Stuttgart, 29. September - 3. Oktober 2017 - onkopedia.com · Klinik für Hämatologie...

Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen

Hodgkin-Lymphom:Therapie des komorbiden Patienten

Ulrich DührsenKlinik für Hämatologie

Westdeutsches TumorzentrumUniversitätsklinikum Essen

Gemeinsame Jahrestagung der deutschen, österreichischen und schweizerischen

Gesellschaften für Hämatologie und OnkologieStuttgart, 29. September - 3. Oktober 2017


Hodgkin-LymphomBehandlungsgruppen der DHSG nach

Tumormasse (Ann Arbor-Stadium; Risikofaktoren)

Früh günstig

Früh ungünstigFortgeschritten


Hodgkin-LymphomTumormassen-adaptierte Therapie

Tumormasse

Therapieintensität

Therapie-nebenwirkungen

Therapieerfolg


Therapie des komorbiden Patienten=

Therapie des alten Patienten(> 60–65 Jahre)

Bevölkerungsbezogene Daten


Hodgkin-LymphomAltersabhängige Inzidenz

Zentrum für Krebsregisterdaten im Robert Koch-Institut

~ 20 %


Hodgkin-Lymphom‚Relatives Überleben‘

Sjöberg et al, Blood 119: 990, 2012

Altersabhängiges Überleben5-Jahres-Überleben 1973 - 2009


Hodgkin-LymphomKrankheitseigenschaften < 60 Jahre vs. ≥ 60 Jahre

Weekes et al, J Clin Oncol 20: 1087, 2002

Nebraska < 60 Jahre ≥ 60 Jahre

Patientenzahl 206 56

Noduläre Sklerose 70 % 39 %

Gemischte Zellularität 15 % 34 %

Stadium III oder IV 61 % 73 %

B-Symptome 41 % 59 %

Bulk ≥ 10 cm 27 % 7 %

Gesamtansprechrate 97 % 84 %

Ereignisfreies Überleben (5 Jahre) 75 % 31 %

Gesamtüberleben (5 Jahre) 87 % 39 %


Hodgkin-LymphomTherapie < 60 Jahre vs. ≥ 60 Jahre

van Spronsen et al, Eur J Cancer 41: 1051, 2005; Stark et al, Br J Haematol 119: 432, 2002

TodesursachenTherapiewahl und Komorbidität

Anzahl (%)

Patienten 102

Todesfälle in 5 Jahren 66 %

Hodgkin-Lymphom 37 %

Therapietoxizität 5 %

Andere Ursachen 22 %

Unbekannt 2 %

(Nordengland)(Nordbrabant und Limburg)



Studienbezogene Daten


Hodgkin-LymphomAltersabhängige Inzidenz und Studieneinschluss

Zentrum für Krebsregisterdaten im Robert Koch-Institut; Engert et al, J Clin Oncol 23: 5052, 2005


Engert et al, J Clin Oncol 23: 5052, 2005

< 60 Jahre ≥ 60 Jahre

Todesfälle insges. 11 % 38 %

Hodgkin-Lymphom 5 % 10 %

Therapietoxizität 0,6 % 6 %

Kardiopulmonal 1 % 7 %

Zweitneoplasie 2 % 6 %


Patienten 3.459 231 (9%)

CR + PR 93 % 88 %

5-Jahres-OS 90 % 65 %

Todesursachen

Therapieergebnisse


Leukopenie 61 % 74 %

Infektionen 6 % 15 %

≥ 85% Dosis-Int. 91 % 75 %

Abbruchrate 11 % 26 %

Therapiedurchführung

Hodgkin-LymphomDHSG-Studien HD5 – HD9: < 60 Jahre vs. 60-75 Jahre


Hodgkin-Lymphom > 60 JahreWarum sind die Ergebnisse schlecht ?

Schlimmere Krankheit ?

Eingeschränkte Organreserven (‚Alter‘)

Komorbidität

Suboptimale Therapiekonzepte

Suboptimale Therapiedurchführung

Therapiebedingte Mortalität


Evens et al, J Clin Oncol 31: 1502, 2013

Hodgkin-Lymphom > 60 JahreIst die Erkrankung schlimmer als bei jungen Patienten ?

Progression

D 7 % (5 Jahre)

Tod ohne Progression

D 13 % (5 Jahre)

744 Patienten < 60 Jahre

44 Patienten ≥ 60 Jahre (6 %)

Fortgeschrittene Stadien

6-8 x ABVD vs. 3 Monate Stanford V



ChemotherapieDosisintensität, Substanzen, Protokolle


Hodgkin-Lymphom > 60 JahreDosisintensität

Landgren et al, Haematologica 88: 438, 2003

88 Patienten

ABVD, MOPP, COPP, …

Stockholm, 1973-1994


Weekes et al, J Clin Oncol 20: 1087, 2002

Hodgkin-Lymphom > 60 JahreAnthrazykline

6 x ChlVPP vs. 6 x ChlVPP/ABV

56 Patienten, Nebraska, 1982-1998Gesamt-

überleben

Ereignisfreies

Überleben


Levis et al, Ann Oncol 15: 123, 2004; Proctor et al, Blood 119: 6005, 2012

Hodgkin-Lymphom > 60 JahreAltersgerechte Therapie: VEPEMB ?

Frühe Stadien: 3 x VEPEMB + IFRT

Fortgeschrittene Stadien: 6 x VEPEMB + IFRT

Levis Früh Fortgeschritten

Patienten 48 57

CR 98 % 58 %

5-J-FFS 79 % 34 %

5-J-OS 94 % 32 %

Proctor Früh Fortgeschritten

Patienten 31 72

CR 74 % 61 %

3-J-PFS 74 % 58 %

3-J-OS 81 % 66 %


Zallio et al, Br J Haematol 172: 879, 2016

GesamtüberlebenProgressionsfreies Überleben

(n=54)

Hodgkin-Lymphom > 60 JahreRandomisierte Studie: VEPEMB vs. ABVD

ABVD

ABVD



Frühe Stadien

Optimierung von ABVD


Böll et al, J Clin Oncol 31: 1522, 2013

Hodgkin-Lymphom 60-75 JahreFrühe Stadien: ABVD


(n=1.182+117)

Überlebensrate

< vs. ≥ 60 Jahre


Böll et al, J Clin Oncol 31: 1522, 2013; Evens et al, Blood 119: 692, 2012;

Stamatoullas et al, Br J Haematol 170: 179, 2015; Evens et al, Br J Haematol 161: 76, 2013

Hodgkin-Lymphom > 60 JahreBleomycin-Lungen-Toxizität (BLT) unter ABVD


n BLT Letal n BLT Letal

Frühe Stadien

Böll et al. 2013 1.182 2 % < 1 % 117 5 % 2 %

Alle Stadien

Evens et al. 2012 95 32 % 8 %

Stamatoullas et al. 2015 147 27 % 5 %


Evens et al. 2013 24 43 % 8 %


Böll et al, Blood 127: 2189, 2016

4 x ABVD 2 x ABVD 2 x AVD

Patientenzahl 68 137 82

Lungen-Toxizität 10 % 1,5 % 0 %

Letale Lungen-Toxizität 4 % 0 0

Grad 3/4 Nebenwirkungen 65 % 39 % 40 %

Progressionsfreies Überleben (5 Jahre) 79 % 79 % 79 %

Gesamtüberleben (5 Jahre) 87 % 85 % 91 %

287 Patienten, Alter 60-75 Jahre, Behandlung in HD10- oder HD13-Studie

Empfehlung: 2 Zyklen ABVD, dann Reduktion auf AVD

Hodgkin-Lymphom 60-75 JahreBleomycin-Lungen-Toxizität (BLT) unter ABVD




Alternativen zu ABVD ?


Engert et al, J Clin Oncol 27: 4548, 2009

Hodgkin-Lymphom 60-65 JahreFortgeschrittene Stadien: COPP/ABVD vs. BEACOPP

HD9-Studie: altersabhängiger Vorteil von BEACOPP

COPP/ABVD

BEACOPP-Basis

BEACOPP-eskaliert


Ballova et al, Ann Oncol 16: 124, 2005

Hodgkin-Lymphom 65-75 JahreFortgeschrittene Stadien: COPP/ABVD vs. BEACOPPBasis

GesamtüberlebenEreignisfreies Überleben

(n=68)


Ballova et al, Ann Oncol 16: 124, 2005

Hodgkin-Lymphom 65-75 JahreFortgeschrittene Stadien: COPP/ABVD vs. BEACOPPBasis

HL-spezifisches

ereignisfreies Überleben

COPP/ABVD BEACOPP

≥ 85% Dosis-Int. 60 % 38 %

Therapieabbruch 50 % 50 %

Grad 4-Toxizität 44 % 87 %

Letale Toxizität 8 % 21 %

Therapiedurchführung und -letalität

(n=68)


Ballova et al, Ann Oncol 16: 124, 2005; Halbsguth et al, Blood 116: 2026, 2010;

Böll et al, Blood 118: 6292, 2011; Kolstad et al, Leuk Lymphoma 48: 570, 2007

n CR PFS OS Tox TRM

COPP/ABVD 26 77 % 46 %* 50 %* 84 % 8 %

BEACOPPBasis 42 76 % 46 %* 50 %* 92 % 21 %

BACOPP 65 85 % 60 %** 66 %** 87 % 12 %

PVAG 59 78 % 58 %** 66 %** 75 % 2 %

CHOP 18 72 % 72 %** 67 %** - - - 7 %

Hodgkin-Lymphom 60-75 JahreFortgeschrittene Stadien: Therapieoptimierung ?

* 5-Jahres-PFS/OS ** 3-Jahres-PFS/OS

BACOPP: kein Etoposid, doppelte Doxorubicin-Dosis

PVAG: wie CHOP, aber VBL statt VCR und GEM1000 statt Cyclophosphamid

Jeweils 6-8 Zyklen ± IF-Radiotherapie


Kolstad et al, Leuk Lymphoma 48: 570, 2007

Hodgkin-Lymphom > 60 JahreCHOP ?


Früh günstig: 2 x CHOP + IFRT Fortgeschritten: 6-8 x CHOP ± IFRT

Früh ungünstig: 4 x CHOP + IFRT

(n=11)

(n=18)

http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10428190601126610





Hodgkin-Lymphom > 60 JahreGegenwärtige Behandlungsergebnisse mit ABVD o.ä.

CR 5-J-PFS 5-J-OS TRM

Frühe Stadien 90 % 80 % 85 % 2 %

Fortgeschrittene Stadien 75 % 45 % 50 % 8 %



PatientenselektionGeriatrisches Assessment


Geriatrisches AssessmentAngebot

Numerisches Alter

Physischer Zustand Eastern Cooperative Oncology Group Scale (ECOG)

Karnofsky Index (KI)

Funktionelle Aktivitäten Acitivities of Daily Living (ADL)

Instrumentelle funktionelle Aktivitäten Instrumental Activities of Daily Living (IADL)

Psyche Geriatric Depression Scale (GDS)

Kognition Mini-Mental-State-Examination (MMSE)

Blessed Orientation-Memory-Concentration (BOMC)

Komorbiditäten Charlson Comorbidity Index (CCI)

Cumulative Illness Rating Scale (CIRS-G)

ACE-27 Comorbidity Rating Scheme

Ernährung Mini Nutrional Assessment (MNA)

Body-Mass-Index (BMI)

Mobilität Timed Up and Go-Test

Tinetti-Test

Geriatrische Syndrome Demenz, Delir, Depression, Vernachlässigung,

Sturzneigung, Osteoporose, Inkontinenz


Geriatrisches AssessmentVerwendung beim Hodgkin-Lymphom

Proctor et al. 2012 (SHIELD-Studie)

Ziel: Eignung für VEPEMB

Test: Komorbidität (ACE-27)

Zallio et al. 2016

Ziel: Eignung für VEPEMB und ABVD

Tests: Alter < vs. ≥ 80 Jahre

Komorbidität (CIRS-G)

Funktionelle Aktivitäten (ADL)

Geriatrische Syndrome

Forero-Torres et al. 2015

Ziel: Beschreibung des Kollektivs

Tests: Kognition (BOMC)

+ alle anderen Tests !Proctor et al, Blood 119: 6005, 2012;

Zallio et al, Br J Haematol 172: 879; 2016; Forero-Torres et al, Blood 126: 2798, 2804, 2015


DLBCL im AlterWelcher Test sagt die Durchführbarkeit von R-CHOP voraus ?

Aaldriks et al. 2015

44 Patienten ≥ 70 Jahre

Untersuchung: MNA, GFI, IQCODE, MMSE

Multivariable Analyse: MNA, GFI

Park et al. 2015

70 Patienten ≥ 65 Jahre

Untersuchung: MNA-SF, GFI, MMSE, GDS

Multivariable Analyse: MNA-SF

Aaldriks et al, Leuk Lymphoma 56: 927, 2015; Park et al, J Geriatr Oncol 6: 470, 2015;

http://www.dgem.de/sites/default/files/PDFs/Screening/MNA-SF%20Deutsch-240513.pdf



BehandlungsalgorithmusAktuelle Situation (Vorschlag)


Hodgkin-Lymphom > 60 JahreMöglicher Behandlungsalgorithmus

Patient ist für eine Standard-Chemotherapie geeignet

Frühes günstiges Stadium: 2 x ABVD + 20 Gy IFRT

Frühes ungünstiges Stadium: 2 x ABVD + 2 x AVD + 30 Gy IFRT

Fortgeschrittenes Stadium: 2 x ABVD + 4-6 x AVD ± IFRT

ABVD kann durch CHOP ersetzt werden

Individualisierung nach FDG-PET-Response ?

Patient ist für eine Standard-Chemotherapie nicht geeignet

Dosisreduziertes ABVD oder CHOP (mini-ABVD, mini-CHOP) ?

Monotherapien: Vinblastin, Gemcitabin, Cyclophosphamid, …

Etablierte komplexe Palliativprotokolle:

z.B. PECC (Lomustin, Etoposid, Chlorambucil, Dexamethason)

PECC-Protokoll: Proctor et al, Ann Oncol 21: 426, 2010



BehandlungsalgorithmusZukunft (Vorschlag)


Forero-Torres et al, Blood 126: 2798, 2015

Hodgkin-Lymphom > 60 JahreBrentuximab-Vedotin

27 Patienten, 64-92 Jahre

52 % für konventionelle Therapie

nicht geeignet

3-23 Zyklen (median 8)

ORR 92 %

CR 73 %

Neuropathie 78 %

Grad 3 PNP 30 %

Ansprechdauer 9 Monate

PFS 11 Monate

OS nicht erreicht


Roemer et al, J Clin Oncol 34: 2690, 2016

2A : 2F 3A : 3F 3A : 6F 15+ F

PAX5

PD-L1

STAT3

PD-L2

HL:

99 %

Hodgkin-Lymphom > 60 JahrePD-1-Blockade


Hodgkin-Lymphom > 60 JahreZukünftiger Behandlungsalgorithmus ?

Patient ist für eine Standard-Chemotherapie geeignet

Frühes günstiges Stadium: 2 x ABVD + 20 Gy IFRT

Frühes ungünstiges Stadium: 2 x ABVD + 2 x AVD + 30 Gy IFRT

Fortgeschrittenes Stadium: 2 x ABVD + 4-6 x AVD ± IFRT

ABVD kann durch CHOP ersetzt werden

Individualisierung nach FDG-PET-Response ?

Fortgeschrittene Stadien: Nivolumab, Pembrolizumab ?

Patient ist für eine Standard-Chemotherapie nicht geeignet

Nivolumab, Pembrolizumab

Stuttgart, 29. September - 3. Oktober 2017 - onkopedia.com · Klinik für Hämatologie...

Documents

Transcript of Stuttgart, 29. September - 3. Oktober 2017 - onkopedia.com · Klinik für Hämatologie...