Fisiologia Endócrina

Suprarrenal

INTRODUÇÃO

As glândulas adrenais se localizam nos polos superiores dos rins e cada uma é composta de duas partes distintas, a medula adrenal e o córtex adrenal.

A medula consiste nos 20% centrais da glândula e é funcionalmente relacionada com o sistema nervoso simpático. Possui a função de secretar os hormônios epinefrina e noraepinefrina em resposta ao estímulo simpático. Assim, esses hormônios causam o mesmo efeito que a estimulação direta dos nervos simpáticos em todas as partes do corpo.

O córtex adrenal secreta o grupo de hormônios chamados de corticosteroides, e serão sintetizados a partir do colesterol esteroide.

FONTE: NETTER, Frank Henry. Atlas de anatomia humana. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015

CÓRTEX

Os dois principais tipos de hormônios adrenocorticais, os mineralocorticoides e os glicocorticoides, são secretados pelo córtex adrenal. Além desses, é secretada uma pequena quantidade de hormônios sexuais, em especial os androgênicos que apresentam efeitos orgânicos parecidos com a testosterona. Os mineralocorticoides recebem esse nome por afetarem, especificamente, os eletrólitos dos líquidos extracelulares, em especial o sódio e o potássio. Os glicocorticoides têm esse nome por exercerem efeitos que vão aumentar a concentração sanguínea de glicose. Além disso, apresentam efeitos adicionais sobre o metabolismo proteico e lipídico que são tão importantes para a função corporal, quanto seus efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos.

1. Síntese e secreção dos hormônios adrenocorticais O córtex adrenal é composto por três camadas distintas: zona glomerulosa, fasciculada e reticular.

HALL, John Edward; GUYTON, Arthur C. Guyton & Hall tratado de fisiologia médica. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017.

Aldosterona é o principal mineralocorticoide e o cortisol é o principal glicocorticoide.

• Zona glomerulosa: constitui cerca de 15% do córtex e é formada de células que são as únicas capazes de secretar quantidade significativa de aldosterona por conterem a enzima aldosterona sintase que é necessária para sua síntese. A secreção de aldosterona é controlada pela concentração de angiotensina II no sangue e de potássio.

• Zona fasciculada: constitui cerca de 75% do córtex e secreta os glicocorticoides: cortisol e costicosterona, bem como uma pequena quantidade de androgênios e estrogênios adrenais. A secreção é controlada, em grande parte, pelo eixo hipotalâmico-hipofisário por meio do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH).

• Zona reticular: é a camada mais profunda do córtex e vai secretar os androgênios adrenais desidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona, bem como uma pequena quantidade de estrogênios e alguns glicocorticoides. O ACTH também irá controlar a liberação desses hormônios.

Os hormônios do córtex são muito pouco armazenados sendo, pois, são produzidos e secretados instantaneamente. Além disso, eles são hormônios esteroidais, ou seja, derivados do colesterol (LDL), logo, seus receptores se encontram no citoplasma da célula.

A síntese dos hormônios vai ocorrer, na maioria das vezes, na mitocôndria e no retículo endoplasmático por ação enzimática, sendo que cada estágio é catalisado por um grupo enzimático específico.

Alguns hormônios apresentam tanto atividade glicocorticoide quanto mineralocorticoide. É especialmente significativo que o cortisol nas condições normais apresente alguma atividade mineralocorticoide porque algumas síndromes de excesso de secreção de cortisol podem provocar efeitos mineralocorticoides significativos, junto com efeitos glicocorticoides muito mais potentes.

2. Ligação a proteínas plasmáticas

O cortisol possui alto grau de ligação com as proteínas plasmáticas, especialmente com uma globulina chamada de globulina ligadora de cortisol ou de transcortina. Dessa forma, reduz a velocidade de eliminação no plasma, apresentando uma meia-vida de 60 a 90 minutos.

Somente cerca de 60% da aldosterona vai se ligar às proteínas plasmáticas e 40% está na forma livre. Assim, apresenta baixo grau de ligação e uma meia vida de 20 minutos aproximadamente.

Esses hormônios são transportados pelos líquidos extracelulares e a ligação as proteínas plasmáticas pode servir como reservatório para diminuir as repetidas flutuações de concentração de hormônio no sangue. Além disso, esse reservatório também pode servir para garantir uma distribuição mais relativa e uniforme dos hormônios nos tecidos.

3. Metabolização dos hormônios adrenocorticais

Os hormônios vão ser degradados e depois vão sofrer o processo de conjugação no fígado, formando substâncias inativas que vão ser excretados na bili e nas fezes ou vão retornar para a circulação para serem excretados pelos rins.

ALDOSTERONA

Função da aldosterona • Aumento da reabsorção de sódio através dos canais de sódio presentes

na membrana apical do túbulo distal final. • Aumento da reabsorção de água na presença de ADH.

• Aumento da espoliação de potássio, uma vez que, ao aumentar a reabsorção de sódio, aumenta a sua concentração intracelular de potássio, devido a ação da bomba de sódio e potássio presente na membrana do túbulo distal final.

• Aumenta a pressão arterial. • Aumenta a excreção de íons hidrogênio

Deficiência da aldosterona • Depleção renal de NaCl • Hipercalemia: aumento da com centração de potássio no sangue • Diminuição do volume de líquido extracelular • Diminuição do débito cardíaco • Choque • Óbito

A aldosterona é o principal mineralocorticoide, sendo que exerce 90% das atividades. O cortisol também o contribui com a atividade, porém de uma maneira menos intensa do que a aldosterona. No entanto, como o cortisol está presente no sangue de forma mais concentrada do que a aldosterona, os seus poucos efeitos de mineralocorticoides podem superar os efeitos da aldosterona.

Funções mais importantes da aldosterona: efeitos circulatórios e renais da aldosterona

• Aumenta a reabsorção tubular de sódio (Na)

Embora a aldosterona apresente efeito sobre a reabsorção de Na, a concentração desse elemento não aumenta de maneira significativa no meio extracelular, pois ocorre, simultaneamente e quase equivalente, grande reabsorção também de água. Assim, ocorre aumento do volume de líquido extracelular que leva ao aumento da pressão arterial.

A deficiência de aldosterona acarreta em aumento da eliminação de Na pela urina e diminuição do volume extracelular que pode causar desidratação, baixo volume sanguíneo e evoluir para o choque e morte de maneira consequente.

• Aumenta a secreção de potássio (K) Ocorre hipocalemia e fraqueza muscular devido a maior perda de K pela urina. A fraqueza muscular é causada pela alteração de excitabilidade elétrica nas membranas das fibras nervosas e musculares, impedindo que haja uma transmissão normal do potencial de ação.

A deficiência de aldosterona vai acarretar em hipercalemia e toxicidade cardíaca pela diminuição da força de contração.

Regulação da secreção de aldosterona A regulação da aldosterona está muito relacionada a regulação da concentração de eletrólitos, volume extracelular, sanguíneo, pressão arterial, entre outros.

Os fatores mais importantes dessa regulação são angiotensina II e a hipercalemia. Além desses, há aqueles menos importantes que são a hiponatremia (concentrações baixas de Na no sangue) e o ACTH.

• Hipercalemia o Aumenta muito a secreção de aldosterona, uma vez que ela vai ter a

função de reduzir sua concentração no sangue.

• Angiotensina II o Participa do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) e tem

importante papel na regulação da pressão sanguínea e na homeostase dos fluidos corporais.

o Efeitos no estímulo da aldosterona quando a ingestão de sódio e o volume extracelular são reduzidos.

CORTISOL

A maior parte da atividade dos glicocorticoides vai se resultar em secreção do cortisol.

Esse hormônio tem grande papel no metabolismo dos carboidratos, lipídeos e proteínas.

FONTE: www.edisciplinas.usp.br

1. Carboidratos Estímulo a gliconeogênese

• Efeito metabólico mais conhecido • Ocorre síntese de carboidratos, no fígado, a partir de proteínas e outras

substâncias. o Há grande mobilização de aminoácidos dos músculos para que

ocorra esse processo. • Ocorre um grande aumento das reservas de glicogênio a partir desse

processo. • Esse efeito de gliconeogênese permite que outros hormônios, como a

epinefrina e o glucagon, mobilizem a glicose em momentos de necessidade.

2. Proteínas Um dos efeitos mais expressivos do cortisol é a redução o depósito de proteínas em, praticamente, todas as células corporais extra-hepáticas. Dessa forma, com a redução da síntese proteica e aumento do catabolismo proteico, ocorre uma redução da concentração de aminoácido nos tecidos extra-hepáticos e grande fraqueza muscular.

Em consequência a esse processo há aumento das proteínas hepáticas e das que são sintetizadas no fígado, como as proteínas plasmáticas. Dessa forma, no fígado vai ocorrer elevação de:

• Síntese proteica • Desaminação de aminoácidos • Formação de proteínas plasmáticas • Conversão de aminoácidos em glicose (gliconeogênese)

3. Lipídeos Os glicocorticoides estimulam a adipogênese. Com isso, através de diversos processos aumenta a deposição de gordura na cavidade intra-abdominal.

FONTE: www.edisciplinas.usp.br

REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DO CORTISOL

O controle da secreção de cortisol vem através do ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) proveniente da adenohipófise. Assim, inicialmente ocorre a liberação do CRF (fator de liberação de corticotropina) que induz a liberação do ACTH e induz a secreção de cortisol.

O cortisol provoca a mobilização dos ácidos graxos e muitas pessoas desenvolvem obesidade pelo excesso do mesmo, resultado de uma exposição crônica ao estresse. Com isso, pode ocorrer grande deposição de gordura no tórax e na cabeça gerando os sinais clínicos chamados de “Giba de Búfalo” e “Face em lua Cheia”.

FONTE: www.edisciplinas.usp.br

ACTH vai ter ação de ativar as células adrenocorticais e induzir a formação do AMPc dentro do citoplasma. Assim, o AMPc ativa as proteínas intracelulares que causam a formação dos hormônios adrenocorticais.

CURIOSIDADES SOBRE O CORTISOL Cortisol e o estresse: qualquer tipo de estresse (traumas, lesões, dores, entre outros) vai gerar um estímulo que chega até a hipófise e provoca a secreção do ACTH através do CRF e induz a secreção do cortisol.

Cortisol e o efeito anti-inflamatório: é responsável por bloquear a inflamação em estágios iniciais ou, até mesmo, antes de ter iniciado pois possui uma rápida resolução e aumenta a velocidade de regeneração. Além disso, o cortisol tem outros efeitos que ajudam a diminuir a inflamação, tais como, reduzir a permeabilidade dos capilares impedindo que haja edema, reduz a migração de leucócitos para área inflamada diminuindo, assim, a ação dos mesmos sobre o local, reduz a produção de linfócitos, reduz a liberação de citocinas.

Cortisol e alergia: bloqueia respostas alérgicas do mesmo modo que bloqueia as inflamatórias.

ESTEROIDES SEXUAIS ADRENAIS

Efeitos fisiológicos geralmente são fracos em comparação com os esteroides sexuais gonadais. Efeitos maiores serão vistos nas mulheres.

MEDULA

A medula adrenal é constituída de células ganglionares de axônios curtos que vão sintetizar as catecolaminas (noraepinefrina e epinefrina). A secreção desses hormônios vai ocorrer pela porção simpática do sistema nervoso autônomo.

A noraepinefrina é produzida pelas terminações nervosas pós-ganglionares simpáticas e, em menor quantidade, pelas células da medula adrenal. Já a epinefrina é o principal produto das células cromafins, sua ação é sistêmica em todos os tecidos e órgãos que possuem seus receptores. Além disso, possui também uma ação difusa que vai preparar o organismo para mecanismos de “ataque e defesa”.

As células presentes na medula vão ser ativadas por terminações dos neurônios pré ganglionares. A liberação dos hormônios provenientes da medula vai ocorrer através da acetilcolina (sinapse colinérgica) que é liberada por impulsos nervosos na presença de algum estresse no organismo. Além disso, a acetilcolina também realiza a ação de estimular o processo de síntese hormonal das catecolaminas.

Receptores alfa possuem maior afinidade com a noraepinefrina e os beta com a epinefrina. Há estímulo para as respostas de luta ou fuga.

• Beta 1: aumento da contratilidade do miocárdio e da frequência cardíaca.

• Beta 2: relaxamento da musculatura lisa, brônquios e útero.

• Alfa 1: contração na pele e Trato Gastrointestinal. • Alfa 2: vão mediar a liberação de noraepinefina.

EFEITO BIOLÓGICO DAS CATECOLAMINAS

As catecolaminas irão preparar o organismo para o sistema de “ataque e defesa” promovendo alterações no sistema cardiovascular, no tônus da musculatura lisa visceral, metabolismo intermediário e na secreção de outros hormônios.

Sistema cardiovascular • Aumenta a capacidade de bombear o sangue, ou seja, vai aumentar o

débito cardíaco que resulta na elevação da pressão arterial. • Atuação em beta 1. • Noraepinefrina vai aumentar mais a pressão arterial média do que a

epinefrina. • Ambos vão reduzir o fluxo sanguíneo para a pele.

Musculatura lisa visceral • Vai causar relaxamento quando ligadas ao receptor beta. • Vai causar contração quando ligadas ao receptor alfa.

Metabolismo • Ocorre elevação da glicemia e da lipólise • Glucagon vai se elevar no sangue e há redução da insulina • Há elevação do metabolismo basal

Hipertensão arterial endócrina: todas as doenças funcionantes da suprarrenal vão possuir essa hipertensão, pois vai haver produção de catecolaminas e reabsorção de sódio em excesso. É grave, pois nem sempre há o conhecimento da doença, principalmente nos casos infantis em que haverá lesão congênita ou tumor endócrino presente.

CLÍNICA

1) HIPERCORTISOLISMO PRIMÁRIO - SÍNDROME DE CUSHING

Epidemiologia e aspectos clínicos • Principal diagnóstico diferencial ao avaliar um paciente com síndrome

de Cushing é a obesidade.

A síndrome representa qualquer causa em que há aumento de cortisol fora da normalidade fisiológica do organismo, tais como:

• Produção ectópica da suprarrenal (síndrome paraneoplásica) • Cushing primário: adenoma ou hiperplasia da adrenal (zona

fasciculada) o Tumor benigno funcionante.

• Cushing secundário: adenoma da hipófise o É uma lesão secundária em que microadenomas vão ser secretantes

de ACTH o Mais comum em relação às lesões que vão aumentar o cortisol

Clínica Permite a diferenciação da síndrome com a obesidade

• Facilidade de formação de hematomas • Fraqueza muscular • Hipertensão • Pletora facial: aparência facial avermelhada • Hirsutismo: aumento de pelos nas mulheres em locais que são comuns

nos homens (face, por exemplo) • Amenorréias • Obesidade centrípeta • Estrias violáceas • Fácies de lua cheia • Resistência insulínica

Síndrome x Doença de Cushing • Síndrome o Causa mais comum da síndrome é uso de glicocorticoides

farmacológicos para o tratamento de distúrbios inflamatórios. A síndrome de Cushing endógena é muito rara de ocorrer.

o A síndrome é causada por produção autônoma de cortisol e, sendo assim, os níveis de ACTH vão ser indetectáveis e a dosagem de cortisol alta (independente de ACTH).

• Doença o Desses indivíduos com síndrome de Cushing endógena, 75% terá a

doença de Cushing, ou seja, o excesso de glicocorticoides causado por adenoma hipofisário com hipersecreção de ACTH.

o Nível de ACTH vai estar normal ou alto devido ao fato de que a doença produz o hormônio. Dessa forma, vai haver estímulo da suprarrenal que responde liberando cortisol.

Síndrome de Cushing terá três causas principais • Síndrome primária: hiperplasia adrenal ou adenoma adrenal • Doença de Cushing (adenoma hipofisário) • Síndrome paraneoplásica (produção ectópica de ACTH)

2) FEOCROMOCITOMA

Tumor ou uma hiperplasia que vai produzir catecolaminas, sendo benigno mais comum do que maligno. É descrito como uma “bomba relógio biológica” devido aos efeitos cardiovasculares potencialmente fatais por conta dos produtos secretados pelo tumor.

Pico de incidência: 40 a 50 anos Atinge igualmente mulheres e homens

Clínica • Hipertensão: 90% dos casos o Pode ser episódica ou sustentada

• Hipertensão paroxística: picos de aumento de pressão, mesmo estando controlada, causados pela liberação de catecolaminas pelas suprarrenais com feocromocitoma

• Crises intermitentes de palpitação • Ansiedade • Vertigens • Cefaleia

Tríade clássica sintomática Todos pacientes vão apresentar pelo menos um desses sintomas.

• Cefaleia • Sudorese profunda • Palpitações