuten Myokarditis

eine größere Assoziation zu regionalen als zu globalen Wandbewegungsstörungen (s.

Tab. 8).

50

Tabelle 8: Vergleich der linksventrikulären Wandbewegungsstörungen zwischen Fall- und Kontroll-gruppe

WBS Akute Myokarditis

(n = 43) Kontrollgruppe

(n = 35) p (2-seitig) rØ

f (f%) f (f%)

Gesamt 27 (63 %) 0 (0 %) < 0,001* ¹ 0,656

Regional 21 (49 %) 0 (0 %) < 0,001* ¹ 0,548

Global 7 (16 %) 0 (0 %) 0,015* ¹ 0,283

1 Fisher’s exakter Test; * Signifikanter Unterschied.

Bei Patienten mit akuter Myokarditis betrafen globale Wandbewegungsstörungen zu

14 % [95%-KI = 5-28 %] ausschließlich den linken Ventrikel, in 2 % [95%-KI = 0-

12 %] ausschließlich den rechten Ventrikel und in weiteren 2 % [95%-KI = 0-12 %]

beide Ventrikel.

Gemäß dem 17-Segmente-Modell dominierten im linken Ventrikel lateral regionale

Wandbewegungsstörungen (s. Abb. 14).

Abbildung 14: Segmentale Verteilung von Wandbewegungsstörungen

Bei 20 Patienten (47 %) aus der Fallgruppe konnten regionale Wandbewegungsstörun-

gen in der lateralen Wand (Segmente: 5, 6, 11, 12, 16) nachgewiesen werden.

Wandbewegungsstörungen

2 %

(f%)

Akute Myokarditis (n = 43)

Rechts- und linksventrikulär global:

Linksventrikulär global:

Rechtsventrikulär global:

2 %

14 %

0

0

2

7

0

2

5

12

0

5

5

5

9

16

2

21

0

0 %

(f%)

Kontrollgruppe (n = 35)

Rechts- und linksventrikulär global:

Linksventrikulär global:

Rechtsventrikulär

0 %

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0 %

0

51

6.2.6 Perikardergüsse

Abbildung 15: Zirkulärer Perikarderguss im Vierkammerblick mittels SSFP-Sequenz Die weißen Pfeile markieren den zirkulären Perikarderguss. (Aus dem eigenen Patientenkollektiv)

Fokale oder zirkuläre Perikardergüsse (s. Abb. 15) konnten bei 28 Myokarditispatienten

(65 % [95%-KI = 49-79 %]) und in der Kontrollgruppe in keinem Fall (0 % [95%-KI =

0-10 %]) nachgewiesen werden, d. h., es besteht ein höchst signifikanter Unterschied

(p < 0,001) zwischen den beiden Gruppen (s. Abb. 16 und Tab. 9).

Perikardergüsse

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Akute Myokarditis(n=43)

Kontrollgruppe (n=35)

f%

Zirkulär

Linksventrikulär fokal

Rechts- undlinksventrikulär fokal

Rechtsventrikulär fokal

Abbildung 16: Vergleich der Perikardergüsse zwischen Fall- und Kontrollgruppe

SSFP

52

Hämodynamisch relevante Perikardergüsse konnten nicht diagnostiziert werden. In

21 % [95%-KI = 10-36 %] der Fälle konnten zirkuläre Perikardergüsse und in 44 %

[95%-KI = 29-60 %] fokale Perikardergüsse nachgewiesen werden. Unter den fokalen

Perikardergüssen dominierten linksventrikuläre mit 40 % [95%-KI = 25-56 %] gegen-

über rechtsventrikulären mit 14 % [95%-KI = 5-28 %] (s. Tab. 9). In vier Fällen (9 %

[95%-KI = 3-22 %]) zeigten sich links- sowie rechtsventrikulär fokale Perikardergüsse.

Tabelle 9: Vergleich der Perikardergüsse zwischen Fall- und Kontrollgruppe

Perikardergüsse Akute Myokarditis

(n = 43) Kontrollgruppe

(n = 35) p (2-seitig) rØ

f (f%) f (f%)

Gesamt 28 (65 %) 0 (0 %) < 0,001* ¹ 0,675

Zirkulär 9 (21 %) 0 (0 %) 0,003* ¹ 0,326

Fokal gesamt 19 (44 %) 0 (0 %) < 0,001* ¹ 0,512

Linksventrikulär fokal 17 (40 %) 0 (0 %) < 0,001* ¹ 0,476

Rechtsventrikulär fokal 6 (14 %) 0 (0 %) 0,030* ¹ 0,260

1 Fisher’s exakter Test; * Signifikanter Unterschied.

Abbildung 17: Segmentale Verteilung der Perikardergüsse

Perikardergüsse

21 %

Akute Myokarditis (n = 43)

0 %

Kontrollgruppe (n = 35)

Zirkulär:

Rechtsventrikulär:

Hämodynamisch relevant:

0 %

-

-

2

9

-

-

7

12

9

-

7

9

16

9

7

19

16 %

2

(f%)

Zirkulär:

Rechtsventrikulär:

Hämodynamisch relevant:

0 %

-

-

0

0

-

-

0

0

0

-

0

0

0

0

0

0

0 %

0

(f%)

53

Das 17-Segmente-Modell in Abb. 17 zeigt, dass fokale Perikardergüsse vorwiegend

linksventrikulär lateral beobachtet werden können.

6.2.7 Statistische Testparameter

6.2.7.1 Sensitivität – Spezifität – Accuracy

Die kumulativen statistischen Testparameter Sensitivität, Spezifität und diagnostische

Genauigkeit geben Auskunft über den diagnostischen Wert eines Testverfahrens. Des-

halb werden diese in der Abbildung 18 für die funktionellen und morphologischen Pa-

rameter gegenübergestellt.

Sensitivität, Spezifität und Accuracy vom Normbereich abweichender funktioneller und morphologischer

Parameter

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

LVEF LVEDVI LVESVI HI LVMI WBS PE

%

Sensitivität

Spezifität

Accuracy

Abbildung 18: Sensitivität, Spezifität und Accuracy vom Normbereich abweichender funktioneller und morphologischer Parameter Fehlerbalken: 95%-Konfidenzintervall; Grenzwerte: LVEF < 55 %; LVEDVI > 99 ml/m2 (Frauen), > 112 ml/m2 (Männer); LVESVI > 40 ml/m2

(Frauen), > 45 ml/m2 (Männer); HI < 2,5 l/min/m2 ; LVMI > 67 g/m2 (Frauen), > 83 g/m2 (Männer); Fallgruppe: n = 43 (LVEF, WBS, PE), n = 38 (LVEDVI, LVESVI, HI), n = 37 (LVMI); Kontrollgruppe: n = 35.

Die höchsten Sensitivitätswerte erzielen Perikardergüsse mit 65 % [95%-KI = 49-79 %]

und Wandbewegungsstörungen mit 63 % [95%-KI = 47-77 %] als Ausdruck einer aku-

ten Myokarditis. Eine erniedrigte LVEF erreicht eine Sensitivität von 30 % [95%-KI =

17-46 %], ein reduzierter Herzindex eine Sensitivität von 13 % [95%-KI = 4-28 %] und

ein erhöhter LVMI eine Sensitivität von 35 % [95%-KI = 20-53 %]. Die Sensitivität

54

eines erhöhten LVEDVI bzw. LVESVI liegt bei 11 % [95%-KI = 3-25 %] bzw. 8 %

[95%-KI = 2-21 %].

Die Spezifität beträgt 100 % [95%-KI = 90-100 %] für alle abweichenden Parameter

(LVEF, LVESVI, WBS, PE) außer dem LVEDVI und dem Herzindex mit 97 % [95%-

KI = 85-100 %] bzw. LVMI mit 83 % [95%-KI = 66-93 %]. Es resultieren für die dia-

gnostische Genauigkeit (LVEF, LVEDVI, LVESVI, HI, LVMI, WBS, PE) Werte zwi-

schen 52 % [95%-KI = 40-64 %] und 89 % [95%-KI = 79-97 %].

Im Vergleich der Einzelparameter (LVEF, LVEDVI, LVESVI, HI, LVMI, WBS, PE)

finden sich bei der Wandbewegungsanalyse und dem Nachweis eines Perikardergusses

bei Patienten mit akuter Myokarditis die besten diagnostischen Genauigkeiten (s. Tab.

10).

Tabelle 10: Sensitivität, Spezifität und Accuracy vom Normbereich abweichender funktioneller und morphologischer Parameter

Parameter Sensitivität Spezifität Accuracy

Reduzierte LVEF 30 % [17-47 %] 100 % [90-100 %] 62 % [50-72 %]

Erhöhter LVEDVI 11 % [3-25 %] 97 % [85-100 %] 52 % [40-64 %]

Erhöhter LVESVI 8 % [2-21 %] 100 % [90-100 %] 52 % [40-64 %]

Reduzierter HI 13 % [4-28 %] 97 % [85-100 %] 53 % [41-65 %]

Erhöhter LVMI 35 % [20-53 %] 83 % [66-93 %] 58 % [46-70 %]

WBS 63 % [47-77 %] 100 % [90-100 %] 79 % [69-88 %]

PE 65 % [49-79 %] 100 % [90-100 %] 89 % [78-79 %]

95%-Konfidenzintervall in eckigen Klammern; Grenzwerte: LVEF < 55 %; LVEDVI > 99 ml/m2 (Frauen), > 112 ml/m2 (Männer); LVESVI > 40 ml/m2

(Frauen), > 45 ml/m2 (Männer); HI < 2,5 l/min/m2 ; LVMI > 67 g/m2 (Frauen), > 83 g/m2 (Männer); Fallgruppe: n = 43 (LVEF, WBS, PE), n = 38 (LVEDVI, LVESVI, HI), n = 37 (LVMI); Kontrollgruppe: n = 35.

55

6.2.7.2 Prädiktive Werte

Die Aussagekraft eines positiven oder negativen Ergebnisses wird vom positiv bzw.

negativ prädiktiven Wert bestimmt.

Prädiktive Werte vom Normbereich abweichender funktioneller und morphologischer Parameter

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

LVEF LVEDVI LVESVI HI LVMI WBS PE

%

PPW

NPW

Abbildung 19: Positiv und negativ prädiktive Werte vom Normbereich abweichender funktioneller und morphologischer Parameter Fehlerbalken: 95%-Konfidenzintervall; Grenzwerte: LVEF < 55 %; LVEDVI > 99 ml/m2 (Frauen), > 112 ml/m2 (Männer); LVESVI > 40 ml/m2

(Frauen), > 45 ml/m2 (Männer); HI < 2,5 l/min/m2; LVMI > 67 g/m2 (Frauen), > 83 g/m2 (Männer); Fallgruppe: n = 43 (LVEF, WBS, PE), n = 38 (LVEDVI, LVESVI, HI), n = 37 (LVMI); Kontrollgruppe:  n = 35; Prävalenz = 55 %.

Die Abbildung 19 stellt die prädiktiven Werte bei einer angenommenen Prävalenz bzw.

Vortestwahrscheinlichkeit von 55 % dar. Die positiv prädiktiven Werte fallen höher aus,

sodass das Testverfahren bei einem positiven Testergebnis aussagekräftiger ist.

Die positiv prädiktiven Werte betragen bei einer reduzierten LVEF, einem erhöhtem

LVESVI und bei WBS sowie PE 100 %. Der Parameter LVEDVI, HI und LVMI errei-

chen positiv prädiktive Werte von 82 % [95%-KI = 28-99 %], 85 % [95%-KI = 36-

100 %] und 71 % [95%-KI = 43-87 %].

Die negativ prädiktiven Werte liegen zwischen 47 % [95%-KI = 38-62 %] für den

LVEDVI und 70 % [55-82 %] für Perikardergüsse (s. Tab. 11).

56

Tabelle 11: Positiv und negativ prädiktive Werte vom Normbereich abweichender funktioneller und morphologischer Parameter

Parameter PPW NPW

Reduzierte LVEF 100 % [75-100 %] 54 % [41-66 %]

Erhöhter LVEDVI 82 % [28-99 %] 47 % [38-62 %]

Erhöhter LVESVI 100 % [29-100 %] 47 % [38-62 %]

Reduzierter HI 85 % [36-100 %] 48 % [38-63 %]

Erhöhter LVMI 71 % [43-87 %] 51 % [40-68 %]

WBS 100 % [87-100 %] 69 % [54-81 %]

PE 100 % [88-100 %] 70 % [55-82 %]

95%-Konfidenzintervall in eckigen Klammern; Grenzwerte: LVEF < 55 %; LVEDVI > 99 ml/m2 (Frauen), > 112 ml/m2 (Männer); LVESVI > 40 ml/m2

(Frauen), > 45 ml/m2 (Männer); HI < 2,5 l/min/m2; LVMI > 67 g/m2 (Frauen), > 83 g/m2 (Männer); Fallgruppe: n = 43 (LVEF, WBS, PE), n = 38 (LVEDVI, LVESVI, HI), n = 37 (LVMI); Kontrollgruppe: n = 35; Prävalenz = 55 %.

6.3 Gewebecharakterisierung

6.3.1 Signalanalyse in der Fall- und Kontrollgruppe

Die vergleichende Gewebecharakterisierung in der Fall- und Kontrollgruppe fand mit

dem EGE, der T2w Sequenz und dem LGE statt.

6.3.1.1 Early-Gadolinium-Enhancement

Abbildung 20: Beispiel eines typischen EGEs bei akuter Myokarditis im Vergleich zum Normalbefund Aufnahmesequenz T1/TFE drei Minuten nach Kontrastmittelapplikation. Bild a: Laterale subepikardiale (zwei weiße Pfeile) bzw. septale intramurale Signalanhebung (drei weiße Pfeile) im 4Ch. Bild b: Normal-befund. (Aus dem eigenen Patientenkollektiv)

57

Mittels des EGEs können Hyperämien bzw. kapilläre Leckagen als Symptom eines Ent-

zündungsprozesses detektiert werden (s. Abb. 20).

Ein EGE fand sich in der Fallgruppe bei 51 % [95%-KI = 36-67 %] und in der Kontroll-

gruppe bei 6 % [95%-KI = 1-19 %] der Fälle (s. Abb. 21).

EGE(Hyperämie bzw. kapilläre Leckagen)

010

20304050

607080

90100

Aktive Myokarditis (n=43) Kontrollgruppe (n=35)

Sig

nal

verä

nd

eru

ng

en (f

%)

Abbildung 21: Vergleich des EGEs zwischen Fall- und Kontrollgruppe

Fehlerbalken: 95%-Konfidenzintervall.

Die Begutachtung erfolgte visuell. Nach dem exakten Test nach Fisher besteht ein

höchst signifikanter Unterschied (p < 0,001) und der Vierfelder-Korrelationskoeffizient

beschreibt einen mittleren statistischen Zusammenhang (rØ = 0,490) zwischen akuter

Myokarditis und dem EGE (s. Tab. 12, S. 61).

58

6.3.1.2 Signalverhalten der T2w Sequenz

Akute Entzündungsprozesse verursachen Ödeme im Gewebe. Die T2w Sequenz dient

zum Nachweis von Ödemen (s. Abb. 22).

Abbildung 22: Beispiel typischer Signalanhebungen in der T2BB-Sequenz mit und ohne Fettunterdrü-ckung (SPIR) bei akuter Myokarditis im Vergleich zum Normalbefund

Alle Aufnahmen wurden im Vier-Kammer-Blick durchgeführt. Die weißen Pfeile zeigen eine intramurale Ödembildung in der lateralen Seitenwand. Bild a: Intramurale Ödembildung bei akuter Myokarditis in der T2BB-Sequenz. Bild b: Aufnahme mit T2BB-Sequenz und zusätzlicher Fettunterdrückung mittels der SPIR-Sequenz. Bilder c und d: Normalbefunde ohne myokardiales Ödem in der T2BB-Sequenz bzw. ergänzend mit der SPIR-Sequenz. (Aus dem eigenen Patientenkollektiv)

Mittels der T2w Sequenz ließen sich in der Myokarditisgruppe in 56 % [95%-KI = 40-

71 %] der Fälle und in der Kontrollgruppe in keinem Fall (0 % [95%-KI = 0-10 %])

Signalanhebungen nachweisen (s. Abb. 23). Hier findet sich ein höchst signifikanter

Unterschied mit p < 0,001 (s. Tab. 12).

59

T2w Sequenz (lokale Ödeme)

0102030405060708090

100

Aktive Myokarditis (n=43) Kontrollgruppe (n=35)

Sig

nal

verä

nd

eru

ng

en (f

%)

Abbildung 23: Vergleich des myokardialen Signalverhaltens der T2w Sequenz zwischen Fall- und Kon-trollgruppe Fehlerbalken: 95%-Konfidenzintervall.

60

6.3.1.3 Late-Gadolinium-Enhancement

Ein Entzündungsprozess kann zu Nekrosen und Fibrosen führen, die mit dem LGE

nachgewiesen werden können (s. Abb. 24).

Abbildung 24: LGE bei einem Patienten mit akuter Myokarditis im Vergleich zum Normalbefund

Die Aufnahmen erfolgten nach Kontrastmittelapplikation. Bild a: Der VLA zeigt ein ausgedehntes sub-epikardiales LGE anterior und inferior (weiße Pfeile). Bild b: Im SA wurde ein ausgedehntes laterales subepikardiales LGE detektiert (weiße Pfeile). Bilder c und d: Korrespondierende Normalbefunde im VLA und in der SA. (Aus dem eigenen Patientenkollektiv)

Ein LGE ließ sich in der Fallgruppe bei 86 % [95%-KI = 72-95 %] der Fälle und in der

Kontrollgruppe in keinem Fall 0 % [95%-KI = 0-10 %] nachweisen (s. Abb. 25).

61

LGE(Nekrosen oder Fibrosen)

0102030405060708090

100

Aktive Myokarditis (n=43) Kontrollgruppe (n=35)

Sig

nal

verä

nd

eru

ng

en (f

%)

Abbildung 25: Vergleich des LGEs zwischen Fall- und Kontrollgruppe

Fehlerbalken: 95%-Konfidenzintervall.

Das Ergebnis ist ebenso höchst signifikant (p < 0,001). Darüber hinaus findet sich beim

LGE nach dem Vierfelder-Korrelationskoeffizienten der größte statistische Zusammen-

hang (rØ = 0,857) mit einer akuten Myokarditis im Vergleich zum EGE und zur T2w

Sequenz (s. Tab. 12)

Tabelle 12: Vergleich des myokardialen Signalverhaltens zwischen Fall- und Kontrollgruppe

CMR-Sequenzen

Akute Myokarditis (n = 43)

Kontrollgruppe (n = 35)

p (2-seitig) rØ

f (f%) f (f%)

EGE 22 (51 %) 2 (6 %) < 0,001* ¹ 0,490

T2w 24 (56 %) 0 (0 %) < 0,001* ¹ 0,601

LGE 37 (86 %) 0 (0 %) < 0,001* ¹ 0,857

1 Fisher’s exakter Test; * Signifikanter Unterschied.

62

6.3.2 Statistische Testparameter

6.3.2.1 Sensitivität – Spezifität – Accuracy

Sensitivität, Spezifität und Accuracy der CMR-Sequenzen

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

EGE T2w LGE

CMR-Sequenzen

%

Sensitivität

Spezifität

Accuracy

Abbildung 26: Sensitivität, Spezifität und Accuracy der CMR-Sequenzen

Fehlerbalken: 95%-Konfidenzintervall; Fallgruppe:  n = 43; Kontrollgruppe: n = 35.

Vergleicht man die Sensitivitäten der drei CMR-Sequenzen (LGE, T2w, EGE), so fin-

det sich der höchste Wert beim LGE mit 86 % [95%-KI = 72-95 %], während die Sensi-

tivitätswerte für das EGE mit 51 % [95%-KI = 36-67 %] und für die T2w Sequenz mit

56 % [40-71 %] relativ gering ausfallen. Im Gegensatz dazu zeigt die Spezifität mit

Werten zwischen 94 % [95%-KI = 81-99 %] und 100 % [95%-KI = 90-100 %] bei allen

Testparametern durchwegs ein hohes Niveau (s. Abb. 26 und Tab. 13). Demzufolge

findet sich für das LGE die höchste diagnostische Genauigkeit mit 92 % [95%-KI = 84-

97 %], gefolgt von der T2w Sequenz mit über 76 % [95%-KI = 65-85 %] bzw. dem

EGE mit 71 % [95%-KI = 59-80 %].

Werden Bezug nehmend auf die Arbeit von Friedrich et al. [46] verschiedene Sequenz-

kombinationen angewandt, finden sich bei der Sequenzkombination „LGE und/oder

T2w“ die besten Werte für die Sensitivität mit 86 % [95%-KI = 72-95 %], Spezifität mit

100 % [95%-KI = 90-100 %] und diagnostische Genauigkeit 92 % [95%-KI = 84-97 %],

wie in Abb. 27 dargestellt. Es fällt jedoch auf, dass sich im Vergleich zum Einzelpara-

63

meter LGE aus der Sequenzkombination „LGE und/oder T2w“ kein Vorteil ergibt (s.

Tab. 13). Auch im Modus „1 von 3“ können im Vergleich zum LGE alleine bei gleicher

Sensitivität (86 % [95%-KI = 72-95 %]) niedrigere Werte für die Spezifität (94 % [95%-

KI = 81-99 %]) und diagnostische Genauigkeit (90 % [95%-KI = 84-97 %]) erzielt wer-

den. Im Modus „2 von 3“ können ebenfalls eine geringere Sensitivität (72 % [95%-KI =

56-85 %]) und diagnostische Genauigkeit (85 % [95%-KI = 75-9 %]) eruiert werden.

Sensitivität, Spezifität und Accuracy der CMR-Sequenzkombinationen

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

LGE und T2w LGE und/oder T2w 1 von 3 2 von 3

CMR-Sequenzkombinationen

%

Sensitivität

Spezifität

Accuracy

Abbildung 27: Sensitivität, Spezifität und Accuracy der CMR-Sequenzkombinationen Fehlerbalken: 95%-Konfidenzintervall; Fallgruppe:  n = 43; Kontrollgruppe: n = 35.

Tabelle 13: Sensitivität, Spezifität und Accuracy der CMR-Sequenzen und Kombinationen

CMR-Sequenzen Sensitivität Spezifität Accuracy

EGE 51 % [36-67 %] 94 % [81-99 %] 71 % [59-80 %]

T2w 56 % [40-71 %] 100 % [90-100 %] 76 % [65-85 %]

LGE 86 % [72-95 %] 100 % [90-100 %] 92 % [84-97 %]

LGE und T2w 56 % [40-71 %] 100 % [90-100 %] 76 % [65-85 %]

LGE und/oder T2w 86 % [72-95 %] 100 % [90-100 %] 92 % [84-97 %]

1 von 3 86 % [72-95 %] 94 % [81-99 %] 90 % [84-97 %]

2 von 3 67 % [51-81 %] 100 % [90-100 %] 82 % [72-90 %]

95%-Konfidenzintervall in eckigen Klammern; Fallgruppe: n = 43; Kontrollgruppe: n = 35.

64

Für alle CMR-Sequenzen und ihre Kombinationen ergeben sich signifikante Unter-

schiede zwischen der Fall- und Kontrollgruppe (s. Tab. 14).

Tabelle 14: Signifikanztests und Zusammenhangsmaße der CMR-Sequenzen und Sequenzkombinationen

CMR-Sequenzen Akute Myokarditis

(n = 43) Kontrollgruppe

(n = 35) p (2-seitig) rØ

f (f%) f (f%)

EGE 22 (51 %) 2 (6 %) < 0,001* ¹ 0,490

T2w 24 (56 %) 0 (0 %) < 0,001* ¹ 0,601

LGE 37 (86 %) 0 (0 %) < 0,001* ¹ 0,857

LGE und T2w 24 (56 %) 0 (0 %) < 0,001* ¹ 0,601

LGE u./o. T2w 37 (86 %) 0 (0 %) < 0,001* ¹ 0,857

1 von 3 37 (86 %) 2 (6 %) < 0,001* ¹ 0,799

2 von 3 29 (67 %) 0 (0 %) < 0,001* ¹ 0,694

1 Fisher’s exakter Test; * Signifikanter Unterschied.

Der höchste Zusammenhang besteht zwischen dem LGE und einer akuter Myokarditis

mit rØ = 0,857. Bei der Sequenzkombination „LGE und/oder T2w“ zeigt sich ein

gleichstarker Zusammenhang mit einer akuten Myokarditis.

65

6.3.2.2 Prädiktive Werte

Der Berechnung der prädiktiven Werte liegt eine Prävalenz bzw. Vortestwahrschein-

lichkeit von 55 % zugrunde.

Prädiktive Werte der CMR-Sequenzen

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

EGE T2w LGE

CMR-Sequenzen

%

PPW

NPW

Abbildung 28: Positiv und negativ prädiktive Werte der CMR-Sequenzen

Fehlerbalken: 95%-Konfidenzintervall; Fallgruppe:  n = 43; Kontrollgruppe:  n = 35; Prävalenz = 55 %.

Die höchsten prädiktiven Werte erreicht das LGE mit einem PPW von 100 % [95%-KI

= 76-100 %] und einem NPW von 85 % [95%-KI = 71-94 %] (s. Abb. 28).

Die prädiktiven Werte der Sequenzkombination „LGE und/oder T2w“ entsprechen den

Werten des isolierten LGEs (s. Abb. 29 und Tab. 15). Gegenüber dem LGE fällt beim

Modus „1 von 3“ der PPW mit 95 % [95%-KI = 83-99 %] geringfügig niedriger aus.

Der Modus „2 von 3“ erzielt einen PPW von 100 % [95%-KI = 88-100 %] und einen

NPW von 72 % [95%-KI = 57-83 %]. Dieser Modus ist dem LGE ebenfalls unterlegen.

In allen gewählten Sequenzen einschließlich der Kombinationen ist bei der Beurteilung

des NPW und PPW zu beobachten, dass der PPW immer höher ausfällt.

66

Prädiktive Werte der CMR-Sequenzkombinationen

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

LGE und T2w LGE und/oder T2w 1 von 3 2 von 3

CMR-Sequenzkombinationen

%

PPW

NPW

Abbildung 29: Positiv und negativ prädiktive Werte der CMR-Sequenzkombinationen Fehlerbalken: 95%-Konfidenzintervall; Fallgruppe:  n = 43; Kontrollgruppe:  n = 35; Prävalenz = 55 %.

Tabelle 15: Prädiktive Werte der CMR-Sequenzen und –Sequenzkombinationen

CMR-Sequenzen PPW NPW

EGE 92 % [73-99 %] 61 % [47-74 %]

T2w 100 % [51-100 %] 65 % [51-77 %]

LGE 100 % [76-100 %] 85 % [71-94 %]

LGE und T2w 100 % [51-100 %] 65 % [51-77 %]

LGE und/oder T2w 100 % [76-100 %] 85 % [71-94 %]

1 von 3 99 % [73-99 %] 85 % [69-94 %]

2 von 3 100 % [88-100 %] 72 % [57-83 %]

95%-Konfidenzintervall in eckigen Klammern; Fallgruppe:  n = 43; Kontrollgruppe:  n = 35; Prävalenz = 55 %.

67

6.3.3 Verteilungsmuster

In der Abbildung 30 werden die Häufigkeiten fokaler Signalanhebungen in der Fall-

gruppe mittels des 17-Segmente-Schemas dargestellt.

Abbildung 30: Topografische Verteilung der Signalanhebungen in der Fallgruppe

Bei der akuten Myokarditis zeigten sich die höchsten Kumulationen von Signalanhe-

bungen mittlateral (Segmente: 11, 12) subepikardial in allen drei CMR-Sequenzen. Die

stärkste Ausprägung bestand beim LGE mit 37 % [95%-KI = 23-53 %], gefolgt von der

T2w Sequenz mit 33-35 % [95%-KI = 19-51 %]. Das EGE erreichte ebenfalls noch 23-

28 % [95%-KI = 12-44 %]. Schwächere Kumulationen fanden sich basal lateral (Seg-

ment: 5, 6) subepikardial beim LGE mit 28 % [95%-KI = 15-44 %] und 12 % [95%-KI

Akute Myokarditis (n = 43)

0

0

LGE subepikardial

-

-

0

7

12

-

-

5

7

7

-

2

9

37

28

12

37

-

-

2

5

-

-

0

2

2

-

5

5

33

9

7

35

T2w subepikardial

(f%)

T2w intramural

5

7

0

2

2

7

5

0

0

0

9

0

0

5

0

0

7

(f%)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

2

0

0

T2w subendokardial

(f%)

LGE intramural

(f%) (f%)

2

16

0

2

5

16

2

0

0

2

14

0

5

2

0

0

2

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

2

0

0

0

0

0

0

LGE subendokardial

(f%)

0

2

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

2

0

0

0

0

0

0

0

T2w transmural

LGE transmural

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

EGE subepikardial

(f%)

0

0

0

2

EGE transmural EGE subendokardial

(f%)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

2

0

0

-

-

0

5

9

-

-

2

7

0

-

2

7

23

12

7

28

2

14

2

5

12

2

0

0

0

12

0

0

2

0

0

2

(f%)

0

0

0

0

0

EGE intramural

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

(f%)

(f%)

(f%)

68

= 4-26 %], gefolgt vom EGE mit 12 % [95%-KI = 4-26 %] und 7 % [95%-KI = 1-19 %]

und von der T2w Sequenz mit 9 % [95%-KI = 2-22 %] und 7 % [95%-KI = 1-19 %].

Segment 5 ist häufiger betroffen als Segment 6. Etwas seltener mit 12-16 % [95%-KI =

4-30 %] war dagegen ein LGE bzw. EGE mitt- bis apikalseptal (Segmente: 8, 9, 14)

intramural zu beobachten. Subendokardial und transmural konnten nur in vereinzelten

Fällen mit 2 % [95%-KI = 0-12 %] Signalanhebungen beobachtet werden.

Abbildung 31: Topografische Verteilung der Signalanhebungen in der Kontrollgruppe

In der Kontrollgruppe errechnete sich nur an zwei Lokalisationen eine kumulierte Häu-

figkeit für das EGE von 3 % [95%-KI = 0-15 %] und 6 % [95%-KI = 1-19 %] (s. Abb.

31).

Kontrollgruppe (n = 35)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

-

-

0

0

-

-

0

3

0

-

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

6

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

(f%)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

T2w transmural

LGE transmural

0

0

0

0

0

0

0

0

0

EGE transmural

-

-

0

0

-

-

0

0

0

-

0

0

0

0

0

0

T2w subepikardial

(f%)

T2w intramural

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

(f%)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

T2w subendokardial

(f%)

LGE intramural

(f%)

LGE subepikardial

-

-

0

0

0

-

-

0

0

0

-

0

0

0

0

0

0

(f%)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

LGE subendokardial

(f%)

0

0

EGE intramural

0 (f%)

EGE subepikardial

(f%)

EGE subendokardial

(f%)

(f%)

(f%)

69

Im folgenden Analyseschritt wurden linksventrikulär septal und lateral gelegene Signal-

anhebungen gegenüberstellt. Zum Vergleich septaler versus lateraler Signalanhebungen

wurden einerseits die septalen Segmente (2, 3, 8, 9 ,14) und andererseits die lateralen

Segmente (5, 6, 11, 12, 16) zusammengefasst (s. Abb. 5, S. 26). War in einer Region

septal oder lateral in einem oder mehreren Segmenten eine Signalanhebung (EGE, T2w

Sequenz, LGE) beobachtbar, wurde die Region als positiv gewertet.

Septale und laterale Verteilung von Signalveränderungen

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

septal lateral

Sig

nal

verä

nd

eru

ng

en (f

%)

EGE

T2w

LGE

Abbildung 32: Vergleich septaler versus lateraler Signalanhebungen in der Fallgruppe

Fehlerbalken: 95%-Konfidenzintervall; Fallgruppe: n = 43.

Basierend auf der Binomialverteilung unterscheiden sich die Häufigkeiten der Signal-

anhebungen in den lateralen Myokardsegmenten signifikant (p < 0,050) von den septa-

len (s. Abb. 32 und Tab. 16). Die größten Differenzen bestehen jeweils beim LGE und

der T2w Sequenz. Ein laterales LGE war mit 67 % [95%-KI = 52-81 %] häufiger anzu-

treffen als ein septales LGE mit 26 % [95%-KI = 14-41 %]. In der T2w Sequenz über-

wogen die Signalanhebungen in den lateralen Segmenten mit 49 % [95%-KI = 33-65 %]

gegenüber 9 % [95%-KI = 2-22 %] septal. Geringer fiel der Unterschied beim EGE aus

mit 42 % [95%-KI = 27-58 %] in den lateralen und 14 % [95%-KI = 5-28 %] in den

septalen Segmenten.

70

Tabelle 16: Vergleich septaler versus lateraler Signalanhebungen in der Fallgruppe

CMR- Sequenzen

negativ nur septal nur lateral septal und

lateral p (2-seitig)

f (f%) f (f%) f (f%) f (f%)

EGE 22 (51 %) 3 (7 %) 15 (35 %) 3 (7 %) 0,003* ¹

T2w 20 (47 %) 2 (5 %) 19 (44 %) 2 (5 %) < 0,001* ¹

LGE 10 (23 %) 3 (7 %) 21 (49 %) 8 (19 %) < 0,001* ¹

Fallgruppe: n = 43; 1 Signifikanztest mittels Binomialverteilung; * Signifikanter Unterschied.

Bei der Analyse der Verteilung der Signalanhebungen (subepikardial, intramural, su-

bendokardial, transmural) zeigt sich eine deutliche Dominanz subepikardialer Signalan-

hebungen in allen drei Sequenzen mit 42 % [95%-KI = 27-58 %] für das EGE, 49 %

[95%-KI = 33-65 %] für die T2w Sequenz und 70 % [95%-KI = 54-83 %] für das LGE

(s. Abb. 33 und Tab. 17).

Verteilung der Signalveränderungen in den myokardialen Wandschichten

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

subepikardial intramural subendokardial transmural

Sig

nal

verä

nd

eru

ng

en (

f%)

EGE

T2w

LGE

Abbildung 33: Vergleich subepikardialer, intramuraler, subendokardialer und transmuraler Signalanhe-bungen in der Fallgruppe Fehlerbalken: 95%-Konfidenzintervall; Fallgruppe: n = 43.

Weniger häufig fand sich intramural ein EGE mit 16 % [95%-KI = 7-30 %] bzw. LGE

mit 28 % [95%-KI = 15-44 %]. Hyperintensitäten in der T2w Sequenz waren intramural

mit 14 % [95%-KI = 5-28 %] ebenfalls deutlich seltener. Subendokardial waren Signal-

71

anhebungen in allen drei Sequenzen mit 2 % [95%-KI = 0-12 %] sehr selten zu detektie-

ren. Ebenfalls selten trat ein transmurales EGE mit 0 % [95%-KI = 0-8 %] bzw. LGE

mit 5 % [95%-KI = 1-16 %] auf. Transmurale Hyperintensitäten waren auch in der T2w

Sequenz mit 2 % [95%-KI = 0-12 %] sehr selten anzutreffen.

Tabelle 17: Vergleich subepikardialer, intramuraler, subendokardialer und transmuraler Signalanhebun-gen in der Fallgruppe

CMR- Sequenzen

subepikardial intramural subendokardial transmural p (2-seitig)

f (f%) f (f%) f (f%) f (f%)

EGE 18 (42 %) 7 (16 %) 1 (2 %) 0 (0 %) < 0,001* ¹

T2w 21 (49 %) 6 (14 %) 1 (2 %) 1 (2 %) < 0,001* ¹

LGE 30 (70 %) 12 (28 %) 1 (2 %) 2 (5 %) < 0,001* ¹

Fallgruppe: n = 43; 1 Cochran-Q-Test signifikant; * Signifikanter Unterschied.

Alle Häufigkeitsverteilungen unterscheiden sich hinsichtlich der Wandschichten nach

dem Cochran-Q-Test signifikant (p < 0,001).

Die Auswertung hinsichtlich der Lokalisation ‒ bezogen einerseits auf die Region (sep-

tal/lateral) und andererseits auf die Wandschichten (subepikardial, intramural, subendo-

kardial, transmural) ‒ zeigt, dass am Häufigsten ein subepikardial lateral gelegenes LGE

(63 % [95%-KI = 47-77 %]) vorlag. Bei 23 % [95%-KI = 12-39 %] der Fälle fand sich

ein intramural septal gelegenes LGE (s. Tab. 18).

Tabelle 18: Differenzierung der Signalanhebungen nach Region und Wandschicht in der Fallgruppe

EGE T2w Sequenz LGE Wand-schicht

septal lateral septal lateral septal lateral

subepi-kardial

- 40 % [25-56 %] - 47 % [31-62 %] - 63 % [47-77 %]

intramural 14 % [5-28 %] 2 % [0-12 %] 9 % [3-22 %] 5 % [1-16 %] 23 % [12-39 %] 5 % [1-16 %]

subendo-kardial

0 % [0-8 %] 2 % [0-12 %] 0 % [0-8 %] 2 % [0-12 %] 2 % [0-12 %] 0 % [0-8 %]

transmural 0 % [0-8 %] 0 % [0-8 %] 0 % [0-8 %] 0 % [0-8 %] 0 % [0-8 %] 0 % [0-8 %]

Angeben sind die relativen Häufigkeiten und in eckigen Klammern die 95%-Konfidenzintervalle; Fallgruppe: n = 43.

72

Für alle anderen Lokalisationen ergaben sich Häufigkeiten von weniger als 5 % [95%-

KI = 1-16 %]. Geringere aber ähnliche Verhältnisse ergeben sich für die Signalanhe-

bungen in der T2w Sequenz. 47 % [95%-KI = 31-62 %] wiesen eine subepikardiale late-

rale Signalanhebung auf. Lediglich in 9 % [95%-KI = 3-22 %] der Fälle fand sich eine

intramurale septale Signalveränderung in der T2w Sequenz. Auch hier lagen die Signal-

anhebungen in den restlichen Lokalisationen unter 5 % [95%-KI = 1-16 %]. Bei 40 %

[95%-KI = 25-56 %] der Patienten mit akuter Myokarditis ließ sich subepikardial lateral

ein EGE nachweisen. Intramural septal waren es noch 14 % [95%-KI = 5-28 %]. In den

übrigen Lokalisationen blieben die Signalanhebungen unter 2 % [95%-KI = 0-12 %].

Bei den Patienten mit akuter Myokarditis überwiegen laterale Signalanhebungen signi-

fikant. Insgesamt treten die Signalanhebungen vor allem subepikardial, aber auch intra-

mural auf. So sind in allen 3 Sequenzen lateral subepikardiale Signalanhebungen am

häufigsten (40-63 %), gefolgt von septal intramuralen (9-23 %) Auffälligkeiten. In den

verbleibenden Lokalisationen treten Signalanhebungen vergleichsweise selten (< 5 %)

auf.

6.3.4 Subepikardiales oder intramurales LGE bei einer LVEF größer

bzw. kleiner als 45 Prozent

Ein subepikardiales bzw. intramurales LGE unter Aussparung des Endokards kann als

nicht KHK-spezifisch angesehen werden, während ein subendokardiales oder transmu-

rales LGE für ischämische Schädigungen im Sinne einer abgelaufenen Infarzierung ty-

pisch ist [126, 17, 75]. Mit Bezug auf die Literatur und die eigenen Ergebnisse wurden

im Folgenden die Testparameter (Sensitivität, Spezifität, diagnostische Genauigkeit)

eines ausschließlich subepikardialen oder intramuralen LGEs untersucht. Patienten mit

zusätzlichem subendokardialem bzw. transmuralem LGE (2 Fälle) wurden als negativ

gewertet.

Im Folgendem wurde das myokardiale Signalverhalten bei Patienten ohne bzw. mit ge-

ringgradigen Einschränkungen (≥ 45 %) der linksventrikulären Ejektionsfraktion unter-

sucht [29, 135]. Dazu wurde die Fallgruppe in je eine Gruppe mit einer LVEF kleiner

45 % bzw. größer gleich 45 % unterteilt (s. Abb. 34).

73

Subepikardiales oder intramurales LGE in Abhängigkeit der LVEF

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

<45% (n=5;2) >=45% (n=38;33)

%

Sensitivität

Spezifität

Accuracy

Abbildung 34: Sensitivität, Spezifität und Accuracy eines ausschließlich subepikardialen oder intramura-len LGEs in Abhängigkeit der LVEF Fehlerbalken: 95%-Konfidenzintervall; 1 Fallgruppe: n = 5; Kontrollgruppe: n = 2; 2 Fallgruppe: n = 38; Kontrollgruppe: n = 33.

Es lassen sich in beiden Gruppen ähnliche Werte für die Sensitivität von 80 %

[95%-KI = 28-100 %] in der Gruppe mit einer LVEF < 45 % und 76 % [95%-KI = 60-

89 %] in der Gruppe mit einer LVEF ≥ 45 % im Vergleich zu den entsprechenden Kon-

trollpersonen ermitteln. Die Spezifität beträgt in beiden Gruppen 100 % und die dia-

gnostische Genauigkeit lag bei 86 % [95%-KI = 42-100 %] in der Gruppe mit einer

LVEF < 45 % und bei 87 % [95%-KI = 77-94 %] in der Gruppe mit einer LVEF ≥ 45 %

(s. Tab. 19).

Tabelle 19: Sensitivität, Spezifität und Accuracy eines ausschließlich subepikardialen oder intramuralen LGEs in Abhängigkeit von der LVEF

LVEF Sensitivität Spezifität Accuracy

< 45 % 1 80 % [28-100 %] 100 % [16-100 %] 86 % [42-100 %]

≥ 45 % 2 76 % [60-89 %] 100 % [89-100 %] 87 % [77-94 %]

Gesamt 77 % [61-88 %] 100 % [90-100 %] 87 % [78-94 %]

95%-Konfidenzintervall in eckigen Klammern; 1 Fallgruppe: n = 5; Kontrollgruppe: n = 2; 2 Fallgruppe: n = 38; Kontrollgruppe: n = 33.

LVEF < 45 % 1 LVEF ≥ 45 % 2

74

Die Gruppe mit einer LVEF < 45 % einschließlich der zugeordneten Kontrollgruppe

umfasst kleine Fallzahlen. Somit ergeben sich große 95 %ige Konfidenzintervalle. Die

Signalveränderungen unterscheiden sich in der Gruppe mit einer LVEF ≥ 45 % signifi-

kant (p < 0,001) im Vergleich zur Kontrollgruppe. Anhand der kleinen Gruppengrößen

in der Gruppe mit einer LVEF < 45 % und ihrer Kontrollgruppe lässt sich kein signifi-

kanter Unterschied statistisch ermitteln. Es zeigt sich ein hoher Zusammenhang

(rØ = 0,774) zwischen einem subepikardialen bzw. intramuralen LGE und den Patienten

mit klinisch gesicherter akuter Myokarditis bei einer LVEF ≥ 45 % (s. Tab. 20).

Tabelle 20: Vergleich eines ausschließlich subepikardialen oder intramuralen LGEs in Abhängigkeit von der LVEF zwischen Fall- und Kontrollgruppe

LVEF Akute Myokarditis Kontrollgruppe p (2-seitig) rØ

n f (f%) n f (f%)

< 45 % ¹ 5 4 (80 %) 2 0 (0 %) 0,143 ³ -

≥ 45 % 2 38 29 (76 %) 33 0 (0 %) < 0,001* ³ 0,774

Gesamt 43 33 (77 %) 35 0 (0 %) < 0,001* ³ 0,773

1 Fallgruppe: n = 5; Kontrollgruppe: n = 2; 2 Fallgruppe: n = 38; Kontrollgruppe: n = 33; 3 Fisher’s exakter Test; * Signifikanter Unterschied.

Für den positiv und negativ prädiktiven Wert ergeben sich ebenfalls Parameter in ähnli-

cher Höhe von 100 % [95%-KI = 40-100 %] und 80 % [95%-KI = 29-100 %] in der

Gruppe mit einer LVEF < 45 % und 100 % [95%-KI = 88-100 %] und 77 % [95%-KI =

63-90 %] in der Gruppe mit einer LVEF ≥ 45 % (s. Abb. 35 und Tab. 21).

75

Subepikardiales oder intramurales LGE in Abhängigkeit der LVEF

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

<45% (n=5;2) >=45% (n=38;33)

%

PPW

NPW

Abbildung 35: Positiv und negativ prädiktive Werte eines ausschließlich subepikardialen oder intramura-len LGEs in Abhängigkeit von der LVEF

Fehlerbalken: 95%-Konfidenzintervall; 1 Fallgruppe: n = 5; Kontrollgruppe: n = 2; 2 Fallgruppe: n = 38; Kontrollgruppe: n = 33.

Tabelle 21: Positiv und negativ prädiktive Werte eines ausschließlich subepikardialen oder intramuralen LGEs in Abhängigkeit von der LVEF

LVEF PPW NPW

< 45 % 1 100 % [40-100 %] 80 % [29-100 %]

≥ 45 % 2 100 % [88-100 %] 77 % [63-90 %]

Gesamt 100 % [89-100 %] 78 % [63-89 %]

95%-Konfidenzintervall in eckigen Klammern; 1 Fallgruppe: n = 5; Kontrollgruppe: n = 2; 2 Fallgruppe: n = 38; Kontrollgruppe: n = 33.

Kleine Fallzahlen schränken die Aussagekraft in der Gruppe mit einer LVEF < 45 %

stark ein.

LVEF < 45 % 1 LVEF ≥ 45 % 2

76

7 Diskussion

7.1 Einleitung und Ziele

Ziel der Arbeit war, den Stellenwert der CMR in der Diagnostik der akuten Myokarditis

darzustellen. Die Endomyokardbiopsie ist derzeit als Goldstandard anzusehen, jedoch

aufgrund des „Sampling Errors“ und der Invasivität der Methode ergeben sich hierdurch

Einschränkungen. Darüber hinaus finden sich in den vorliegenden MRT-Publikationen

bezüglich der Myokarditisdiagnostik relativ große Schwankungen in den Ergebnissen,

insbesondere, wenn man die Gewebecharakterisierung als Kernstück der Myokarditis-

diagnostik ansieht [46]. In der vorliegenden Arbeit wurden deshalb sowohl funktionelle

und morphologische als auch gewebecharakteristische CMR-Befunde bei Patienten mit

klinisch gesicherter akuter Myokarditis im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ausgewer-

tet. Diese Ergebnisse wurden mit den Daten aus der Literatur verglichen mit dem Ziel

einer Verifizierung oder Falsifizierug.

7.2 Vergleich der Ergebnisse mit anderen Untersuchungen

7.2.1 Funktionelle und morphologische Parameter

In der Sekundäranalyse von Friedrich et al. [46] wurden die Sensitivität, Spezifität und

diagnostische Genauigkeit einer linksventrikulären Dysfunktion (LVEF < 55 %) als

Ausdruck einer akuten Myokarditis herangezogen. In den eigenen Daten fällt die Sensi-

tivität mit 30 % bei hoher Spezifität von 100 % vergleichsweise gering aus. Die Studie

von Friedrich et al. [47] setzt als Einschlusskriterium eine reduzierte linksventrikuläre

Ejektionsfraktion voraus. Dies erklärt die hohe Sensitivität von 100 %. In der Arbeit von

Abdel-Aty et al. [1] wurden ähnliche Ergebnisse hinsichtlich der Sensitivität, Spezifität

und diagnostischen Genauigkeit im Vergleich mit unseren Daten erzielt. Das Studiende-

sign der Publikation von Abdel-Aty et al. [1] ist dem Studiendesign der vorliegenden

Arbeit im Vergleich zur übrigen Literatur am ähnlichsten (s. Tab. 22).

77

Tabelle 22: Eigene Ergebnisse für die Sensitivität, Spezifität, Accuracy, positiv und negativ prädiktiven Werte bei eingeschränkter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF < 55 %) im Vergleich zu ausge-wählten Studien (modifiziert nach Friedrich et al. [46])

Stu

die

n

Fel

dst

ärke

(T

)

n

(Pat

./Ko

ntr

.)

Val

idie

run

g

Sen

siti

vitä

t (%

)

Sp

ezif

ität

(%

)

Acc

ura

cy

(%)

PP

W

(%)

NP

W

(%)

LVEF < 55 %

Eigene Ergebnisse 1,5 43/35 klinisch 30 100 62 100 54

Friedrich et al. [47] Circulation 1998

1,0 19/18 klinisch 100 100 100 100 100

Laissy et al. [87] Chest 2002

1,0 20/7 klinisch 62 100 75 100 58

Laissy et al., [86] Radiology 2005

1,5 24/31 klinisch 46 62 57 37 70

Abdel-Aty et al. [1] J Am Coll Cardiol 2005

1,5 25/22 klinisch 38 100 61 100 49

Gesamt: 131/113 55 92 71 87 66

Die eigenen Ergebnisse weisen eine Prävalenz von 55 % auf.

Neben einer eingeschränkten linksventrikulären Ejektionsfraktion als Marker für eine

akute Myokarditis wurden in der vorliegenden Arbeit die Sensitivität und Spezifität

weiterer funktioneller und morphologischer Parameter berechnet. Dabei zeigen Wand-

bewegungsstörungen mit 63 % und Perikardergüsse mit 65 % eine höhere Sensitivität

als die LVEF. Diese Ergebnisse werden von Daten echokardiografischer Studien ge-

stützt. So finden sich in der Literatur bei 64 % bis 100 % der Patienten mit akuter Myo-

karditis regionale Wandbewegungsstörungen [115, 122]. In Echokardiografiestudien

findet sich bei 32 bis 57 % der Patienten mit akuter Myokarditis ein Perikarderguss [5,

23].

Hombach et al. [74] beobachteten mittels CMR eine zufällige Verteilung der Wandbe-

wegungsstörungen des linken Ventrikels. Gemäß dem 17-Segment-Modell wiesen alle

Segmente hypokinetische bzw. akinetische Areale mit einer Wahrscheinlichkeit von 26-

37 % auf. In der eigenen Arbeit zeigt sich bei den regionalen Wandbewegungsstörungen

eine laterale Prädominanz mit 47 %. Zusätzlich liegt bei 14 % der Fälle eine globale

linksventrikuläre Hypokinesie vor. Perikardergüsse lassen sich ebenfalls häufiger links-

ventrikulär lateral nachweisen.

Berechnet man ergänzend den Herzindex, so zeigt dieser eine geringe Sensitivität mit

13 % bei einer Spezifität von 97 %. Somit ist dieser funktionelle Parameter der LVEF

unterlegen.

78

7.2.2 Gewebeanalyse

In Anlehnung an die Publikation von Friedrich et al. [46] zeigt die Tabelle 23 (S. 79)

eine Gegenüberstellung der statistischen Testparameter der Gewebecharakterisierung

bei akuter Myokarditis aus bisher veröffentlichten Studien.

79

Tabelle 23: Eigene Ergebnisse der Gewebecharakterisierung im Vergleich zu bisher veröffentlichten Studien (modifiziert nach Friedrich et al. [46])

Seq

uen

z /M

od

us

Stu

die

n

Fel

dst

ärke

(T

)

n

(Pat

./Ko

ntr

.)

Val

idie

run

g

Sen

siti

vitä

t [%

]

Sp

ezif

ität

[%

]

Acc

ura

cy

[%]

PP

W

[%]

NP

W

[%]

Eigene Ergebnisse 1,5 43/35 klinisch 51 94 71 92 61

Friedrich et al. [47]1

Circulation 1998 1,0 19/18 klinisch 84 89 86 89 84

Laissy et al. [87]3

Chest 2002 1,0 20/7 klinisch 85 100 89 100 70

Abdel-Aty et al.[1]1

J Am Coll Cardiol 2005 1,5 25/22 klinisch 80 68 74 74 75 E

GE

(g

RE

)

Gepoolte Daten: 107/82 70 86 77 87 69

Eigene Ergebnisse 1,5 43/35 klinisch 56 100 76 100 65

Rieker et al. [127] Rofo 2002

1,5 11/10 klinisch 100 50 76 69 100

Laissy et al. [87] Chest 2002

1,0 20/7 klinisch 45 100 59 100 39

Abdel-Aty et al. [1]2

J Am Coll Cardiol 2005 1,5 25/22 klinisch 84 74 79 78 81

T2w

(

T2-

Rat

io)

Gepoolte Daten: 99/74 66 86 74 86 65

Eigene Ergebnisse 1,5 43/35 klinisch 86 100 92 100 85

Rieker et al. [127] Rofo 2002

1,5 11/10 klinisch 45 60 52 56 50

Abdel-Aty et al. [1] J Am Coll Cardiol 2005

1,5 25/22 klinisch 44 100 71 78 62

Mahrhold et al. [98] Circulation 2006

1,5 87/26 histologisch 95 96 96 99 81

Yilmaz et al. [155] Heart 2008

1,5 55/30 histologisch 35 83 51 81 38

LG

E

Gepoolte Daten: 221/123 70 92 78 94 63

Eigene Ergebnisse 1,5 43/35 klinisch 56 100 76 100 65

Abdel-Aty et al. [1]2

J Am Coll Cardiol 2005 1,5 25/22 Klinisch 40 100 69 100 61

LG

E u

nd

T

2w

Gepoolte Daten: 68/57 50 100 73 100 63

Eigene Ergebnisse 1,5 43/35 klinisch 86 100 92 100 85

Abdel-Aty et al. [1]2

J Am Coll Cardiol 2005 1,5 25/22 klinisch 88 74 81 100 85

LG

E u

nd

/ o

der

T2w

Gepoolte Daten: 68/57 87 90 88 100 85

Eigene Ergebnisse 1,5 43/35 klinisch 86 94 90 95 85

Abdel-Aty et al. [1]1,2

J Am Coll Cardiol 2005 1,5 25/22 klinisch 100 48 75 68 100

1 vo

n 3

Gepoolte Daten: 68/57 91 76 84 82 88

Eigene Ergebnisse 1,5 43/35 klinisch 67 100 82 100 71

Abdel-Aty et al. [1]1,2

J Am Coll Cardiol 2005 1,5 25/22 klinisch 76 96 85 95 79

2 vo

n 3

Gepoolte Daten: 68/57 70 98 83 98 74

Die eigenen Ergebnisse weisen eine Prävalenz von 55 % auf. 1 Studie verwendet das gRE; 2 Studie verwendet die relative myokardiale T2-Ratio; 3 In der Studie werden Aufnahmen vor und nach der Kontrastmittelapplikation subtrahiert.

80

7.2.2.1 Diskussion der Studienkonzeptionen

In den CMR-Studien zeigen sich zum Teil erhebliche Streuungen der statistischen Test-

parameter (s. Tab. 23). Sie sind einerseits auf die unterschiedlichen Einschlusskriterien

zurückzuführen. So sind bei den Autoren Friedrich et al. [47], Rieker et al. [127], Laissy

et al. [87], Abdel-Aty et al. [1] und Yilmaz et al. [155] Patienten mit „acute“ oder

„suspected acute myocarditis“ eingeschlossen worden. In der vorliegenden Fall-

Kontroll-Studie wurden ausschließlich Patienten mit klinisch gesicherter akuter Myo-

karditis (s. Kap. 5.1: Untersuchungsdesign und Untersuchungsgruppen, S. 34) rekrutiert.

In den obigen Studien finden sich häufig keine Angaben hinsichtlich erhöhter Entzün-

dungsparameter oder/und erhöhter Herzenzyme als Ausdruck einer myokardialen Schä-

digung im Rahmen der Inflammation.

Andererseits haben Mahrhold et al. [98] und Yilmaz et al. [155] als Referenzmethode

eine histologische Validierung gewählt, während die anderen Studien einschließlich der

eigenen Arbeit eine klinische Validierung heranzogen.

Weitere Unterschiede bestehen in der Zusammensetzung der Kontrollgruppe. Rieker et

al. [127] beziehen sich auf eine Kontrollgruppe, die weitere Herzerkrankungen, wie

z. B. KHK, Sarkoidose, DCM, einschloss, während in den anderen Studien wie auch in

der vorliegenden die Kontrollgruppe ausschließlich gesunde Personen umfasst.

Bei den aufgelisteten Studien wurden Magnetresonanztomografen mit einer Feldstärken

von 1,0 und 1,5 Tesla verwendet. Die Mehrzahl der Studien und vor allem die neueren

Studien verwenden ein 1,5 Tesla MRT (1,5 T: 4 Studien vs. 1,0 T: 2 Studien). In keiner

Studie wurde eine Feldstärke von 3,0 Tesla angewandt.

7.2.2.2 Streuungen der Testparameter

Die Spannweite (Range) der Sensitivität in den einzelnen Studien liegt im Bereich von

44 % bis 100 %. Es sind relativ große Differenzen sowohl zwischen den klinisch als

auch histologisch validierten Studien festzustellen.

In der vorliegenden Studie fallen die Sensitivität bei visueller Begutachtung des EGEs

mit 51 % und bei der T2w Sequenz mit 56 % geringer aus als beim gRE mit 84 % bei

Friedrich et al. [47] und beim gRE mit 80 % sowie bei der relativen T2-Ratio mit 84 %

bei Abdel-Aty et al. [1]. Dies kann als Hinweis auf die höhere Sensitivität des gRE bzw.

der relativen T2-Ratio verstanden werden. Allerdings erreichten Laissy et al. [87] mit

85 % beim EGE und Rieker et al. [127] mit 100 % bei der T2w Sequenz auch bei visuel-

81

ler Begutachtung eine hohe Sensitivität. Laissy et al. [87] erreichten die geringsten Sen-

sitivitätswerte der T2w Sequenz bei visueller Begutachtung. Dies lässt sich am ehesten

dadurch erklären, das im Auswerteprotokoll der Studie die T2w Sequenz nur in den

Fällen einer mäßigen bzw. deutlichen Myokardsignalerhöhung als positiv gewertet

wurden, währenddessen geringe Signalerhöhungen als negativ klassifiziert wurden.

Beim Vergleich der Kontrastmitteldosen beim EGE fällt auf, dass in den Studien von

Friedrich et al. [47] und Abdel-Aty et al. [1] 0,1  mmol/kgKG Gadopentetat-

Dimeglumin verwendet wurde. In der Studie von Laissy et al. [87] wurden

0,1 mmol/kgKG Gd-tetraazacyclododecane tetraacetic acid appliziert. Die AG Herzdia-

gnostik der DRG empfiehlt eine Kontrastmitteldosis von 0,1 mmol/kgKG. Die höhere

Dosis von 0,2  mmol/kgKG Gadopentetat-Dimeglumin in der eigenen Studie führte zu

keiner Verbesserung der Sensitivität beim EGE.

Beim LGE findet sich ebenfalls eine relativ große Spannweite von 35 % bei Yilmaz et

al. [155] bis 95 % bei Mahrhold et al. [98]. Beide Studien verwenden einen 1,5T

Magnetom Sonata (Medical solution center Erlangen) mit IR-GRE-Sequenz. Die Pixel-

größen mit 1,2x1,8 mm und Schichtdicke mit 6 mm sind in den Kurzachsenschnitten

ebenfalls identisch. Die Bildaquisitation erfolgt jeweils 5-10 min nach Applikation von

0,1 mmol/kgKg Gadodiamide. Beide Studien nutzen eine histologische Validierung.

Jedoch wurden bei erstgenannter Studie Patienten eingeschlossen, bei denen eine aktive

Myokarditis nach histologischen Kriterien (> 14 Lymphozyten pro mm2, Kardiomyozy-

tendefekte oder Fibrosen) nachgewiesen werden konnte. In der zweiten Studie erfüllen

nur 13 % der Patienten diese Kriterien, dennoch konnte bei 35 % der Patienten ein LGE

nachgewiesen werden.

Die klinisch validierten Studien von Abdel-Aty et al. [1] und Rieker et al. [127] weisen

im Vergleich zur eigenen Studie eine niedrige Sensitivität von 44 % und 45 % beim

LGE auf. In der vorliegenden Arbeit kann das LGE ähnlich wie bei Mahrhold et al. [98]

mit 86 % versus 95 % als der beste Testparameter verifiziert werden. Diese großen

Streubreiten lassen sich teilweise durch die unterschiedlichen Studienkonzeptionen er-

klären, aber es müssen auch weitere Einflussfaktoren, wie z. B. CMR-technische Aspek-

te, in Betracht gezogen werden.

Tabelle 24 zeigt die Werte der Sensitivität der LGE-Detektion in Abhängigkeit von

Bildauflösung, CMR-Sequenz und Kontrastmittelapplikation.

82

Tabelle 24: Sensitivität für das LGE in Abhängigkeit von Bildauflösung, Kontrastmittelapplikation und CMR-Sequenzen

Stu

die

n

Sen

siti

vitä

t [%

]

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T]

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m]

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KM

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n [

min

]

Seq

uen

z

Mahrhold et al. [98] Circulation 2006 95 1,5 1,2x1,8 6 4 13,0 0,1 2 5-10

IR-GRE (fat-saturated,

T2w)

Eigene Ergebnisse

86 1,5 1,4x1,4 5,5 0 10,3 0,2 1* 5,10,20 IR-GRE

Rieker et al. [127] Rofo 2002

45 1,5 1,8x1,4 7 K.A. 17,0 0,2 1 10 T1w-Turbo-

FLASH

Abdel-Aty et al. [1] J Am Coll Cardiol 2005

44 1,5 1,3x2,0 15 5 39,4 0.1 1* 10 IR-GRE

Yilmaz et al. [155] Heart 2008

35 1,5 1,2x1,8 6 4 13,0 0,1 2 5-10 IR-GRE

DRG-Leitlinie Lotz et al. [94] Rofo 2009

- >1 1,4x1,4-1,8x1,8

oder besser 6-8 K.A. <25,9 0,15-0,2 1 >15 IR-GRE

1 Gadopentetat-Dimeglumin; 2 Gadodiamide; * Vorausgehende T1w Aufnahmen mit gleicher KM-Dosis; K.A. = Keine Angabe.

Es fällt auf, dass in der Arbeit von Rieker et al. [127] abweichend von der DRG-

Leitlinie [94] und den anderen Arbeiten eine T1w-Turbo-FLASH-Sequenz statt einer

IR-GRE-Sequenz verwendet wurde. Die Sensitivität ist dabei mit 45 % relativ niedrig.

In der Arbeit von Abdel-Aty et al. [1] wurde eine Schichtdicke von 15 mm entgegen der

aktuellen Leitlinienempfehlung von 6-8 mm gewählt. Im Vergleich zur Arbeit von Ab-

del-Aty et al. [1] liegt der eigenen Arbeit eine kleinere Pixelauflösung und eine kleinere

Schichtdicke zugrunde. Daraus resultiert eine größere räumliche Auflösung in der eige-

nen Arbeit. In der Studie von Abdel-Aty et al. [1] repräsentiert ein Voxel im Gegensatz

zur eigenen Arbeit nahezu das vierfache Volumen (39,4 mm3 vs. 10,3 mm3). Weiterhin

wurde in der Studie von Abdel-Aty et al. [1] eine geringere Kontrastmitteldosis verab-

reicht als in den Leitlinien der DRG [94] vorgeschlagen. Das empfohlene Zeitintervall

zwischen Kontrastmittelapplikation und Bildakquisition wurde ebenfalls nicht erreicht.

In der eigenen Arbeit wurden diese Kriterien eingehalten. Das könnte die höhere Sensi-

tivität in der eigenen Arbeit erklären. Aus der Studie von Mahrhold et al. [98] resultiert

83

die höchste Sensitivität bei ähnlicher räumlicher Auflösung (13,0 mm3). Ursache hierfür

könnten die strengen histologischen Auswahlkriterien sein.

Einen weiteren Einflussfaktor auf die LGE-Bildgebung stellt die Pathophysiologie (s.

Kap. 7.2.2.3: Probleme bei der LGE-Detektion, S. 84).

Bei visueller Begutachtung und einer Rekrutierung der Kontrollgruppe aus einem ge-

sunden Patientenkollektiv lassen sich die höchsten Werte der Spezifität beobachten. So

erzielen die Vergleichsstudien von Abdel-Aty et al. [1] beim LGE und Laissy et al. [87]

bei der T2w Sequenz eine Spezifität von 100 %. Ebenso erreicht die vorliegende Studie

in allen Sequenzen und Sequenzkombinationen eine hohe Spezifität von 94 bis 100 %.

Diese hohe Spezifität gilt gegenüber gesunden Kontrollpersonen und fällt bei Ein-

schluss anderer Herzerkrankungen geringer aus. In der Arbeit von Rieker et al. [127]

fand sich beispielsweise eine niedrigere Spezifität von 50 % bei der T2w Sequenz und

60 % beim LGE. Eine mögliche Erklärung stellt hier die Zusammensetzung der Kon-

trollgruppe dar, die neben gesunden Probanden auch Patienten mit Herzerkrankungen,

wie z. B. KHK, Sarkoidose und die dilatative Kardiomyopathie (DCM) umfasst.

Bei der quantitativen Analyse mittels des gRE bzw. der relativen T2-Ratio wurde eben-

falls eine geringere Spezifität auch bei einer Kontrollgruppe aus ausschließlich gesun-

den Personen beobachtet. Abdel-Aty et al. [1] erzielten beispielsweise mit der gRE eine

Spezifität von 68 % und mit der relativen T2-Ratio eine Spezifität von 74 %. Die gerin-

gere Spezifität resultiert möglicherweise aus der Analyse mittels der Receiver Operating

Characteristic (ROC)-Kurve. Bei diesem Verfahren werden die Parameter Sensitivität

und Spezifität so gewählt, dass die diagnostische Genauigkeit ein Maximum erreicht,

d. h. die Spezifität fällt hier wahrscheinlich zugunsten einer höheren Sensitivität gerin-

ger aus.

Die beiden Studien von Mahrhold et al. [98] und Yilmaz et al. [155] mit einer Validie-

rung einer akuten Myokarditis mittels Endomyokardbiopsie im vorselektierten Patien-

tengut weisen ebenfalls eine geringfügig niedrigere Spezifität von 96 % und 83 % auf.

Die diagnostische Genauigkeit beträgt bei den einzelnen Studien und Sequenzen bzw.

Sequenzkombinationen im Mittel 75 %. Ausreißer nach unten finden sich vor allem bei

der LGE-Sequenz bei Rieker et al. [127] mit 52 % und bei Yilmaz et al. [155] mit 51 %.

Die höchsten Werte wurden von Mahrhold et al. [98] mit 96 % und in der eigenen Ar-

beit mit 92 % beim LGE erzielt. Somit lassen sich je nach Studie die höchsten und die

geringsten Parameter der diagnostischen Genauigkeit beim LGE beobachten. Diese Un-

84

terschiede sind teilweise durch die Studienkonzeptionen zu erklären, aber die größere

Streubreite gegenüber den anderen Sequenzen lässt weitere technische Schwierigkeiten

bei der LGE-Detektion mittels der IR-Zeit vermuten.

Die in der Tabelle 21 aufgeführten prädiktiven Werte sind nicht unmittelbar vergleich-

bar, weil sie von unterschiedlichen Prävalenzen ausgehen. Die Prävalenzen differieren

zwischen 51 und 77 %. Die Studien von Abdel-Aty et al. [1], Friedrich et al. [47] sowie

Rieker et al. [127] basieren auf einer Prävalenz von ca. 52 %. Die histologisch validier-

ten Studien von Yilmaz et al. [155] und Mahrhold et al. [98] weisen deutlich höhere

Prävalenzen von 65 % und 76 % auf. Der klinisch validierten Arbeit von Laissy et al.

[87] liegt ebenfalls eine Prävalenz von 74 % zugrunde, den eigenen Ergebnissen im

Vergleich dazu eine Prävalenz von 55 %.

7.2.2.3 Probleme bei der LGE-Detektion

Eine weitere potenzielle Begrenzung, die sich negativ auf die Sensitivität auswirkt, liegt

möglicherweise darin, dass eine Myokarditis nicht immer zu Regionen nekrotischer

Myozyten führt, die groß genug sind, um durch die Volumenauflösung der CMR erfasst

zu werden. Darüber hinaus kommt es im Verlauf der Erkrankung zu einer Schrumpfung

der Narben, zu Mikronarben. Mikronarben können durch die Voxelauflösung (ca. 10-

39 mm3) der CMR bedingt nur noch diffus oder nicht mehr dargestellt werden [46, 97,

150). So kann bei einem Patienten mit „healing Myokarditis“ bereits kein LGE mehr

nachweisbar sein. Gerade der Stellenwert des LGE kann bei der „abgeheilten“ bzw.

chronischen Myokarditis aktuell noch nicht eindeutig bewertet werden [32, 59, 138].

Weiterhin können unterschiedliche Atemlagen bei der Atemanhaltetechnik die Bildqua-

lität stark beeinflussen, sodass kleine Strukturen nicht mehr hinreichend aufgelöst wer-

den können [73].

Die Spezifität fällt mit Werten zwischen 83 % und 100 % hoch aus. Eine Ausnahme

stellt dabei die niedrige Spezifität von 60 % bei Rieker et al. [127] dar. Dies kann darauf

zurückgeführt werden, dass eine Nekrotisierung und Fibrosierung unspezifische Folge-

reaktionen einer Vielzahl von myokardialen Schädigungen sind, die mit einem LGE

sichtbar werden. Das heißt, in der Kontrollgruppe bei Rieker et al. [127] befanden sich

Patienten mit Herzerkrankungen, bei denen ebenfalls ein LGE im Myokard beobachtet

werden kann.

85

7.2.2.4 Quantitative versus qualitative Auswertung

Vergleicht man die Ergebnisse der diagnostischen Genauigkeit in der Arbeit von Abdel-

Aty et al. [1] mit den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit hinsichtlich der quantitativen

Analyse versus visuellen Analyse, stellt man fest, dass das gRE (quantitative Messung)

im Vergleich zum EGE (visuelle Analyse) 74 % zu 71 % beträgt. Die relative T2-Ratio

(quantitative Messung) und die visuelle T2w Auswertung erbrachten Werte von 79 %

versus 76 %. Somit findet sich bei der Anwendung der quantitativen und der qualitati-

ven Analyse eine annähernd gleiche diagnostische Genauigkeit. Einerseits fällt die Sen-

sitivität in der vorliegenden Arbeit bei visueller Begutachtung des EGEs mit 51 % und

bei der T2-gewichteten Sequenz mit 56 % geringer aus als beim gRE mit 80 % sowie

bei der relativen T2-Ratio mit 84 % bei Abdel-Aty et al. [1]. Andererseits zeigt die ei-

gene Arbeit eine vergleichsweise hohe Spezifität von 94 % für das EGE und von 100 %

für die T2w Sequenz gegenüber einer Spezifität von 68 % für die gRE und von 74 % für

die relative T2-Ratio in der Arbeit von Abdel-Aty et al. [1].

Aufgrund dieser Ergebnisse ist die quantitative Analyse der T2-Bildgebung und der

gRE-Auswertung der visuellen Analyse hinsichtlich der Sensitivität bei eingeschränkter

Spezifität überlegen. Hierzu ist die Festlegung eines internen Cutt-Off-Wertes notwen-

dig. In der vorliegenden Arbeit wurde, wie bereits erwähnt, diesbezüglich eine reine

visuelle Analyse angewendet, da aufgrund des Rekrutierungszeitraumes von 2001 bis

2008 nicht alle Patienten quantitativ erfasst wurden.

7.2.2.5 Kombinierte Ansätze

Es kann der Versuch unternommen werden, die Sensitivität oder Spezifität einzelner

Sequenzen durch die Verknüpfung mehrere Sequenzen zu steigern [1].

Abdel-Aty et al. [1] erreichten in ihrer Arbeit die höchste diagnostische Genauigkeit

(85 %) mit der Kombination zweier positiver Sequenzen aus drei Sequenzen. Die eigene

Arbeit zeigt in diesem Modus eine vergleichbare diagnostische Genauigkeit von 82 %.

Die Sensitivität unterscheidet sich mit 67 % in der eigenen Arbeit von 72 % in der Ar-

beit von Abdel-Aty et al. [1] um 5 %. Die Spezifität weist vergleichbare Werte von

98 % und 100 % auf.

Während es Abdel-Aty et al. [1] gelang, die diagnostische Genauigkeit durch die Kom-

bination von zwei positiven Sequenzen aus drei Sequenzen gegenüber der Einzel-

sequenz zu steigern, konnte dies in der vorliegenden Arbeit nicht nachgewiesen werden.

86

Der Modus zwei aus drei Sequenzen kann die Sicherheit in Bezug auf das Vorliegen

einer akuten myokardialen Inflammation erhöhen.

In der eigenen Arbeit zeigt die isolierte Anwendung des LGEs die größte diagnostische

Genauigkeit (92 %).

7.2.3 Myokardiale Verteilungsmuster der Gewebemarker

In der vorliegenden Studie kann bei 77 % der Patienten mit akuter Myokarditis ein sub-

epikardiales bzw. transmurales LGE unter Aussparung des Endokards als Ausdruck

einer nicht ischämischen Schädigung beobachtet werden [74, 75, 97, 98, 126, 143].

Ebenfalls übereinstimmend mit der Literatur lässt sich in sehr wenigen Fällen ein sub-

endokardiales bzw. transmurales LGE (2 % bzw. 5 %) nachweisen [74, 143].

Insbesondere lässt sich bei akuter Myokarditis ein LGE subepikardial in der lateralen

Wand des linken Ventrikels beobachten [97, 98, 143]. In der eigenen Arbeit gelang die-

ser Nachweis bei 63 % der Patienten. Der Anteil lag bei Mahrhold et al. [98] bei 60 %.

Bei Rieker et al. [127] zeigte sich bei 25 % der Patienten mit Myokarditis ein laterales

LGE. Hombach et al. [74] und Hombach et al. [75] konnten die bevorzugte Dominanz

lateral linksventrikulär in ihren Studien nicht bestätigen. Konsens besteht allerdings

beim nachweisbaren Enhancement hinsichtlich der subepikardialen und/oder intramura-

len Lokalisation.

Mahrhold et al. [98] nennen als zweithäufigste Lokalisation mit 32 % eine intramural-

septale Anreicherung. Im eigenen Patientenkollektiv bei klinisch gesicherter akuter

Myokarditis findet sich in dieser Lokalisation bei 23 % der Patienten ein intramurales

LGE.

Für das subepikardiale und/oder intramurale LGE unter Aussparung des Endokards las-

sen sich in der vorliegenden Arbeit eine Sensitivität von 77 %, eine Spezifität von

100 % und eine diagnostische Genauigkeit von 87 % ermitteln.

87

7.3 Bedeutung der Ergebnisse für Klinik und Forschung

In der Diagnostik einer akuten Myokarditis stellt bis heute die überwiegend rechts-

ventrikulär durchgeführte Endomyokardbiopsie den Goldstandard dar. Allerdings ist

ihre diagnostische Genauigkeit aufgrund des sogenannten „Sampling Error“ einge-

schränkt. Dieser Detektionsfehler ist bei der Beurteilung klassischer histologischer

Schnitte unter Verwendung der Dallas-Kriterien besonders ausgeprägt [11]. Die Einfüh-

rung immunhistologischer und molekularbiologischer Verfahren brachte eine deutliche

Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit mit sich [82, 84, 133, 134], sodass diese

ergänzenden Verfahren heute in der Myokarditisdiagnostik unverzichtbar sind. Der

Nachweis viraler DNA ist allerdings nicht zwangsläufig mit einem Entzündungsprozess

gleichzusetzen [15].

Gemäß Yilmaz et al. [154] kann die diagnostische Genauigkeit der rechtsventrikulären

Endomyokardbiopsie durch eine zusätzliche linksventrikuläre Probenentnahme erhöht

werden. Mahrhold et al. [97] berichteten über eine Steigerung der Sensitivität, wenn die

Endomyokardbiopsie in LGE-positiven myokardialen Arealen durchgeführt wird. Der

Stichprobenumfang betrug 30 Patienten. In einer retrospektiven Studie an zwei Zentren

mit 755 Patienten von Yilmaz et al. [154] konnte der Vorteil einer MRT-geleiteten Bi-

opsie nicht bestätigt werden.

Die Vorteile der Echokardiografie liegen im nicht invasiven Charakter sowie der

schnellen Verfügbar- und Durchführbarkeit der Methode. Der Stellenwert der Echokar-

diografie in der Diagnostik der Myokarditis beruht auf der funktionellen Analyse ein-

hergehend mit der Beurteilung der Wandbewegung und Detektion von Perikardergüssen

[48, 71, 89, 115, 122, 141]. Ein direkter Nachweis entzündlicher Myokardareale gelingt

mittels der Echokardiografie nicht. In der Verlaufskontrolle kommt der Echokardiogra-

fie als nicht invasives Verfahren die größte Bedeutung zu [43].

Die CMR zeichnet sich vor allem als Goldstandard in der Beurteilung funktioneller und

morphologischer Parameter sowohl des linken als auch des rechten Ventrikels aus [12,

35, 128]. Darüber hinaus liegt die Stärke dieser Methode in der „Gewebecharakterisie-

rung“. Durch die kontrastmittelgestützte IR-GE-Sequenz kann bei Patienten mit klinisch

gesicherter Myokarditis eine myokardiale Beteiligung mit hoher Sensitivität, Spezifität

und diagnostischer Genauigkeit (86 %/100 %/92 %) nachgewiesen werden. Dabei soll-

ten die von der AG Herzdiagnostik der DRG empfohlenen Untersuchungsparameter,

wie z. B. Auflösung, Schichtdicke, Kontrastmittelmenge und Scanzeitpunkt nach letzter

Kontrastmittelapplikation eingehalten werden [94]. Der Modus zwei aus drei Sequenzen

88

erhöht die Sicherheit in Bezug auf das Vorliegen einer akuten myokardialen Inflamma-

tion [1]. Besonderes Augenmerk sollte auf die quantitative Analyse der T2w Sequenz

und der gRE-Bildgebung gelegt werden, da hierdurch im Vergleich zur qualitativen

Analyse die Sensitivität erhöht werden kann.

Das Verteilungsmuster des LGE, überwiegend subepikardial bzw. teilweise auch intra-

mural, sowie die gehäufte laterale Lokalisation können als pathognomisch für eine

Myokarditis im CMR betrachtet werden.

Der Vorteil der CMR als nicht invasives Verfahren in der Diagnostik der akuten Myo-

karditis liegt in dem bildmorphologischen Nachweis der Inflammation und somit in der

Abgrenzung zu einer Infarzierung. Gerade bei jüngeren Patienten mit klinischem Ver-

dacht einer Myokarditis und nur leicht eingeschränkter linksventrikulärer Pumpfunktion

ist die CMR ein probates Verfahren, weil diese Patienten aufgrund möglicher Kompli-

kationen ungern primär einer Endomyokardbiopsie unterzogen werden.

Einschränkungen der CMR sind vor allem im fehlenden Direktnachweis des schädigen-

den Agens, der ausschließlich der Endomyokardbiopsie vorbehalten bleibt und der rela-

tiven Zeitaufwendigkeit und Verfügbarkeit des Verfahrens zu sehen. Weiterhin erfordert

es eine hohe Kompetenz des Untersuchers, die Untersuchungsergebnisse gerade in Hin-

blick auf Artefakte insbesondere bei der Gewebeanalyse zu bewerten.

89

7.4 Limitationen der Arbeit

Bei der vorliegenden Arbeit muss auf folgende konzeptionsimmanente Limitierungen

der Aussagen hingewiesen werden.

1. Aufgrund des relativ langen Rekrutierungszeitraumes von 2001 bis 2008 und somit

nicht aller verfügbarer Daten wurde auf die quantitative Analyse der relativen T2-

Ratio bzw. das gRE verzichtet. Diese Parameter scheinen allerdings in der Bewer-

tung der myokardialen Inflammation sehr sensitiv zu sein.

2. Des Weiteren fand sich in der Analyse der Gesamtdaten keine Bestimmung der In-

ter- bzw. Intraobservervariabilität.

3. Die Rekrutierung der Patienten wurde ausschließlich nach klinischen Gesichtspunk-

ten evaluiert. Wie bereits in vorherigen Studien wurde bewusst auf eine ergänzende

Endomyokardbiopsie verzichtet, da überwiegend keine hochgradig eingeschränkte

LVEF vorlag.

4. Die Spezifitätswerte der eigenen Arbeit beschränken sich auf eine gesunde Kon-

trollgruppe. Sie können nicht auf Vergleichsgruppen, die weitere Herzerkrankungen

einschließen, übertragen werden.

5. Die vorliegende Arbeit ist eine retrospektive Fall-Kontrollstudie, sodass letzten En-

des ein möglicher Einfluss klinischer Parameter aus der Patientenakte zum Zeit-

punkt der Untersuchung nicht ausgeschlossen werden kann.

90

8 Schlussfolgerungen und Ausblicke

Die CMR stellt eine wertvolle nicht invasive Methode bei Patienten mit Verdacht auf

eine akute Myokarditis dar.

Das LGE kann als der sensitivste Testparameter angesehen werden. Es sollte weiterhin

überprüft werden, inwieweit durch die Bestimmung der relativen T2-Ratio gegenüber

fokalen T2-Signalintensitätsänderungen die diagnostische Genauigkeit verbessert wer-

den kann. Auch wäre eine differenzierte Abgrenzung gegenüber anderen Herzerkran-

kungen unter besonderer Berücksichtigung der T2-Bildgebung einschließlich relativer

T2-Ratio anzustreben. Diese Ergebnisse sollten in multizentrischen prospektiven ran-

domisierten Studien validiert werden.

Aufgrund der rasanten Entwicklung der MRT-Bildgebung und vielversprechenden Er-

gebnissen hinsichtlich der diagnostischen Genauigkeit der CMR bleibt abzuwarten, wie

sich ihr Stellenwert hinsichtlich der Endomyokardbiopsie als derzeitiger Goldstandard

in der Zukunft entwickelt. Von besonderer Bedeutung wäre es hier neue Methoden zu

finden, die auch Rückschlüsse auf das schädigende Agens zulassen. Eventuell können

hier weiterführende technische Entwicklungen (z. B. höhere Feldstärken, MR-

Spektroskopie, Kombinationen aus molekulargenetischen und MRT Techniken) weiter-

helfen.

Kernspintomografen mit einer Feldstärke von 3,0 Tesla weisen ein größeres Signal-

Rausch-Verhältnis gegenüber Geräten mit einer Feldstärke von 1,5 Tesla auf. Besonders

günstig wirkt sich diese Eigenschaft auf CMR-Protokolle wie z.B. bei Perfusionsmes-

sungen, dem LGE und dem myokardialen Tagging aus [67]. Wünschenswert wären wei-

terführende Studien zur Sensitivität, Spezifität und zur diagnostischen Genauigkeit bei

der akuten und ergänzend chronischen Myokarditis mit einer Feldstärke von 3,0 Tesla.

Insbesondere vergleichende Studien zwischen 1,5 und 3,0 Tesla Scannern sollten initi-

iert werden, um den wirklichen objektiven Nutzen der unterschiedlichen Feldstärken

beurteilen zu können.

Die CMR stellt somit auch für die Zukunft eine große Herausforderung in der Diagnos-

tik der akuten Myokarditis dar und sollte gerade in einem Zeitalter der eher begrenzten

ökonomischen Ressourcen nicht ihre herausragende Bedeutung für die Medizin verlie-

ren.

91

9 Literaturverzeichnis

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10 Abkürzungsverzeichnis

Abb. Abbildung

AG Arbeitsgemeinschaft

AHA American-Heart-Association

AV Atrioventrikulär

BB Black-Blood

BMI Body-Mass-Index

BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit

CAM Zelluläre Adhäsionsmoleküle

CK Kreatininkinase

CK-MB Herzmuskelspezifische Kreatininkinase

CMR kardiovaskuläre Magnetresonanztomografie

CRP C-reaktives Protein

CRT kardiale Resynchronisationstherapie

CT Computertomografie

cTnT kardiales Troponin T

DCM Dilatative Kardiomyopathie

DNA Desoxyribonukleinsäure

DRG Deutsche Röntgengesellschaft

DTPA Diäthylentriaminpentaessigsäure

EGE Early-Gadolinium-Enhancement

EGEr Early-Gadolinium-Enhancement-Ratio

EKG Elektrokardiografie

et al. et alii

f absolute Häufigkeit

f% relative Häufigkeit

F.W. Fehlender Wert

FLASH Fast Low Angel Shot

Gd Gadolinium

GRE Gradientenecho

gER global Relative-Enhancement

GFR Glomeruläre Filtrationsrate

H Wasserstoff

110

H0 Nullhypothesen

H1 Alternativhypothesen

HF Hochfrequenz

HI Herzindex

HLA Horizontaler Langachsenschnitt

ICD Implantierbarer Kardioverter/Defibrillator

IFN Interferon

IgM Immunglobulin M

IR Inversion-Recovery

K.A. Keine Angaben

KG Körpergewicht

KHK Koronare Herzkrankheit

KI Konfidenzintervall

KM Kontrastmittel

KOF Körperoberfläche

LAH Linksanteriorer Hemiblock

LGE Late-Gadolinium-Enhancement

LPH Linksposteriorer Hemiblock

LSB Linksschenkelblock

LVEDV Linksventrikuläres enddiastolisches Volumen

LVEDVI Linksventrikulärer enddiastolischer Volumenindex

LVEF Linksventrikuläre Ejektionsfraktion

LVESV Linksventrikuläres endsystolisches Volumen

LVESVI Linksventrikulärer endsystolischer Volumenindex

LVMI Linksventrikulärer Wandmassenindex

LVOT Linksventrikulärer Ausflußtrakt

MD Median

MRT Magnetresonanztomografie

MW Arithmetisches Mittel

n Stichprobenumfang

NPW Negativer prädiktiver Wert

NSF Nephrogene systemische Fibrose

NYHA New York Heart Association

p Signifikanzniveau

111

PCR Polymerase-chain-reaction

PE Pericarderguss

p-MRT Parallel Imaging

PPW Positiver prädiktiver Wert

PSIR Phase sensitiv inversion recovery

Q1 25 %-Perzentil

Q3 75 %-Perzentil

rØ Vierfelder-Korrelationskoeffizient, Phi-Koeffizient

ROC Receiver Operating Characteristic

RSB Rechtsschenkelblock

RVEDV Rechtsventrikuläres enddiastolisches Volumen

RVEF Rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion

RVESV Rechtsventrikuläres endsystolisches Volumen

SA Short Axis

SD Standardabweichung

SE Spinn-Echo

SENSE Sensitivity encoding

SL Schichtlücke

SPIR Spectral-Presaturation with Inversion-Recovery

SSFP Steady-State Free-Precession-Sequenz

T Tesla

T1 Longitudinalrelaxation

T1w T1-gewichtet

T2 Transversalrelaxation

T2w T2-gewichtet, T2-gewichtete-Aufnahmesequenz

TE Echozeit

TFE Turbo-Field-Echo

TI Inversionszeit

TR Repetitionszeit

UAW unerwünschte Arzneimittelwirkungen

VLA Vertikaler Langachsenschnitt

WBS Wandbewegungsstörungen

4Ch Vierkammerblick

112

11 Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: LARMOR-Gleichung zur Berechnung der Präzessionsfrequenz............16

Abbildung 2: Resonanzwirkung eines 90°-HF-Impulses ..............................................17

Abbildung 3: Räumliche Codierung entlang der Z-Achse mittels Magnetfeldgra-

dient .....................................................................................................................19

Abbildung 4: Spinechosequenz mittels eines 180º-HF-Impuls zur Rephasierung der

Signale .................................................................................................................20

Abbildung 5: 17-Segmente-Schema des linken Ventrikels und die von der American-

Heart-Association empfohlene Nomenklatur zur topographischen Bildgebung

des Herzens ..........................................................................................................26

Abbildung 6: DuBois-Formel zur Abschätzung der Körperoberfläche.........................27

Abbildung 7: Kontrastmittelverteilung im vitalen Myokard, bei akuter

Myozytenschädigung und nach Defektheilung....................................................31

Abbildung 8: Vergleich der LVEF zwischen Fall- und Kontrollgruppe .......................42

Abbildung 9: Vergleich des LVEDVI zwischen Fall- und Kontrollgruppe ..................43

Abbildung 10: Vergleich des LVESVI zwischen Fall- und Kontrollgruppe.................44

Abbildung 11: Vergleich des Herzindex zwischen Fall- und Kontrollgruppe ..............46

Abbildung 12: Vergleich des LVMI zwischen Fall- und Kontrollgruppe.....................47

Abbildung 13: Vergleich der linksventrikulären Wandbewegungsstörungen zwischen

Fall- und Kontrollgruppe .....................................................................................49

Abbildung 14: Segmentale Verteilung von Wandbewegungsstörungen .......................50

Abbildung 15: Zirkulärer Perikarderguss im Vierkammerblick mittels SSFP-

Sequenz ...............................................................................................................51

Abbildung 16: Vergleich der Perikardergüsse zwischen Fall- und Kontrollgruppe......51

Abbildung 17: Segmentale Verteilung der Perikardergüsse..........................................52

Abbildung 18: Sensitivität, Spezifität und Accuracy vom Normbereich abweichender

funktioneller und morphologischer Parameter ....................................................53

Abbildung 19: Positiv und negativ prädiktive Werte vom Normbereich abweichender

funktioneller und morphologischer Parameter ....................................................55

Abbildung 20: Beispiel eines typischen EGEs bei akuter Myokarditis im Vergleich

zum Normalbefund ..............................................................................................56

Abbildung 21: Vergleich des EGEs zwischen Fall- und Kontrollgruppe......................57

113

Abbildung 22: Beispiel typischer Signalanhebungen in der T2BB-Sequenz mit und

ohne Fettunterdrückung (SPIR) bei akuter Myokarditis im Vergleich zum

Normalbefund ......................................................................................................58

Abbildung 23: Vergleich des myokardialen Signalverhaltens der T2w Sequenz

zwischen Fall- und Kontrollgruppe .....................................................................59

Abbildung 24: LGE bei einem Patienten mit akuter Myokarditis im Vergleich zum

Normalbefund ......................................................................................................60

Abbildung 25: Vergleich des LGEs zwischen Fall- und Kontrollgruppe......................61

Abbildung 26: Sensitivität, Spezifität und Accuracy der CMR-Sequenzen..................62

Abbildung 27: Sensitivität, Spezifität und Accuracy der CMR-Sequenzkombinationen

.............................................................................................................................63

Abbildung 28: Positiv und negativ prädiktive Werte der CMR-Sequenzen..................65

Abbildung 29: Positiv und negativ prädiktive Werte der CMR-Sequenzkombinationen

.............................................................................................................................66

Abbildung 30: Topografische Verteilung der Signalanhebungen in der Fallgruppe.....67

Abbildung 31: Topografische Verteilung der Signalanhebungen in der Kontrollgruppe

.............................................................................................................................68

Abbildung 32: Vergleich septaler versus lateraler Signalanhebungen in der Fallgruppe

.............................................................................................................................69

Abbildung 33: Vergleich subepikardialer, intramuraler, subendokardialer und

transmuraler Signalanhebungen in der Fallgruppe ..............................................70

Abbildung 34: Sensitivität, Spezifität und Accuracy eines ausschließlich

subepikardialen oder intramuralen LGEs in Abhängigkeit der LVEF ................73

Abbildung 35: Positiv und negativ prädiktive Werte eines ausschließlich

subepikardialen oder intramuralen LGEs in Abhängigkeit von der LVEF .........75

114

12 Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Gruppeneinteilung gadoliniumhaltiger Kontrastmittel hinsichtlich des

Risikos zur Entwicklung einer nephrogenen systemischen Fibrose....................25

Tabelle 2: Kategorien klinischer Diagnosekriterien einer akuten Myokarditis .............34

Tabelle 3: Von der Deutschen Röntgengesellschaft empfohlene Geräteeinstellungen

und MRT-Sequenzen zur morphologischen und funktionellen Herzdiagnostik .36

Tabelle 4: Technische Daten der in der vorliegenden Arbeit verwendeten

Geräteeinstellungen und MRT-Sequenzen zur morphologischen und

funktionellen Herzdiagnostik...............................................................................37

Tabelle 5: Anamnestische, klinische und apparative Daten der Fall- und Kontrollgruppe

.............................................................................................................................41

Tabelle 6: Vergleich der Pumpfunktion und morphologischer Daten zwischen Fall- und

Kontrollgruppe.....................................................................................................48

Tabelle 7: Vergleich nicht normgerechter funktioneller und morphologischer Parameter

in der Fall- und Kontrollgruppe ...........................................................................48

Tabelle 8: Vergleich der linksventrikulären Wandbewegungsstörungen zwischen Fall-

und Kontrollgruppe..............................................................................................50

Tabelle 9: Vergleich der Perikardergüsse zwischen Fall- und Kontrollgruppe .............52

Tabelle 10: Sensitivität, Spezifität und Accuracy vom Normbereich abweichender

funktioneller und morphologischer Parameter ....................................................54

Tabelle 11: Positiv und negativ prädiktive Werte vom Normbereich abweichender

funktioneller und morphologischer Parameter ....................................................56

Tabelle 12: Vergleich des myokardialen Signalverhaltens zwischen Fall- und

Kontrollgruppe.....................................................................................................61

Tabelle 13: Sensitivität, Spezifität und Accuracy der CMR-Sequenzen und

Kombinationen.....................................................................................................63

Tabelle 14: Signifikanztests und Zusammenhangsmaße der CMR-Sequenzen und

Sequenzkombinationen........................................................................................64

Tabelle 15: Prädiktive Werte der CMR-Sequenzen und -Sequenzkombinationen ........66

Tabelle 16: Vergleich septaler versus lateraler Signalanhebungen in der Fallgruppe ...70

Tabelle 17: Vergleich subepikardialer, intramuraler, subendokardialer und transmuraler

Signalanhebungen in der Fallgruppe ...................................................................71

Tabelle 18: Differenzierung der Signalanhebungen nach Region und Wandschicht in

der Fallgruppe ......................................................................................................71

115

Tabelle 19: Sensitivität, Spezifität und Accuracy eines ausschließlich subepikardialen

oder intramuralen LGEs in Abhängigkeit von der LVEF....................................73

Tabelle 20: Vergleich eines ausschließlich subepikardialen oder intramuralen LGEs in

Abhängigkeit von der LVEF zwischen Fall- und Kontrollgruppe ......................74

Tabelle 21: Positiv und negativ prädiktive Werte eines ausschließlich subepikardialen

oder intramuralen LGEs in Abhängigkeit von der LVEF....................................75

Tabelle 22: Eigene Ergebnisse für die Sensitivität, Spezifität, Accuracy, positiv und

negativ prädiktiven Werte bei eingeschränkter linksventrikulärer

Ejektionsfraktion (LVEF < 55 %) im Vergleich zu ausgewählten Studien.........77

Tabelle 23: Eigene Ergebnisse der Gewebecharakterisierung im Vergleich zu bisher

veröffentlichten Studien.......................................................................................79

Tabelle 24: Sensitivität für das LGE in Abhängigkeit von Bildauflösung,

Kontrastmittelapplikation und CMR-Sequenzen.................................................82

Tabelle 25: Patientenübersicht .....................................................................................118

116

13 Verzeichnis der Vorveröffentlichungen

Postervorträge

• Schwab, J., Rogg, H.-J., Päsler, M., Vetter, S., Bär, I., Pauschinger, M. Stellen-

wert der kardialen Magnetresonanztomografie (CMR) in der Diagnostik der ak-

tiven Myokarditis - eigene Ergebnisse im Literaturvergleich. Herbsttagung der

Deutschen Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung e.V.

2010 in Nürnberg.

• Schwab, J., Rogg, H.-J., Päsler, M., Vetter, S., Bär, I., Pauschinger, M. Funktio-

nelle Parameter und Gewebecharakterisierung mittels Kardio-MRT bei Patienten

mit klinisch gesicherter akuter Myokarditis. Herbsttagung der Deutschen Gesell-

schaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung e.V. 2011 in Düsseldorf.

Konferenzbeitrag

• Schwab, J., Rogg, H.-J., Päsler, M., Vetter, S., Bär, I., Pauschinger, M., Loose,

R. Funktionelle und morphologische Analyse einschließlich Gewebecharakteri-

sierung mittels kardialer Magnetresonanztomografie (CMR) bei Patienten mit

akuter Myokarditis. 5. Deutsche Kardiodiagnostik-Tage 2013 in Leipzig.

117

14 Anhang

118

Tabelle 25: Patientenübersicht

119

120

121

122

15 Danksagung

Herrn Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. Loose danke ich sehr für die freundliche Betreuung als

Doktorvater und für die interessanten und wertvollen Anregungen.

Ich möchte mich bei Herrn Prof. Dr. med. Uder für die Erstellung des Korreferats bedan-

ken.

Besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. med. Pauschinger ohne dessen Initiative die Arbeit

nicht zustande gekommen wäre. Ich bedanke mich für das mir entgegengebrachte Ver-

trauen und insbesondere die Erlaubnis zur Patientendatenerhebung in der von ihm gelei-

teten medizinischen Klinik.

Ganz besonders bedanken möchte ich mich bei Herrn Dr. Schwab, der mir jederzeit mit

praktischer und theoretischer Hilfestellung zur Seite stand.

Ich möchte mich bei meinen Großeltern Frau Josefine und Herr Johannes Meyer für ihre

Unterstützung bedanken, ohne die mein Medizinstudium und diese Arbeit nicht möglich

gewesen wäre.

Bei meiner Freundin Birgit Schwabe möchte ich mich für den steten Rückhalt und das

Verständnis in arbeitsintensiven Phasen bedanken.