Swiss Medical Forum 5/2016 · PDF fileImmunologie (SGAI) stellen in ... läre System wird...

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With extended abstracts from “Swiss Medical Weekly”

5 3

. 2. 2

016

114 T. Carrel, A. Kammermann, C. Huber, et al.Behandlung von Erkrankungen der Mitralklappe

121 V. Aubert, M. Bauer, L. Bernasconi, et al.Irreführende Bluttests zur Diagnostik von Nahrungsmittelunverträglichkeiten

123 S. Filippi, E. Bächli, G. Tscherry, C. AlfaréUngutes aus dem Mediastinum

108 A. D. KistlerInterstitielle Nephritis

SMF – FMS Schweizerisches Medizin-Forum – Forum Médical Suisse – Forum Medico Svizzero – Forum Medical Svizzer

Und anderswo …?

A. de Torrenté

107 Empagliflozin (Jardiance®): ein echter Fortschritt? Übersichtsartikel

A. D. Kistler

108 Interstitielle NephritisInterstitielle Nephritiden werden in der Differentialdiagnose der Niereninsuffizienz oft etwas vergessen, obwohl die Inzidenz gerade bei älteren Personen zu steigen scheint. Dies liegt an den milden und unspezifischen Befunden und der ätiologischen Heterogenität dieser Krankheits-gruppe.

T. Carrel, A. Kammermann, C. Huber, E. Roost, D. Reineke, F. Praz, P. Wenaweser, S. Windecker

114 Behandlung von Erkrankungen der MitralklappeAufgrund des schleichenden Verlaufs und der relativ späten Operationsindikation stellt die Mitralklappeninsuffizienz nach der valvulären Aortenstenose die zweithäufigste operierte Klappenerkrankung dar, obwohl sie im Vergleich zur Aortenpathologie eine höhere Prävalenz aufweist. Bis vor kurzem war die Rekonstruktion der Mitralklappe dem Klappenersatz überlegen und wurde ungeachtet der Ätiologie der Mitralinsuffizienz als Therapie der ersten Wahl betrachtet.

Seite der Fachgesellschaften

V. Aubert, M. Bauer, L. Bernasconi, A. J. Bircher, C. Chizzolini, E. Dayer, L.-F. Debétaz, W. Fierz, G. Müllner, M. Fontana, T. Hauser,

I. Heijnen, A. Helbling, N. Jeannet-Peter, F. Keller, S. Regenass, P. Roux-Lombard, P. Schmid-Grendelmeier, F. Spertini, C. Weilenmann,

U. Wirthmüller, B. Wüthrich

121 Irreführende Bluttests zur Diagnostik von Nahrungsmittel unverträglichkeitenDie klinische Fachkommission und die Kommission Labordiagnostik der Schweizerischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (SGAI) stellen in der Schweiz eine verbreitete Anwendung von wissenschaftlich nicht gesicherten Testmethoden fest, die angeblich Nahrungsmittelallergien und -intoleranzen diagnostizieren sollen. Diese kostspieligen Tests sind für die betroffenen Patienten nutzlos.

INHALTSVERZEICHNIS 105

Redaktion

Prof. Dr. Nicolas Rodondi, Bern (Chefredaktor); Dr. Nadja Pecinska, Basel (Managing editor); Prof. Dr. David Conen, Basel; Prof. Dr. Martin Krause, Münsterlingen; Prof. Dr. Klaus Neftel, Bern; Prof. Dr. Antoine de Torrenté, La Chaux-de-Fonds; Prof. Dr. Gérard Waeber, Lausanne; PD Dr. Maria Monika Wertli, Bern

Beratende Redaktoren

Prof. Dr. Reto Krapf, Luzern; Prof. Dr. Ludwig T. Heuss, Zollikerberg; Dr. Pierre Périat, Basel; Prof. Dr. Rolf A. Streuli, Langenthal

Advisory Board

Dr. Sebastian Carballo, Genève; Dr. Daniel Franzen, Zürich; Dr. Francine Glassey Perrenoud, La Chaux-de-Fonds; Dr. Markus Gnädinger, Steinach; Dr. Matteo Monti, Lausanne; Dr. Sven Streit, Bern; PD Dr. Ryan Tandjung, Zürich

Fallberichte

S. Filippi, E. Bächli, G. Tscherry, C. Alfaré

123 Ungutes aus dem MediastinumEine zuvor gesunde 40-jährige, aus Thailand stammende Patientin beklagte seit zwei Monaten einen unproduktiven Husten. Eine Behandlung mit Clarithromycin brachte keine wesentliche Besserung. Der darauffolgende Röntgen-Thorax zeigte eine Transparenzminderung rechts thorakal. Zusätzlich berichtete die Patientin über eine geringgradige Belastungsdyspnoe sowi e zunehmende Rückenschmerzen, Müdigkeit und schwere, kraftlose Beine.

Extended abstracts from SMW

New articles from the online journal “Swiss Medical Weekly” are presented after page 126.

INHALTSVERZEICHNIS 106

ImpressumSwiss Medical Forum – Schweizerisches Medizin-ForumOffizielles Fortbildungsorgan der FMH und der Schweizerischen Gesellschaft für Innere Medizin

Redaktionsadresse: Ruth Schindler, Redaktionsassistentin SMF, EMH Schweizerischer Ärzteverlag AG, Farnsburgerstrasse 8, 4132 Muttenz, Tel. +41 (0)61 467 85 58, Fax +41 (0)61 467 85 56, [email protected], www.medicalforum.ch

Manuskripteinreichung online: http://www.edmgr.com/smf

Verlag: EMH Schweizerischer Ärzte-verlag AG, Farnsburgerstrasse 8, 4132 Muttenz, Tel. +41 (0)61 467 85 55,Fax +41 (0)61 467 85 56, www.emh.ch

Marketing EMH / Inserate: Dr. phil. II Karin Würz, Leiterin Marketing und Kommunikation, Tel. +41 (0)61 467 85 49, Fax +41 (0)61 467 85 56, [email protected]

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ISSN: Printversion: 1424-3784 / elektronische Ausgabe: 1424-4020Erscheint jeden Mittwoch

© EMH Schweizerischer Ärzteverlag AG(EMH), 2016. Das Swiss Medical Forum ist eine Open- Access-Publika tion von EMH. Entsprechend gewährt EMH allen Nutzern auf der Basis der Creative-Commons-Lizenz «Namensnennung – Nicht kommerziell – Keine Bearbei-tung en 4.0 International» das zeitlich unbeschränkte Recht, das Werk zu ver-viel fältigen, zu verbreiten und öffentlich zugänglich zu machen unter den Bedin-gungen, dass (1) der Name des Autors genannt wird, (2) das Werk nicht für kommerzielle Zwecke verwendet wird und (3) das Werk in keiner Weise bear-beitet oder in anderer Weise verändert wird. Die kommerzielle Nutzung ist nur mit ausdrück licher vorgängiger Erlaub-nis von EMH und auf der Basis einer schriftlichen Vereinbarung zulässig.

Hinweis: Alle in dieser Zeitschrift pu blizierten Angaben wurden mit der grössten Sorgfalt überprüft. Die mit Verfassernamen gezeichneten Ver-öffentlichungen geben in erster Linie die Auffassung der Autoren und nicht zwangsläufig die Meinung der SMF-Redaktion wieder. Die angegebenen Dosierungen, Indikationen und Appli-kationsformen, vor allem von Neuzu-lassungen, sollten in jedem Fall mit den Fachinformationen der verwende-ten Medikamente verglichen werden.

Herstellung: Schwabe AG, Muttenz, www.schwabe.ch

Titelbild: © Science Pics | Dreamstime.com

Und anderswo …?Antoine de Torrenté

Empagliflozin (Jardiance®): ein echter Fortschritt?

FragestellungDie Typ-2-Diabetes-Epidemie mit ihren Aus-wirkungen insbesondere auf das kardiovasku-läre System wird mehr und mehr zu einem echten volksgesundheitlichen Problem. Es ist jedoch unklar, ob die Senkung des Blutzucker-spiegels mit Sicherheit einen Rückgang kardio-vaskulärer Ereignisse und Todesfälle bewirkt, auch wenn der Trend nach einer Langzeitbe-handlung positiv ist. In letzter Zeit sind zahl-reiche neue Antidiabetika auf den Markt ge-kommen. Dazu gehören Medikamente, welche die Reabsorption von Glukose in den Nieren-tubuli hemmen und bei ihrer Einführung für Furore gesorgt haben. Sie hemmen den Na-trium-Glukose-Cotransporter (SGLT-2) und in-duzieren so eine Glukosurie und Natriurese. Empagliflozin hat eine positive Wirkung auf den arteriellen Blutdruck, Harnsäurewert und die Albuminurie gezeigt. Welche Auswirkun-gen hat es auf die kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität in einer Diabetikerpopulation mit hohem kardiovaskulärem Risiko?

Methode Die Studie fand in 590 Zentren in 42 Ländern statt. Die Diabetiker waren >18 Jahre alt, litten

an einer bestätigten kardiovaskulären Er-krankung (~50% mit Myokardinfarkt, ~75% mit KHK und ~25% mit Schlaganfall) und wie-sen eine glomeruläre Filtrationsrate von min-destens 30 ml/min/1,73 m2 auf. Sie wurden im Verhältnis von 1 : 1 : 1 randomisiert und erhiel-ten 10 oder 25 mg Empagliflozin täglich bzw. ein Plazebo. In den ersten 12 Studienwochen erhielten sie weiterhin ihre Blutzucker- sowie Blutdruck- und Blutfett-senkende Standard-therapie. Anschliessend wurde diese nach dem Ermessen der Prüfer angepasst. Primärer Endpunkt war eine Kombination aus kardio-vaskulärem Tod, nichttödlichem Myokardin-farkt oder Schlaganfall. Sekundärer Endpunkt war der primäre Endpunkt plus Spitalein-weisung aufgrund von Herzinsuffizienz. Das mediane Follow-up betrug 3,1 Jahre.

ResultateInsgesamt wurden 7020 Patienten behandelt. Der primäre Endpunkt trat ein bei 490 von 4687 Patienten unter 10 oder 25 mg Empagli-flozin, also bei 10,5% (kein Unterschied bzgl. der Dosierungen), sowie bei 282 von 2333 Pa-tienten unter Plazebo, also 12,1%, p = 0,04. Bei den Patienten in der Empagliflozingruppe kam es signifikant seltener zu einer Herz-insuffizienz (2,7 vs. 4,1%). Als Nebenwirkungen trat in der Empagliflo-zingruppe – neben Genitalinfektionen bei

10% der Frauen – bei 0,4% der Probanden eine Urosepsis auf, im Vergleich zu 0,1% in der Pla-zebogruppe.

Probleme und KommentarDie in einer angesehenen Fachzeitschrift pu-blizierte Studie hinterlässt ein leicht ungutes Gefühl. Auch wenn die Resultate nicht zu be-streiten sind, zeigt die Analyse der Kurven der kardiovaskulären sowie der Gesamtsterblich-keit eine unerklärliche, extrem rasche Sepa-ration der Verum- und Plazebogruppe mit einem abrupten, beinahe asymptotischen Anstieg der Todesfälle in der Plazebogruppe ab Monat 42. Hinzu kommt eine 0,4%ige Uro-sepsisrate in der Empagliflozingruppe. Des Weiteren müssten 39 Patienten drei Jahre lang behandelt werden, um einen Todesfall zu vermeiden. Und schliesslich wurde die Studie von der Industrie, in diesem Fall von Boehrin-ger Ingelheim, finanziert und mitkonzipiert. Die Erklärung für den Nutzen von Empagli-flozin bleibt unklar: Verringerung der arte-riellen Steifigkeit, Senkung des Harnsäure-werts, Verbesserung der Herzfunktion? Wahr-scheinlich ist das Medikament eine sinnvolle Add-On-Therapie bei Typ-2-Diabetes, jedoch kein Allheilmittel.Zinman B, et al. N Engl J Med. 2015 Nov. 26;373(22):2117–28.

Ritalin: sinnvoll?Eine Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-störung (ADHS) kann die Schullaufbahn be-troffener Kinder stark beeinträchtigen. Me-thylphenidat (Ritalin®) ist eine anerkannte, jedoch stark kritisierte Behandlung. Eine Meta analyse, die 12 000 Kinder und junge Er-wachsene von 3–21 Jahren einschloss, hat nun anhand der Einschätzungen von Lehrkräften den Nutzen von Ritalin bestätigt. Die Autoren der Metaanalyse weisen jedoch darauf hin, dass viele Studien einem Bias unterliegen können. Ein grosses Problem ist nach wie vor die Langzeitwirkung des Medikaments auf ein in der Entwicklung befindliches Gehirn …Storebø OJ, et al. BMJ. 2015 Nov. 25;351:5203.

Chikungunya-Fieber: Enzephalitis?Die Klimaerwärmung begünstigt die Ausbrei-tung von Mücken nach Norden. Damit besteht nun die Gefahr des Auftretens von Krankhei-ten, die hierzulande bis dato selten waren. Zu diesen gehört das Chikungunya-Fieber (auch «Gebeugter Mann» genannt). Anhand der Analyse von 300 000 Fällen auf La Réunion

2005 und 2006 konnten 57 Enzephalitiden mit positivem Virusnachweis im Liquor identifi-ziert werden. Ein dreijähriges Follow-up ergab neurologische Folgeschäden bei 30–40% der betroffenen Kinder. Die Mortalität betrug 17%. Da kann man nur auf die Entwicklung eines Impfstoffes hoffen …Gérardin P, et al. Neurology. 2016 Jan 5;86(1):94–102.

Behandlung asymptomatischer Bakteri-urien: Zunahme der Antibiotikaresistenzen?Die Behandlung asymptomatischer Bakteri-urien ist eine gängige Praxis, wird jedoch aus-schliesslich für Schwangere und Männer vor invasiven urologischen Eingriffen empfohlen. In einer Studie wurden 550 Frauen mit 39-mo-natigem Follow-up untersucht. 257 wurden nicht, 293 mit Antibiotika behandelt. Bei den behandelten Frauen war das Rezidivrisiko für eine Bakteriurie um das Vierfache erhöht mit signifikant häufigeren Escherichia coli-Resis-tenzen bei der Gabe von Amoxicillin-/Cla-vulansäure, Bactrim und Ciproxin als bei den unbehandelten Frauen. Fazit: keine Behand-

lung, ausser wenn die anerkannten Indikatio-nen vorliegen.Cai T, et al. Clin Infect Dis. 2015 Dec 1;61(11):1655–61. Wagenlehner FM, Naber KG. Clin Infect Dis. 2015 Dec 1;61(11):1662–3.

Grauer Star: bald keine Operationen mehr?Grauer Star (nach dem 70. Lebensjahr sind 50% der Personen betroffen) entsteht durch eine Veränderung der Anordnung der Kristal-linproteine (Kristalline) im Augeninneren, die zusammenklumpen und trüb werden. Nun ist es Forschern gelungen, an den Kristallinen in vitro diese Veränderungen rückgängig zu machen. Dies durch die Behandlung mithilfe eines kleinen Moleküls («Komponente 29») bzw. durch ein Zwischenprodukt der Biosyn-these von Cholesterin namens Lanosterol. Tierversuche waren ebenfalls erfolgverspre-chend. Schlechte Nachrichten für die Ophthal-mo logen …Zhao L, et al. Nature. 2015 Jul 30;523(7562):607–11. Makley LN, et al. Science. 2015 Nov 6;350(6261): 674–7. Quinlan RA. Science. 2015 Nov 6;350(6261):636–7.

UND ANDERSWO …? 107

SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(5):107

ÜBERSICHTSARTIKEL 108

Eine heterogene Gruppe von Nierenerkrankungen

Interstitielle NephritisAndreas D. Kistler

Medizinische Klinik, Nephrologie und Dialyse, Kantonsspital Frauenfeld

Interstitielle Nephritiden werden in der Differentialdiagnose der Niereninsuffizienz oft etwas vergessen, obwohl die Inzidenz gerade bei älteren Personen zu steigen scheint. Dies liegt an den milden und unspezifischen Befunden und der ätiologischen Heterogenität dieser Krankheitsgruppe. Das klinische Bild der häufigsten Form, der medikamentösen akuten interstitiellen Nephritis, hat sich mit einem veränderten Spektrum von auslösenden Medikamenten über die letzten Jahrzehnte gewandelt, ist heute oft weniger eindrücklich und wird wohl auch deshalb gerne übersehen.

Einleitung

Die interstitiellen Nephritiden umfassen eine ätiologisch und klinisch heterogene Gruppe von Nierenerkrankungen. Das Interstitium der Niere, der Raum zwischen den Nierentubuli und Glomeruli, ist im gesunden Zustand sehr eng und besteht aus wenig lockerem Bindegewebe, peritubulären Kapillaren und einigen Makrophagen. Bei der akuten interstitiellen Nephritis (AIN) findet sich histologisch ein Ödem und ein zelluläres Infiltrat im Interstitium sowie oft eine Entzündung der angrenzenden Tubuli («Tubulitis»). Bei der chronischen interstitiellen Nephritis (CIN) stehen neben einer etwas weniger prominenten zellulären Infiltration eine interstitielle Fibrose und Tubulusatrophie im Vordergrund. Der akuten interstitiellen Nephritis (AIN) liegt in der Mehrzahl der Fälle eine Medi kamentenallergische Genese zugrunde, seltener sind autoimmune und infektiöse Ursachen. Eine chronische interstitielle Nephritis (CIN) kann durch eine Vielzahl von Ätiologien ausgelöst werden, so dass diese als ein unspezifisches Reaktionsmuster der Niere auf verschiedenste Noxen verstanden werden kann (Tab. 1). Wir werden uns im Folgenden vorwiegend mit der AIN, insbesondere der medikamentösen, befassen. Diese stellt, vor allem aufgrund der unspezifischen Befunde, eine wahrscheinlich oft übersehene Ursache einer akuten oder subakuten Niereninsuffi zienz dar. Ein eigenes Spektrum interstitieller Nierenschädigungen findet sich in Transplantatnieren; in der folgenden Diskussion werden wir uns aber auf Eigennieren beschränken.

Akute interstitielle Nephritis

Ätiologie und PathogeneseDer Begriff «akute interstitielle Nephritis» wurde bereits 1898 in einem Übersichtsartikel [1] geprägt und deren wesentliche histologische Merkmale benannt. Der Erkrankung, die vor allem bei Kindern beschrieben wurde, lagen bakterielle Infektionen zugrunde, insbesondere Scharlach und Diphtherie. Ironischerweise wurden Antibiotika, welche diesen früher beAndreas D. Kistler

SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(5):108–113


drohlichen Infektionskrankheiten den Schrecken nahmen, später zur weitaus häufigsten Ursache einer AIN. Basierend auf neueren grossen Fallserien kann davon ausgegangen werden, dass heute ca. 80% der AIN medika mentös bedingt sind [2–4]. Die Liste möglicher auslösender Medikamente ist lang. Am häufigsten verantwortlich sind Antibiotka, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Allopurinol und Protonenpumpeninhibitoren (PPI) (Tab. 2), in der Mehrzahl der Fälle

liegt ein allergischer Mechanismus zugrunde. Dieser ist nicht dosisabhängig und führt in der Regel bei Reexposition zu einem Rezidiv.Neben Medikamenten können verschiedene Autoimmunerkrankungen einen renalen Befall in Form einer interstitiellen Nephritis zeigen: Sarkoidose, systemischer Lupus erythematosus (SLE), SjögrenSyndrom und das seltene TINUSyndrom (tubulointerstitielle Nephritis und Uveitis). Infektiöse Ursachen einer AIN (Tab. 1) sind heute in entwickelten Ländern selten.

Klinik und LaborbefundeBei den ersten Beschreibungen einer medikamentösen AIN, ausgelöst durch Penicillin oder Methicillin, fanden sich bei den allermeisten Patienten Fieber, eine Eosinophilie und ein Exanthem als systemische Befunde. Im Urin zeigten praktisch alle Patienten eine Proteinurie, eine Mikrohämaturie und eine Leukozyturie [5]. Seither hat sich mit dem Wandel der Ätiologie (andere auslösende Medikamente) auch das klinische Bild der medikamentösen AIN geändert. Die «klassische Trias» Fieber, Eosinophilie und Exanthem findet sich nur noch bei ca. 5–10% aller Patienten, mindestens die Hälfte zeigt gar keines dieser systemischen Zeichen [3]. Der Urinbefund ist etwas sensitiver: Bei den meisten Patienten (90–95%) findet sich eine leichte bis mässige Proteinurie, bei ca. 80% eine sterile Leukozyturie und in ca. zwei Drittel der Fälle eine Mikrohämaturie [3]. Die Proteinurie ist typischerweise relativ mild ausgeprägt und besteht aufgrund des tubulären Ursprungs vorwiegend aus NichtAlbumin. Dies lässt sich durch gleichzeitiges Bestimmen des Protein/Kreatinin und des Albumin/KreatininQuotienten nachweisen. Klinisch relevant und in der Regel der Grund dafür, dass eine AIN erkannt wird, ist eine akute bis subakute Verschlechterung der Nierenfunktion, die bis zur Dialysepflichtigkeit führen kann. Eher selten berichten Patienten über Schmerzen in den Nierenlogen (Kapselspannungsschmerz).Da viele Kliniker immer noch aus Textbüchern das klassische Bild einer Methicillininduzierten AIN als Engramm im Kopf tragen, werden Verlaufsformen eine r AIN mit subtileren Urinbefunden und fehlenden Allgemeinsymptomen wohl häufig übersehen. Neben Methicillin zeigen auch einige andere Substanzklassen ein typisches klinisches Bild (Tab. 2). Speziell zu erwähnen sind die PPI, die im letzten Jahrzehnt zunehmend mit Fällen von AIN in Verbindung gebracht wurden [6, 7]. Hier kommen systemische Symptome kaum vor, und typischerweise sind auch die Urinbefunde nur mild ausgeprägt bzw. können gänzlich fehlen, so dass in dieser Situation eine AIN oft klinisch nicht vermutet wird.

Tabelle 1: Einteilung der akuten und chronischen interstitiellen Nephritiden nach Ätiologie.

Akut Chronisch

Medikamentös (ca. 80%) – allergisch – nicht-allergisch (selten)

Infektassoziiert (ca. 5%) – Bakterien: Streptokokken, Staphylo-

kokken, Diphtherie, Legionellen, Salmonellen, Brucellen, Mycobakterien

– Viren: CMV, EBV, HIV, Hantavirus– Pilze: Candida, Histoplasma

Autoimmun (ca. 10%)– Systemerkrankungen: Sarkoidose,

SLE, Sjögren, TINU, ANCA-Vaskulitis– Renal limitiert (Anti-TBM-Antikörper)

Idiopathisch

Medikamentös-toxisch– Calcineurin-Inhibitoren, Lithium, Indinavir,

Cisplatin, Analgetika, Aristolochiasäure

Schwermetalle– Blei, Cadmium

Infektiös– chronische Pyelonephritis, BK-Virus (bei

Nierentransplantation), Mykobakterien etc.

Autoimmun– Sarkoidose, SLE, Sjögren, TINU, ANCA-

Vaskulitis

Alloimmun– chronische Nierentransplantatabstossung

Metabolisch– Hypokaliämische Nephropathie

Strahlennephritis

Chronische Stauung / postobstruktiv

Genetisch– Autosomal dominante tubulointerstitielle

Nierenerkrankung (ADTKD), Zystinose etc.

Kristalle– Phosphat, Urat, Oxalat

Abkürzungen: CMV, Cytomegalievirus; EBV, Epstein-Barr-Virus; SLE, systemischer Lupus erythe-matodes; TINU, tubulointerstitielle Nephritis und Uveitis; ANCA, Anti-Neutrophilen-Cytoplasma-Anti-körper; TBM, tubuläre Basalmembran.

Tabelle 2: Häufigste medikamentöse Auslöser einer akuten interstitiellen Nephritis und typische klinische Charakteristika.

Medikament Klinische Charakteristika

Antibiotika

– Betalaktame Oft klassische Trias (Fieber, Eosinophilie, Hautausschlag)

– Sulfonamide Oft klassische Trias (Fieber, Eosinophilie, Hautausschlag)

– Fluorchinolone Meist keine systemischen Zeichen

– Rifampicin Vor allem bei intermittierender Gabe, kombiniert mit hämolytischer Anämie, Thrombopenie und Hepatitis; Antikörper-vermittelt

Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR)

Meist keine systemischen Zeichen, keine Eosinophilie, Latenz meist mehrere Monate, oft mit nephrotischer Proteinurie (zusätzlich glomeruläre Veränderungen im Sinne einer minimal change disease oder sekundären membranösen Nephropathie)

Protonenpumpen-hemmer (PPI)

Keine systemischen Zeichen; Sediment und Proteinurie meist nur geringgradig abnorm; lange Latenz

Allopurinol Tritt v.a. bei vorbestehender Niereninsuffizienz auf; meist Haut - ausschlag und erhöhte Leberwerte, mitunter unter dem Bild eines DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) verlaufend



Die Latenzzeit vom Beginn der Medikamenteneinnah me bis zum Auftreten einer AIN beträgt, wie dies für eine TZellvermittelte TypIVHypersensitivitätsreaktion typisch ist, im Durchschnitt ca. 10–14 Tage und in 80% <3 Wochen. Allerdings kann eine AIN ausnahmsweise auch einige Zeit später auftreten. PPI stellen auch hinsichtlich Latenzzeit eine wichtige Ausnahme dar: Diese beträgt im Mittel drei Monate und in Einzelfällen bis zu einem Jahr [6]. Eine lange Latenzzeit findet sich auch häufig bei NSAR.Bei nichtmedikamentösen Ursachen einer AIN finden sich in der Regel analoge Urinbefunde wie bei der medi kamentösen AIN: Leichte tubuläre Proteinurie, sterile Leukozyturie und gegebenenfalls eine Mikrohämat urie. Die systemischen Symptome und Befunde hänge n von der allenfalls zugrundeliegenden Systemerkrankung ab.

Epidemiologie und HäufigkeitGenaue Angaben zur Häufigkeit der AIN sind schwer zu machen, da viele Fälle wahrscheinlich nicht erkannt werden und bei klinischem Verdacht oft keine bioptische Diagnosesicherung erfolgt. In grossen Kollektiven wird der Anteil von AIN unter allen Nierenbiopsien um 2–3% angegeben. Bei Nierenbiopsien wegen akuter Niereninsuffizienz findet sich aber je nach Fallserie in 7–27% eine AIN [8]. In den letzten Jahren hat sich insbesondere bei älteren Patienten eine steigende Inzidenz von AIN gezeigt [7, 9], was an einer zunehmenden Polypharmazie bei dieser Patientengruppe liegen könnte, in Kombination mit einer erhöhten Anfälligkeit vorgeschädigter Nieren für eine AIN.Exakte Zahlen, wie oft bestimmte Medikamente eine AIN verursachen, sind naturgemäss schwer zu eruieren. PPI, die in neueren Fallserien für 5–15% der AIN verantwortlich gemacht werden, scheinen das Risiko für eine AIN um das 7Fache zu erhöhen [10]. Das absolute Risiko einer AIN unter PPI ist aber mit ca. 12 pro 100 000 Personenjahren sehr gering, genauso wie wohl auch bei den meisten anderen Medikamenten. Die AIN als mögliche Komplikation spricht somit nicht gegen den Einsatz dieser Medikamente bei vorhandener Indikation.

DiangostikDie sichere Diagnose einer AIN erfordert eine Nierenbiopsie (Abb. 1). Als nichtinvasiver Test wurde der Nachweis von eosinophilen Granulozyten im Urin (Eosinophilurie) propagiert. Während schon in initialen Studien die Sensitivität und Spezivität mit ca. 70% tief waren [8], haben neuere Untersuchungen gezeigt, dass eine Eosinophilurie kaum zwischen AIN und anderen Pathologien zu unterscheiden vermag und äusserst

Abbildung 1: (A) Unauffällige Niere (H&E, Originalvergrösserung ×125). (B) Akute

interstitielle Nephritis (H&E, Originalvergrösserung ×125). Charakteristisch ist das inter-

stitielle Ödem, mit interstitiellen Infiltraten vorwiegend aus Lymphozyten und Histio-

zyten sowie einzelnen eosinophilen Granulozyten, und Tubulitis mit Lymphozyten im

Tubulusepithel. (C) Chronische interstitielle Nephritis (Silber-Methenamin-Färbung,

Originalvergrösserung ×80). Charakteristisch ist die diffuse interstitielle Fibrose und

Tubulusatrophie (Tubuli mit kleineren Querschnitten und verdickter Basalmembran),

mit geringeren interstitiellen Infiltraten und geringerer Tubulitis. Die histologischen

Abbildungen wurden freundlicherweise von Frau Dr. A. Gaspert zur Verfügung gestellt.

A

B

C



wenig sensitiv ist [11, 12]. Die Suche nach einer Eosinophilurie hat daher in der klinischen Routine keinen Platz mehr, zumal der Test relativ arbeitsintensiv ist und einer Spezialfärbung bedarf. So stützt sich die Verdachtsdiagnose einer AIN meist auf eine Kombination der oben beschriebenen Laborbefunde mit dem Vorhandensein einer möglichen Ätiologie (Medikamenteneinnahme oder Systemerkrankung). Bei Einnahme gewisser Medikamente (Acyclovir, Sulfadiazin, Indinavir, Methotrexat, Ciprofloxacin) loht es sich ferner, im Urinsediment nach Kristallen zu suchen. Diese Medikamente können durch intratubuläre Kristallisation zu einer akuten Kristallnephropathie führen, die eine Differentialdiagnose zur Medikamentenallergischen AIN darstellt. Sofern keine Kontraindikationen für eine Nierenbiopsie bestehen, sollte die Diagnose einer AIN histologisch gesichert werden, insbesondere wenn eine Therapie mit Steroiden in Frage kommt. Die Histologie erlaubt die Abgrenzung von möglichen Differentialdiagnosen (beispielsweise einer medikamentös toxischen Niereninsuffizienz) und eine prognostische Aussage (je mehr Fibrose und Tubulusatrophie, desto geringere Chance auf Erholung). Da eine frühzeitige Diagnosestellung prognostisch entscheidend sein kann, sollte bei unklarer akuter Nierenfunktionsverschlechterung wenn immer möglich rasch ein Nephrologe zugezogen werden. Manchmal wird die Diagnose einer AIN auch histologisch gestellt, ohne dass sie klinisch vermutet wurde. Dann stellt sich anschliessend die Frage nach der Ätiologie. Hierzu ist zunächst eine genaue Durchsicht der Medikation und eine detaillierte Anamnese bezüglich Einnahme von nicht rezeptierten Medikamenten notwendig. Gelegentlich finden sich in der Medikationsliste eines Patenten mehrere Substanzen, die eine AIN auslösen könnten. Wenngleich es gewisse Korrelationen zwischen Substanzklasse und typischer Symptomatik und Befunden gibt (Tab. 2), sollten in diesem Fall wenn möglich alle Medikamente abgesetzt werden, die als

Auslöser in Frage kommen. In speziellen Situationen kann ein LymphozytenTransformationstest [13] helfen, das auslösende Agens zu identifizieren. Findet sich kein plausibler medikamentöser Auslöser, so muss nach Infektionen oder Autoimmunerkrankungen gesucht werden, die mit einer AIN assoziiert sein können. Diese Suche beinhaltet neben einer konzisen Anamnese und klinischen Untersuchung die Bestimmung gewisser Autoantikörper und serologischer Marker

(ANA, AntiSSA und SSB, ANCA, Komplementfaktoren C3 und C4, CMV und EBVSerologien).Die histologischen Charakteristika der AIN (wie beispielsweise die Zusammensetzung des zellulären Infiltrats) erlauben nur sehr bedingt einen Rückschluss auf die Ätiologie. Eine Sonderform stellt die granulomatöse interstitielle Nephritis dar. Während auch hier in ca. einem Drittel der Fälle eine Medikamentenallergische Genese zugrunde liegt, müssen insbesondere auch ein mykobakterieller Infekt und eine Sarkoidose gesucht werden, selten kann auch eine Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, früher M. Wegener) eine granulomatöse AIN verursachen; meist findet sich dann aber auch eine glomeruläre Beteiligung. Weiterführende Abklärungen beinhalten Röntgen Thorax, Quantiferon oder MantouxTest, Calcium im Blut und 24hUrin, gegebenenfalls SerumACE sowie ein ANCATest.

TherapieEntscheidend ist bei einer medikamenallergischen AIN, dass das auslösende Medikament raschmöglichst sistiert wird. Oft zeigt sich dann ohne weitere Therapie eine deutliche Verbesserung der Nierenfunktion.Etwas kontrovers ist die Datenlage zur systemischen Gabe von Steroiden. Leider existieren zur Therapie der interstitiellen Nephritis keine Daten aus randomisiert kontrollierten Studien (RCT). Verschiedene Fallberichte haben einen positiven Verlauf nach systemischer Gabe von Steroiden gezeigt; in einer retrospektiven Studie von 59 Patienten fand sich eine wesentlich bessere Erholung der Nierenfunktion unter Steroiden, wobei der Nutzen von Steroiden umso grösser schien, je früher sie gegeben wurden [14]. Eine andere retrospektive Studie fand hingegen keinen signifikanten Effekt von Steroiden, wobei hier die Steroidbehandlung durchschnittlich erst drei Wochen nach Diagnosestellung begonnen wurde [15]. Angesichts dieser Datenlage scheint es sinnvoll, bei medikamentöser AIN ohne Besse rung innerhalb von 5–7 Tagen nach Sistieren des vermuteten Auslösers eine Steroidbehandlung zu initiieren, sofern keine Kontraindikationen für Steroide bestehen. Vorgängig sollte die Diagnose bioptisch gesichert und ausgedehntere fibrotische Veränderungen ausgeschlossen werden. Im letzteren Fall wäre ein posi tiver Effekt von Steroiden unwahrscheinlich. Zeigt sich nach Sistieren des potentiell auslösenden Medikaments eine klare Verbesserung der Nierenfunktion oder bestehen Kontraindikationen für eine systemische Steroidbehandlung, so ist eine bioptische Diagnosesicherung nicht zwingend indiziert, da ohne therapeutische Konsequenz. Eine Steroidtherapie wird meist in einer Dosierung von 1 mg/kg Prednison begonnen, allenfalls nach in

Sofern keine Kontraindikationen für eine Nierenbiopsie bestehen, sollte die Diagnose einer AIN histologisch gesichert werden.



itialer Gabe von drei i.v. 250mgMethylprednisolon Stössen, gefolgt von einem Ausschleichen über drei Monate (bzw. rascher bei fehlendem Ansprechen innert zweier Wochen) [9]. Mit anderen immunsuppressiven Medikamenten ist die Erfahrung bei AIN sehr gering; sie sollten höchstens in Ausnahmefällen erwogen werden. Bei einer AIN nichtmedikamentöser Genese richtet sich die Therapie nach der Grunderkrankung.

Chronische interstitielle Nephritiden

Die chronischen interstitiellen Nephritiden sind ätiologisch wesentlich heterogener als die akuten (Tab. 1). Im Prinzip stellt das histologische Bild einer chronischen interstitiellen Nephritis ein unspezifisches Reak tionsmuster des renalen Interstitiums auf eine Vielzahl von Noxen dar. Diese Noxen können primär infektiöser bzw. immunologischer Natur sein, oft handelt es sich aber auch um metabolische und andere Ursachen, wo die zelluläre Infiltration des Interstitiums als eine unspezifische Entzündungsreaktion zu verstehen ist. Selbstverständlich ist die Grenze zwischen akuter und chronischer interstitieller Nephritis mitunter fliessend; gewisse in Tabelle 1 unter CIN aufgeführte Noxen können auch zu akuteren Verläufen führen und umgekehrt.Klinisch ist eine CIN charakterisiert durch eine langsam progrediente Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (GFR), in der Regel begleitet von einer mässigen tubulären Proteinurie und gelegentlich einer sterilen Leukozyturie und Mikro hämaturie. Oft finden sich Zeichen einer tubulären Funktionsstörung wie Glukosurie, Phosphaturie, renaltubuläre Azidose und eine reduzierte Urinkonzentrationsfähigkeit, die sich in einer Nykturie äussern kann. Je nach zugrundeliegender Ätiologie können weitere charakteristische Laborbefunde vorliegen. Aufgrund des breiten ätiologischen Spektrums ist bei Patienten mit Nierenfunktionsverschlechterung unklarer Ursache eine sorgfältige Ana mneseerhebung entscheidend. Diese sollte insbesondere die Frage nach systemischen Symptomen, Exposition gegenüber Medikamenten und Toxinen sowie eine detaillierte und fokussierte Familienanamnese be inhalten.Eine umfassende Abhandlung der chronischen interstitiellen Nephritiden würde den Rahmen dieses Artikels sprengen. Wir wollen daher im Folgenden nur einige wenige Formen kurz streifen.

IgG4-related kidney diseaseDie IgG4-related disease (IgG4RD) stellt eine kürzlich erkannte Entität dar, die durch eine Infiltration verschiedener Organe durch polyklonale, IgG4produzie

rende Plasmazellen und eine begleitende Fibrose charakterisitert ist. Dieses histologische Bild wurde zuerst bei der autoimmunen Pankreatitis erkannt, seither werden verschiedene, früher als eigene Entitäten beschriebene Erkrankungen (z.B. RiedelStruma, Morbus Ormond) unter dem Krankheitsbild IgG4RD subsumiert. Die häufigste renale Manifestation stellt eine interstitielle Nepritis mit plasmazellulärer Infiltration dar [16]. Im peripheren Blut finden sich bei renaler Manifestation einer IgG4RD fast immer erhöhte IgG4Konzentrationen (die bei IgG4RD ohne renalen Befall nicht obligat sind). Eine IgG4Erhöhung ist aber nicht spezifisch. Die Erkrankung spricht in der Regel gut auf Steroide an.

Balkannephritis und Chinese herbs nephropathyDie Ursache der Balkannephritis, einer langsam progredienten chronisch insterstitiellen Nephropathie, die in gewissen örtlich eng begrenzten Gebieten im Balkan auftritt, blieb lange unklar. Mittlerweile wurde als höchstwahrscheinlicher Auslöser Aristolochiasäure identifiziert. Dabei handelt es sich um einen Bestandteil von Aristolochia clematis, einer endemisch vorkommenden Pflanze, die in Kornfeldern wächst und den Weizen verunreinigt. Der jahrelange Konsum von Brot aus lokal produziertem Mehl kann mit einer grossen Latenzzeit eine Balkannephropathie verursachen.Anfang der neunziger Jahre wurde als Ursache einer klinisch und histologisch sehr ähnlichen, aber deutlich schneller progredienten interstitiellen Nephritis der Konsum chinesischer Heilkräuter identifiziert. Diese enthielten Aristolochiasäure aus der verwandten Spezies Aristolochia fangchi. Die beiden Nierenerkrankungen werden deshalb nun auch unter dem Begriff «aristolochic acid nephropathy» zusammengefasst [17]. Für beide ist auch das gehäufte Auftreten urothelialer Neoplasien charakteristisch.

Autosomal dominante tubulointerstitielle NierenerkrankungDer Begriff autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease (ADTKD) wurde erst kürzlich geprägt [18]. Er bezeichnet eine Gruppe erblicher interstitieller Nierenerkrankungen, die verursacht werden durch Mutationen in den Genen UMOD, MUC1, REN oder HNF1B, und ersetzt ältere deskriptive Begriffe wie «medulläre Zystennieren Typ 2» oder «familiäre juvenile hyperurikäme Nephropathie». Klinisch sind die Erkrankungen charakterisiert durch eine langsam progrediente Niereninsuffizienz mit normalem Urinbefund oder leichter Proteinurie. Sie könnten gut mit der viel häufigeren hypertensiven Nephropathie verwech



selt werden, eine renale Hypertonie tritt aber meist erst spät im Verlauf der Erkrankung auf. Nierenzysten finden sich häufig, sie sind aber nicht obligat, an der Zahl oft nur wenige und meist eher kortikal als medullär gelegen (daher ist der ältere Begriff «medulläre Zystennieren Typ 2» irreführend). Je nach zugrundeliegendem Gendefekt finden sich weitere charakteristische Befunde: Hyperurikämie und Gichtanfälle schon im jungen Alter bei UMOD, urogenitale Malformationen sowie Diabetes mellitus (MODY 5) bei HNF1B und tiefer Blutdruck bei REN1Mutationen.

Kristallnephropathien: Phosphat, Oxalat, Urat (akut oder chronisch)Die akute Uratnephropathie stellt die renale Manifestation des Tumorlysesyndroms dar und kann durch prophylaktische Gabe von Rasburicase in Risikosituationen verhindert werden. Ob auch eine langjährige

Hyperurikämie zum Beispiel bei metabolischem Syndrom zu einer chronischen Uratnephropathie führen kann, ist immer noch umstritten. Wohl finden sich dann histologisch Uratkristalle im renalen Interstitium, die Nierenfunktionseinschränkung ist wahrscheinlich aber eher durch die meist begleitende arterielle Hypertonie bedingt. Eine Oxalatnephropathie kann bei der seltenen primären Hyperoxalurie oder bei schweren sekundären Hyperoxalurieformen auftreten. In jüngster Zeit wurden vermehrt Oxalatnephropathien aufgrund sekundärer Hyperoxalurie nach Adipositaschirurgie beschrieben [19]. Eine weitere iatrogene Form der Kristallnephropathie stellt die akute Phosphatnephropathie dar, die nach Koloskopievorbereitung mit phosphathaltigen Präparaten bei Patienten mit vorbestehend eingeschränkter Nierenfunktion auftreten kann und leider meist zu einer irreversiblen schweren Niereninsuffizienz führt [20].

Ausblick

Es ist zu erwarten, dass mit der Markteinführung neuer Medikamente die (nicht vollständige) Liste in Tabelle 2 weiter wachsen wird. Gerade neuere Medikamente müssen daher immer auch als mögliche Auslöser einer AIN in Betracht gezogen werden, selbst wenn bei einem bestimmten Präparat eine AIN bisher noch nicht beschrieben wurde.Grosse Defizite herrschen noch immer in der nichtinvasiven Diagnostik einer AIN und in der Therapie. Es wäre wünschenswert, dass Biomarker im Urin oder Blut identifiziert und validiert würden, die eine vernünftige Sensitivität und Spezivität für eine AIN aufweisen. Ebenso wichtig wäre die Durchführung von randomisierten kontrollierten Studien zur Therapie der AIN mit Steroiden und anderen Immunsuppressiva bzw. Immunmodulatoren. Leider sind dem Autor dieses Artikels weder zur Therapie noch zur Diagnostik der AIN grössere, relevante prospektive Studien bekannt, die aktuell liefen und auf einen baldigen Erkenntnisgewinn hoffen liessen.

DanksagungIch bedanke mich herzlich bei Dr. med. Ariana Gaspert, Institut für Klinische Pathologie, UniversitätsSpital Zürich, für die histologischen Abbildungen.

Disclosure statementDer Autor hat keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.

Titelbild© Science Pics | Dreamstime.com

LiteraturDie vollständige nummerierte Literaturliste finden Sie als Anhang des OnlineArtikels unter www.medicalforum.ch.

Das Wichtigste für die Praxis

• Eine akute interstitielle Nephritis (AIN) ist weitaus am häufigsten Medi-

kamenten-allergischer Genese.

• Das klinische Bild der AIN hat sich genauso wie die auslösenden Medi-

kamente in den letzten Jahrzehnten starkt gewandelt:

– Systemische Symptome und Befunde sind eher selten geworden;

– Meist findet sich eine leichte Proteinurie, eine sterile Leukozyturie

und gelegentlich eine Mikrohämaturie. Diese Befunde sind aber nicht

obligat;

– Die wichtigsten auslösenden Medikamentenklassen umfassen Anti-

biotika, NSAR und Protonenpumpenhemmer.

• Die zuverlässige Diagnose einer AIN kann nur histologisch durch Nie-

renbiopsie gestellt werden.

• Praktisches Vorgehen bei möglicher AIN:

– Daran denken bei akuter/subakuter Nierenfunktionsverschlechterung

ohne eindeutige andere Erklärung!

– Potentiell auslösende Medikamente stoppen, falls sich der Verdacht

erhärtet aufgrund von: (a) Medikation mit einer Substanz, die eine

AIN auslösen kann; (b) zeitlicher Korrelation der Medikation mit

der Nierenfunktionsverschlechterung; (c) passenden Urinbefunden

(tubuläre Proteinurie, Leukozyturie, ggf. Mikrohämaturie).

– Stellt sich nicht innert maximal fünf Tagen eine deutliche Verbesse-

rung der Nierenfunktion ein und bestehen keine Kontraindikationen

für eine systemische Steroidgabe, so empfiehlt sich die Durchfüh-

rung einer Nierenbiopsie und bei Bestätigung der Diagnose ein The-

rapieversuch mit Steroiden.

• Chronische interstitielle Nephritiden sind eine ätiologisch sehr hetero-

gene Gruppe von Erkrankungen, die sich durch eine langsame Nieren-

funktionsverschlechterung, eine milde Proteinurie, mitunter eine sterile

Leukozyturie und oft tubuläre Funktionsstörungen manifestieren.

Korrespondenz: PD Dr. med. Andreas D. Kistler Medizinische Klinik Nephrologie und Dialyse Kantonsspital Frauenfeld Postfach CH 8501 Frauenfeld andreas.kistler[at]stgag.ch


LITERATUR / RÉFÉRENCES Online-Appendix

Literatur / Références

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incidence of acute phosphate nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2007;18(12):3020-2.

SWISS MEDICAL FORUM


Wechseldynamik zwischen etablierten Operationstechniken und neuen Technologien

Behandlung von Erkrankungen der MitralklappeThierry Carrela, Andrea Kammermanna, Christoph Hubera, Eva Roosta, David Reinekea, Fabien Prazb, Peter Wenaweserb, Stephan Windeckerb

a Universitätsklinik für Herz- und Gefässchirurgie, Universität Bern und Inselspital Bernb Universitätsklinik für Kardiologie, Universität Bern und Inselspital Bern

Epidemiologie

Eine mittelschwere bis schwere Mitralklappeninsuffizienz wird bei ungefähr 2–3% der 60 bis 69jährigenBevölkerung beobachtet. Bei Patienten, die älter als 70 Jahre sind, steigt die Prävalenz auf 5,5% [1]. Eine leichte bis mittelschwere Mitralklappeninsuffizienzkann über viele Jahre asymptomatisch verlaufen. Patienten mit einer chronisch schweren Mitralklappeninsuffizienz werden jedoch meistens innerhalbvon vier bis sechs Jahren symptomatisch. Aufgrunddes schleichenden Verlaufs und der relativ späten Operationsindikation stellt die Mitralklappeninsuffizienznach der valvulären Aortenstenose die zweithäufigste operierte Klappenerkrankung [2] dar, obwohl sie imVergleich zur Aortenpathologie eine höhere Prävalenzaufweist (Abb. 1) [3]. Bis vor kurzem war die Rekonstruktion der Mitralklappe dem Klappenersatz überlegen und wurde ungeachtet der Ätiologie der Mitralinsuffizienz als Therapie der ersten Wahl betrachtet. Kürzlich publizierten Michael Acker und Kollegen im New England Journal ofMedicine einen Artikel mit dem Titel: «Mitral Valve Repair versus Replacement for Severe Ischemic Mitral Regurgitation» [4]. Die Schlussfolgerung dieser Arbeit, dass kein relevanter Unterschied in Bezug auf die linksventrikuläre Anpassung (reversed remodeling) und die 1JahresÜberlebensrate zwischen den beiden therapeutischen Optionen bei der funktionellen (ischämischen)Mitralklappeninsuffizienz bestünde, führte zu zahlreichen Diskussionen. Bis anhin wurde von vielen Kardiologen und Herzchirurgen die höchstmögliche Rekonstruktionsrate als bevorzugtes Ziel eines Eingriffs an der Mitralklappe favorisiert, einschliesslich derfunktionellen Mitralinsuffizienz. Die Autoren schlossen mit dem Kommentar: «Der Mitralklappenersatz stellteine dauerhaftere Versorgung als die Rekonstruktion dar.»Nun gilt es aber zwischen den unterschiedlichen Ursachen der Mitralklappenpathologie zu differenzieren. Chen hat 2010 in einem Übersichtsartikel zum Thema«Behandlung der sekundären (funktionellen oderischämischen) Mitralklappeninsuffizienz» die sekun

däre Mitralklappeninsuffizienz folgendermassen definiert [5]: «Functional mitral regurgitation (MR) is a common clinical entity which will likely increase in the futuredue to predicted demographic changes. It is also associated with poor longterm survival. [...] In primary MR, the valvular incompetence is caused by compromised orstructurally disrupted components of the valve apparatus; the valve in functional MR is structurally normal,with the regurgitation resulting from failure of coaptation of the mitral valve leaflets without coexisting structural changes of the valve itself.»

Dieser Beitrag war ursprünglich als Schlaglicht 2014 der Schweizerischen Gesellschaft für Herz und thorakale Gefässchirurgie vorgesehen. Als Schlaglicht wird treffend auf Französisch das «Coup de jour» bezeichnet und beschreibt in der Malerei die aufgesetzten helleren Farbaufträge für Lichtreflexe, die demMotiv die gewünschte Tiefe und Dynamik verleihen. Im Gegensatz dazu stellt das Streiflicht ein Licht dar, das von der Seite auf eine Fläche oder auf ein Objekt einfällt und dabei einen Schlagschatten erzeugt: Mit Streiflicht werden dieKonturen durch starke Schattierung überdeutlich dargestellt. Das Schlaglicht illustriert treffend ein dynamisches Hervorheben des Istzustandes, und genau diese Metapher soll den folgenden Überlegungen zur gegenwärtigenEntwicklung von neuen Konzepten zur Behandlung der Mitralklappeninsuffizienz zugrunde liegen.Thierry Carrel



Die Ätiologie der Mitralinsuffizienz muss für die Planung der Intervention mit einer möglichst präzisenAnalyse der Morphologie beurteilt werden. Mit derEinführung verbesserter bildgebender Verfahren undder dreidimensionalen Echokardiographie wurde aber schnell klar, dass es neben funktioneller, ischämischerund degenerativer Genese auch Mischformen der Mitralklappenpathologie gibt. Die degenerative Form beinhaltet beispielsweise verschiedene Ausprägungen,vom fibroelastischen Defizit bis zum Morbus Barlow, der durch hypertrophe und verdickte Segel mit überschüssigem Material charakterisiert ist. Diese anatomische Beschreibung ist nicht nur für eineadäquate Nomenklatur von Bedeutung, sondern auch aufgrund der Tatsache, dass sie eine Aussage über die Rekonstruktionsmöglichkeit sowie deren Stabilität im Verlauf ermöglicht.Unabhängig vom Mechanismus der Mitralklappeninsuffizienz kommt es im Verlauf der Erkrankung zueinem selbst perpetuierenden Teufelskreis zwischen dem Schweregrad der Mitralinsuffizienz einerseits und der zunehmenden, durch die Volumenbelastung bedingten, linksventrikulären Dilatation andererseits,die wiederum die Regurgitation begünstigt. Diese Betrachtung ist insofern wichtig, als in den Empfehlungen der europäischen und amerikanischen Fachgesellschaften die Dimensionen des linken Ventrikels im Hinblick auf die Operationsindikation mitberücksichtigt werden [6, 7]. Zudem ist bei eingeschränkter linksventrikulärer Funktion der Verlauf nach einer Rekonstruktion mit schlechteren klinischen Resultaten gekennzeichnet.

ZusammengefasstIm Gegensatz zur primären (strukturellen) Insuffizienz ist die sekundäre (funktionelle und ischämische) Insuffizienz keine Erkrankung der Mitralklappe selbst, sondern Ausdruck und/oder Folge der ventrikulärenDysfunktion mit konsekutiver Deformation des anteroposterioren Durchmessers, die zu einer Erweiterung des Mitralklappenrings führt. Im Gegensatz dazu ist bei der primären oder strukturellen Mitralklappeninsuffizienz der eigentliche Mitralklappenapparat (Segel, Sehnenfäden und/oder Papillarmuskel, Anulus)erkrankt. Somit ist zu erwarten, dass bei Patienten mit sekundärer Mitralklappeninsuffizienz die kausale Grunderkrankung durch eine isolierte Behandlung derMitralklappe nicht genügend therapiert wird. Bei diesen Patienten muss die häufig damit verbundene Herzinsuffizienz medikamentös optimal adressiert werden.

Chirurgische Behandlung

Trotz der genauen Abgrenzung der zugrundeliegendenpathophysiologischen Mechanismen zeichnet sich beider Behandlung der Mitralklappeninsuffzienz im Alltag nicht selten eine Vermischung der funktionellenund der degenerativen Mitralklappeninsuffizienz undin der Folge auch deren therapeutischen Ansätze ab.In unserer Klinik wurden in den letzten zehn Jahren1369 Mitralklappenoperationen durchgeführt. Die Rekonstruktionsrate von 70% (n = 965) ist auf den erstenBlick tiefer als die in der Literatur angestrebten Rekonstruktionsinzidenzen von 80 bis 95% [6]. Beim Krankengut unserer Universitätsklinik fallen aber einigeBesonderheiten auf:– Der isolierte Prolaps des posterioren Segels wird in

nur knapp 50% der Patienten als Ursache für die Mitralklappeninsuffizienz angetroffen;

– Kombinierte Eingriffe (mit Bypassoperation und/oder Aorten und gelegentlich Trikuspidalklappeneingriff) werden häufiger durchgeführt als die isolierte Mitralklappenoperation;

– Komplexere Pathologien (Prolaps beider Mitralsegel, ausgedehnte zirkuläre Verkalkung des Anulus,destruierende Endokarditis mit Abszedierung des Anulus und Papillarmuskelabriss als akute Komplikation eines Myokardinfarkts) sind praktisch gleichhäufig wie der isolierte Prolaps des posteriorenSegels;

– Und zuletzt werden in unserer Klinik mehr als 5%der Mitralklappeneingriffe als Reoperation durchgeführt, infolge Rezidivinsuffizienz nach vorheriger Rekonstruktion (entweder in unserer, aber noch häufiger in einer anderen Klinik).

Abbildung 1: Prävalenz der Herzklappenerkrankungen, aufgeschlüsselt nach Mitral- und

Aortenklappenbeteiligung. Nachdruck aus Am J Cardiol. Singh JP, et al. Prevalence and

clinical determinants of mitral, tricuspid, and aortic regurgitation (the Framingham

Heart Study). 1999 Mar 15;83(6):897–902. Mit freundlicher Genehmigung von Elsevier.



Somit darf die Rekonstruktionsrate nicht pauschal für alle Mitralklappeneingriffe ausgwiesen, sondern solltedifferenziert gemäss Ätiologie der Mitralinsuffizienzbetrachtet werden. Eine Rekonstruktionsrate von >90% kann theoretisch bei isoliertem Prolaps des posterioren Segels ohne zusätzliche Pathologie durchaus erreicht werden. In der Literatur sinkt diese Rate jedoch schnell bei einem Prolaps beider Segel oder bei ausgeprägtem Morbus Barlow auf Raten zwischen 60 und 70%.

Leitlinien

Werden die Leitlinien belichtet, so zeichnet sich in deren Schlagschatten ebenfalls die strenge Unterscheidung der Behandlungsstrategien gemäss zugrundeliegendem Krankheitsprozess: Die vor kurzem publiziertenLeitlinien der American Heart Association (AHA) [6]und die Empfehlungen der Europäischen Gesellschaftfür Kardiologie und der Europäischen Gesellschaft für Herzchirurgie [7] führen einvernehmlich die chirurgische Mitralklappenrekonstruktion bei schwererprimärer (struktureller) Mitralklappeninsuffizienz alsIndikation zur Behandlung auf, und zwar mit der Indi

kationsklasse I, Evidenzstufe B oder C (Abb. 2 und 3). Dies gilt nur, wenn die chirurgische Rekonstruktionmit einer hohen Wahrscheinlichkeit (>90%) erreicht werden kann. Bei der sekundären (funktionellen oder ischämischen) Mitralklappeninsuffizienz sind die Empfehlungen weniger stringent. So geben die Europäischen Leitlinien für die chirurgische Therapie eineEmpfehlung mit Klasse I, Evidenzstufe C, bei Patienten, welche gleichzeitig revaskularisiert werden sollten und eine höchstens mittelschwer reduzierte Pumpleistung der linken Kammer (>30%) aufweisen. DieAmerikanischen Leitlinien fallen mit Klasse 2a, EvidenzstufeCEmpfehlung, bescheidener aus. Die Abbildung 4 zeigt den Abklärungs und Behandlungsalgorithmus der Mitralklappeninsuffizienz gemäss AHA/ACC(American College of Cardiology)2014Leitlinien.Aus diesen Ausführungen ist es nachvollziehbar, dass der Klappenersatz bei sekundärer Mitralklappeninsuffizienz der Klappenrekonstruktion durchaus als gleichwertig, allenfalls sogar als überlegen betrachtet werden darf. Diese Schlussfolgerung darf aber keinesfalls in Analogie für die primäre Mitralklappeninsuffizienzerfolgen. Für diese Pathologie gilt klar, dass die Rekonstruktion dem Ersatz überlegen ist.

Abbildung 2: Richtlinien zur Behandlung der Mitralklappeninsuffizienz der AHA/ACC 2014.

Reprinted with permission. Circulation.2014;129:2440-2492.©2014 American Heart Association, Inc.

Recommendations COR LOE References

MV surgery is recommended for symptomatic patients with chronic severe primary MR (stage D) and LVEF >30% I B (156, 179)

MV surgery is recommended for asymptomatic patients with chronic severe primary MR and LV dysfunction(LVEF 30%–60% and/or LVESD ≥40 mm, stage C2)

I B (150–153, 180–182)

MV repair is recommended in preference to MVR when surgical treatment is indicated for patients with chronicsevere primary MR limited to the posterior leaflet

I B (155, 183–198)

MV repair is recommended in preference to MVR when surgical treatment is indicated for patients with chro-nic severe primary MR involving the anterior leaflet or both leaflets when a successful and durable repair can be accomplished

I B (195–197, 199–203)

Concomitant MV repair or replacement is indicated in patients with chronic severe primary MR undergoingcardiac surgery for other indications

I B (204)

MV repair is reasonable in asymptomatic patients with chronic severe primary MR (stage C1) with preserved LV function (LVEF >60% and LVESD <40 mm) in whom the likelihood of a successful and durable repairwithout residual MR is >95% with an expected mortality rate of <1% when performed at a Heart Valve Centerof Excellence

IIa B (149, 203, 205–209)

MV repair is reasonable for asymptomatic patients with chronic severe nonrheumatic primary MR (stage C1)and preserved LV function in whom there is a high likelihood of a successful and durable repair with 1) newonset of AF or 2) resting pulmonary hypertension (PA systolic arterial pressure >50 mm Hg)

IIa B (154, 205, 210–215)

Concomitant MV repair is reasonable in patients with chronic moderate primary MR (stage B) undergoing cardiac surgery for other indications

IIa C N/A

MV surgery may be considered in symptomatic patients with chronic severe primary MR and LVEF ≤30% (stage D)

IIb C N/A

MV repair may be considered in patients with rheumatic mitral valve disease when surgical treatment is indi-cated if a durable and successful repair is likely or if the reliability of long-term anticoagulation managementis questionable

IIb B (194, 202, 203)

Transcatheter MV repair may be considered for severely symptomatic patients (NYHA class III/IV) with chronicsevere primary MR (stage D) who have a reasonable life expectancy but a prohibitive surgical risk because of severe comorbidities

IIb B (216)

MVR should not be performed for treatment of isolated severe primary MR limited to less than one half of the posterior leaflet unless MV repair has been attempted and was unsuccessful

III: Harm B (195–198)

AF indicates atrial fibrillation; COR, Class of Recommendation; LOE, Level of Evidence; LV, left ventricular; LVEF, left ventricular ejection fraction; LVESD, left ventricular end- systolic dimension; MR, mitral regurgitation; MV, mitral valve; MVR, mitral valve replacement; N/A, not applicable; NYHA, New York Heart Association; and PA, pulmonary artery.



Neue Implantate zur chirurgischen Be- handlung der Mitralklappeninsuffizienz

Neben den zahlreichen Techniken zwecks Rekonstruktion der Mitralklappe nach Entfernung des krankhaften Anteils des Segels (Resektion) wurde in den letzten Jahren eher eine möglichst sparsame Entfernung des Segelmaterials befürwortet und vermehrt der Einsatz von neuen künstlichen Sehnenfäden untersucht [9, 10]. Die Ausmessung der optimalen Länge von Sehnenfäden und deren chirurgischer Verankerungkann durchaus anspruchsvoll sein. Unsere Gruppe inBern befasst sich seit Jahren mit der Standardisierung und Automatisierung für die Verwendung von künstlichen Sehnenfäden, die zu einer wesentlichen Vereinfachung der Operationstechnik führen wird [11].

Auswirkungen neuer Therapien in der Behand-lung der MitralklappeninsuffizienzNeue, weniger invasive Behandlungsmöglichkeiten der Mitralklappeninsuffizienz lassen sich einteilen in Implantate zur Mitralklappenrekonstruktion und zum Mitralklappenersatz. Zur Ersteren gehört unter anderem der MitraClip [12, 13]. Entwicklungstechnisch ist der MitraClip für die Behandlung der sekundären (oderfunktionellen) Mitralinsuffizienz konzipiert worden –kommt jedoch klinisch auch vermehrt bei der primären (strukturellen) Mitralinsuffizienz bei polymorbiden und bei sehr betagten Patienten zum Einsatz. Inder Tat wurde die erste randomisierte Studie, die den

Abbildung 3: Richtlinien zur Behandlung der Mitralklappen-insuffizienz der ESC/EACTS 2012. Nachdruck aus Vahanian A, et al. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012). Eur Heart J. 2012 Oct;33(19):2451–96. © www.escardio.org/guidelines.

Abbildung 4: Abklärungs- und Behandlungsalgorithmus der Mitralklappeninsuffizienz gemäss AHA/ACC-2014-Richtlinien.

Reprinted with permission. Circulation. 2014;129:2440–92. © 2014 American Heart Association, Inc.

AF indicates atrial fibrillation; CAD, coronary artery disease; CRT, cardiac resynchronization therapy; ERO, effective regurgitant orifice; HF, heart failure; LV, left ventricular; LVEF, left ventricular ejection fraction; LVESD, left ventricular end-systolic dimension; MR, mitral regurgitation, MV, mitral valve; MVR,mitral valve replacement; NYHA, New York Heart Association; PASP, pulmonary artery systolic pressure;RF, regurgitant fraction; RVol, regurgitant volume; and Rx, therapy.



MitraClip mit der Chirurgie verglichen hat, in derMehrzahl der Fälle (>70%) bei primärer (struktureller)Mitralinsuffizienz durchgeführt [14]. Auffallend bei den Resultaten nach Einsetzen eines MitraClips ist das gute symptomatische Ansprechen der Patienten, trotz häufig persistierender residueller Insuffizienz. Neben dem MitraClip, der die beiden Mitraklappensegel in deren Mitte fixiert und dadurch aus einer Mitralklappenöffnung zwei jeweils weniger als halb so grosse neue Mitralklappenöffnungen generiert, gibt es diverse andere komplexere Rekonstruktionsverfahren, die imGegensatz zum MitraClip die chirurgische Rekonstruktionsweise zu imitieren versuchen. Dies ist sowohl technisch wie auch technologisch sehr anspruchsvoll [16]. In dieser Hinsicht wurde das sog. CARILLON® MitralContour System® untersucht. Durch Einführung einerMetallspange in den Sinus coronarius wird eine bessere Koaptation der beiden Mitralsegel bewirkt. Dieses Verfahren versucht, die Technik der klassischen RingAnnuloplastie nachzuahmen. Es eignet sich insbesondere für schwerstkranke Patienten mit einer dilatativen Kardiomyopathie und deutlich eingeschränkter linksventrikulärer Funktion [14]. Eine sorgfältige bildgebende Abklärung ist notwendig, weil bei einigen Patienten der Koronarsinus nicht parallel zur AVKlappenebene verläuft. Ebenso ist auf eine eventuelle Komprimierung der Arteria circumflexa zu achten.

Mitralklappenersatz mittels TAVI-Klappedurch einen chirurgischen ZugangDie massive, gelegentlich zirkuläre Verkalkung des Mitralklappenanulus stellt für den Chirurgen einetechnische Herauforderung dar. Eine Klappenrekonstruktion ist nur nach entsprechender Entkalkung desAnulus machbar. Letztere muss wegen der Gefahr deratrioventrikulären Diskonnektion sehr sorfältig durchgeführt werden. Wenn der Anulus dabei geschwächtwird, muss er mit einem Perikardstreifen rekonstruiert respektive verstärkt werden. Bei solchen Fällenkann die Verwendung einer Transkatheterklappe sinnvoll und hilfreich sein. Wir haben 2012 bei einer 81jährigen Patientin mit kombiniertem Mitralklappenfehler(schwerer Insuffizienz und mässiger Stenose) und zirkumferentieller Verkalkung des Mitralanulus erstmalig eine TrankatheterAortenprothese (Edwards SapienXP) durch einen chirurgischen Zugang zusammen mit den Kardiologen eingesetzt [17].Der Entscheid zur Implantation einer Transkatheterklappe fiel erst intraoperativ, nachdem der Anulus, neben der massiven Verkalkung, mit einem Durchmesser von knapp 20 mm als sehr klein befunden wurde.Er wurde mit einem 20mm und 24mmBallon in situ dilatiert; anschliessend wurde die Klappe antegrad

durch den linken Vorhof eingeführt. Zur Sicherheit wurde die Klappe mit einzelnen Polypropylennähten zusätzlich fixiert.Der Verlauf unmittelbar nach diesem Eingriff war sehr günstig, und nach nun bald vier Jahren befindet sich die Patientin in NYHAKlasse I. Die Klappenfunktionerscheint in der Echokardiographie als tadellos. Seitherhaben wir dieses Verfahren bei vier weiteren Patientenmit ähnlich guten Resultaten angewendet. Diese Fallberichte sind ein typisches Beispiel, wie innovative Technologien bis zu ihrer Marktzulassung ausnahmsweise auch «off label» zugunsten von Patienten mit grossen chirurgischen Herausforderungen sinnvoll eingesetzt werden können.

Transapikales TMVR (Transcatheter Mitral Valve Replacement)Genau in die oben beschriebene Richtung entwickelt sich die Technologie weiter. Zurzeit befinden sichmindestens fünf verschiedene Implantate zum interventionellchirurgischen Mitralklappenersatz im Stadium des klinischen Versuchs [18]: die Tiara Valve (Neovasc Inc., Richmond, Kanada), das Edwards FORTIS™Transcatheter Mitral Valve (TMV) (Edwards Lifesciences,Irvine, USA), die Tendyne (Lutter) Klappe (Tendyne Inc.,Roseville, MN, USA), die CardiAQEdwards™ Transcatheter Mitral Valve (TMV) (Edwards Lifesciences, Irvine,USA) und die Twelve Klappe (Twelve, Inc. Redwood City,USA) (Abb. 5). Alle fünf werden aktuell über die Spitze des linken Ventrikels (transapikal) implantiert. Mindestens drei weitere Technologien befinden sich im experimentellen Stadium (Sinomed Inc., Tianjin, China;HighLife SAS, Paris; Medtronic, USA).Die bisherige Entwicklung der TranskatheterAortenKlappenImplantation (TAVI) soll exemplarisch für die bevorstehende Weiterentwicklung der MitralklappeninsuffizienzBehandlung mittels Kathetertechnik dienen. Diese Innovationen werden höchstwahrscheinlichzur besseren und früheren Abklärung der Mitralinsuffizienz führen. In einem zweiten Schritt werden jenach Resultaten die entsprechenden Leitlinien angepasst, damit eine möglichst adäquate Therapie in einemfrühzeitigen Krankheitsstadium geplant werden kann. Als Beispiel sei die aktuelle Erfahrung mit der Edwards FORTIS™ TMV kurz zusammengefasst. Diese Mitralklappe, die durch einen transapikalen Zugang eingeführt werden kann, besteht aus dem bewährten bovinen Perikardgewebe der herkömmlichen chirurgischen Bioprothesen mit der gleichen Antiverkalkungsbehandlung. Die Klappe enthält einen grösseren Stoffring, um die Verankerung und die Abdichtung der Klappe am Mitralanulus optimal zu ermöglichen. Zwischen Februar 2014 und März 2015 wurde diese Klappe



bei 13 Hochrisikopatienten anlässlich einer Machbarkeitsstudie in Europa und Kanada eingesetzt [19]. Die Untersuchung beinhaltete eine klinische Beobachtung und eine echokardiographische Kontrolle nach 30 Tagen, drei und sechs Monaten. Die Absetzung der Mitralklappe war bei 10 Patienten (77%) erfolgreich. ZweiPatienten, bei denen die Klappe nicht erfolgreich eingepflanzt werden konnte, wurden chirurgisch behandelt, verstarben aber an Komplikationen am 4. und 7. Tag postoperativ (mesenteriale Ischämie und Sepsis).Zwei Patienten verstarben in den ersten 30 Tagen (eineran respiratorischer Insuffizienz, der zweite an einer Klappenthrombose). Die relativ hohe Sterblichkeit indieser kleinen Serie widerspiegelt vor allem das sehr hohe Risikoprofil der Patienten. Eine Beobachtung nach 6 Monaten steht bei acht Patienten zur Verfügung. Der mittlere Gradient beträgt 4 ± 1 mm Hg, die Auswurfl eistung der linken Kammer (33 ± 9%), und bei vierPatienten besteht eine triviale oder leichte transprothetische oder paraprothetische Insuffizienz. Seit die

ser «first in man»Studie wurde die Klappe bei weiteren20 schwerstkranken Patienten im Sinne des compassionate use verwendet.*Als Nebenerscheinung dürfte aber auch ein raschererund breiterer Einsatz der zur Verfügung stehendenneuen minimalinvasiven therapeutischen Optionen,ungeachtet der chirurgischen Möglichkeiten und der kausalen, zur Mitralklappeninsuffizienz führenden Pathologie, stattfinden. Es könnte auch sehr wohl sein,dass einzelne Leitlinien wegen oder dank der erweiterten medizinaltechnischen Möglichkeiten angepasstwerden. Die schnelle Erweiterung der medizintechnischen Möglichkeiten durch weniger invasive Klappenersatzverfahren bergen aber auch die Gefahr, eine einfacheund sehr effiziente chirurgische Therapie (nämlich dieRekonstruktion der Mitralklappe, mit dem Vorteil desVerzichts auf eine lebenslange Antikoagulation) durch einen perkutanen Klappenersatz zu ersetzen. Letztererwäre möglicherweise für den Patienten etwas weniger

Abbildung 5: Vier perkutane Mitralklappenersatz-Devices in klinischen Studien: (A) Tiara Valve, (B) Edwards FORTISTM Trans-

catheter Mitral Valve (TMV), (C) Lutter Valve, (D) CardiAQ-EdwardsTM Transcatheter Mitral Valve (TMV). Nachdruck mit freundlicher

Genemigung von Neovasc (A), Edwards Lifesciences (B, D), Prof. Dr. med. Georg Lutter, Medizinische Fakultät, Universität Kiel (C).

C D

BA



belastend, würde aber eine Langzeitantikoagulation(wegen der Grösse des Implantats mit viel Abdichtungsund Verankerungsmaterial im linken Vorhof) notwendig machen. Diese Entwicklungen werden noch mehr als heute die Diskussion in HeartTeams benötigen. Grundsätzlich müsste aber der Mitralklappenersatz(selbst durch TranskatheterTechnik) nur bei nicht rekonstruierbaren Formen der primären Mitralinsuffizienz Anwendung finden.

Auswirkungen der neuen Verfahrenund Technologien auf die Praxis

Jedes neue Verfahren (hier beispielsweise vertretendurch neue Technologien zur Behandlung der Mitralklappeninsuffizienz) muss der Notwendigkeit der ausreichenden medizinischen Evidenz unterzogen werden. Dazu gehören heute auch Kriterien der langfristigen Wirksamkeit und der Wirtschaftlichkeit. Mit der immer schnelleren Einführung von Innovationen (Verfahren und Implantate) wird es zunehmend schwierig,die Resultate etablierter Evidenz abzuwarten respektive nach dieser Evidenz zu praktizieren. Warum?– Neue Technologien werden sehr schnell nach «first

inman»Studien und kleineren Pilotstudien eingeführt und für den Markt zugelassen. Die Evidenzbenötigt aber gerade für biologische Klappenprothesen Informationen über die Lebensdauer des Implantats.*

– In vielen Institutionen herrscht ein Druck zur Innovation. Einzelne Industriepartner nehmen Einfluss auf die Definition von Behandlungsindikationen und entwerfen Studienprotokolle, die dazu dienen, neue Produkte auszutesten und in der Regel möglichst schnell in den klinischen Alltag einzuführen.

– Prospektivrandomisierte Studien sind in diesem Bereich gelegentlich schwierig zu interpretieren, weil die Einschlusskriterien restriktiv sind (entrybias) und dadurch keine Abbildung der realen Welterlauben [20]. Dadurch hinkt die medizinische Evidenz bei nicht selektionierten Patienten nach.

– In diesem Bereich spielt die Etablierung von lokalen HerzTeams eine wichtige Rolle, damit dem Patien

ten alle Optionen unter Berücksichtigung der jeweiligen Expertise unbefangen vorgestellt werden können. Argumente wie schnelle Therapie, Punktion anstelle eines chirurgischen Zugangs und kürzereHospitalisationszeit sollten nicht als Marketinginstrumente verwendet werden, sondern in den klinischen Kontext hinsichtlich Evidenz, Komorbiditäten und Alter gesetzt werden. Für den Patienten sind Nachhaltigkeit und Einmaligkeit von mindestens ebenso grossem Interesse.

– Im Alltag ist die Behandlung der schweren Mitralinsuffizienz nicht selten komplex, weil mehrereFaktoren die Auswahl der Therapie zusätzlich beeinflussen können:a) Alter und Komorbiditäten der Patienten;b) Lebensqualität und Lebenserwartung: Im fort

geschrittenen Alter steht die Lebensqualität imVordergrund. Zusätzlich sollte das Mortalitätsrisiko für jede Option und im Einzelfall kalkuliert werden.

Die Diskussion muss in einer ausgewogenen Art undWeise die verschiedenen Methoden (Chirurgie versusAlternative) evaluieren, und es sollte nicht nur das beste mechanische Resultat, sondern auch die Belastung für den Patienten im Sinne der Invasivität und ihrer Verträglichkeit berücksichtigt werden. Der endgültige individuelle Entscheid wird zunehmend imHeartTeam unter Einbezug von Patienten, Angehörigen und Zuweisern getroffen werden müssen.

* NachtragGerade im Sinne dieser Bemerkung verhielt sich die Erfahrung mitder Edwards FORTIS™ TMV, die seit Verfassung dieses Berichts nichtmehr weiterverfolgt wird.

Disclosure statementSW declares research grants from: St. Jude Medical, Biotronik, Medicines Comp., Abbott, Medtronic, Edwards Lifesciences. Honoraria from: AstraZeneca, Eli Lilly, Abbott, Biosensors, Biotronik, Bayer.

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LiteraturDie vollständige nummerierte Literaturliste finden Sie als Anhang des OnlineArtikels unter www.medicalforum.ch.

Korrespondenz: Prof. Dr. T. Carrel Direktor der Universitätsklinik für Herz und Gefässchirurgie InselpitalCH3010 Bern thierry.carrel[at]insel.ch


LITERATUR / RÉFÉRENCES Online-Appendix

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SWISS MEDICAL FORUM

SEITE DER FACHGESELLSCHAFTEN 121

Mitteilung der Schweizerischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie

Irreführende Bluttests zur Diagnostik von Nahrungsmittel - unverträglichkeitenMitteilung der klinischen Fachkommission und der Kommission Labordiagnostik der Schweizerischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (SGAI) – Autoren*

Die klinische Fachkommission und die Kommission Labordiagnostik der Schweizerischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (SGAI) stellen in der Schweiz eine verbreitete Anwendung von ungeeigneten, wissenschaftlich nicht gesicherten Testmethoden fest, die angeblich Nahrungsmittelallergien und -intoleran-zen diagnostizieren sollen. Diese kostspieligen Tests sind für die betroffenen Patienten nutzlos, da es bis heute keine überzeugenden Daten aus kontrollierten Studien gibt, die eine Korrelation der Testergebnisse mit Symptomen oder Krankheitsbildern nachweisen. Zu diesen Tests gehören zwei verschiedene Typen von In-vitro-Bluttests: die IgG-Antikörpertests und die zel-lulären Zytotoxizitätstests (ALCAT).

Nahrungsmittelallergie ≠ Nahrungsmittelintoleranz

Bei Nahrungsmittelunverträglichkeiten wird zwischen Nahrungsmittelallergien und Nahrungsmittelintole-ranzen unterschieden. Bei immunologisch bedingten Nahrungsmittelallergien lösen als Allergene bezeich-nete Proteine aus der Nahrung via Mastzellen und basophile Granulozyten eine spezifische IgE-vermit-telte Sofortreaktion aus. Der Sensibilisierungsnach-weis erfolgt hier mit standardisierten Hauttests und validierten Bestimmungen spezifischer IgE-Antikörper im Serum (Fluoreszenz- und Enzymimmunoassays). Die oft fälschlicherweise als Nahrungsmittelallergie be-zeichneten Nahrungsmittelintoleranzen hingegen, z.B. die häufige Laktoseintoleranz oder die seltenen Intole-ranzen auf Konservierungsmittel oder künstliche Farbstoffe (E-Stoffe), gehen ohne Beteiligung des Im-munsystems einher und können somit nicht mit im-munologischen Tests nachgewiesen werden. Sie werden mittels Ausschlussdiäten oder kontrollierter, oraler Provokationstests abgeklärt. Mit den genannten IgG-Antikörper- und ALCAT-Tests werden zudem eine Viel-zahl unterschiedlichster Symptome und Krankheiten untersucht, sei es im Abdominalbereich (Blähungen, Völlegefühl, Krämpfe, Durchfall, Reizdarm-Syndrom

etc.), bei Erkrankungen der Atemwege (chronischer Husten, Asthma bronchiale, wiederkehrende Infekte), bei Kopfschmerzen und Migräne, bei rheumatischen Erkrankungen (Muskel- und Gelenkschmerzen, Fibro-myalgie), bei Hauterkrankungen (atopische Dermatitis, Psoriasis), bei chronischer Müdigkeit, Übergewicht oder auch bei Verhaltensauffälligkeiten bei Kindern.

Zertifizierung allein belegt nicht die klinische Relevanz

Bei den IgG- oder IgG4-Antikörpertests auf Nahrungs-mittel handelt es sich um immunologische Methoden, die zwar reale und reproduzierbare Messergebnisse erzeugen und sogar zertifiziert werden können, die aber klinisch nicht validiert sind; das heisst, mit der Zerti fizierung einer Testmethode allein ist die klinische Relevanz ihrer Resultate nicht belegt. Da Nahrungs-mittelallergien durch IgE vermittelt sind und Nahrungs-mittelintoleranzen nicht auf einer immunologischen Sensibilisierung beruhen, sind IgG- und/oder IgG4-Be-stimmungen gegen Nahrungsmittelallergene und Zu-satzstoffe nutzlos, auch wenn sie von verschiedenen Firmen und Labors angeboten werden. Zudem ist die Bildung spezifischer IgG gegen Nahrungsmittel auch bei gesunden Probanden messbar und hat nachweis-lich keinen pathophysiologischen Stellenwert [5]. Ledig-lich bei der durch Gluten induzierten, autoimmunen Enteropathie (Zöliakie) ist eine diagnostische Wertig-keit von spezifischen IgG und IgA (Anti-Endomysium bzw. -Gewebstransglutaminase und -Gliadin-Antikör-per) nachgewiesen, wobei sie histologisch durch eine Darmzotten-Atrophie bestätigt wird.Beim sogenannten Zytotoxizitätstest, früher zytotoxi-scher Lebensmitteltest und heute auch – irreführend – «Antigen Leukocyte Cellular Antibody Test» (ALCAT)

* V. Aubert, Lausanne; M. Bauer, Olten; L. Bernasconi, Aarau; A. J. Bircher, Basel; C. Chizzolini, Genf; E. Dayer, Sitten; L.-F. Debétaz, Lausanne; W. Fierz, Schaan; G. Müllner, Luzern; M. Fontana, Mendrisio; T. Hauser, Zürich; I. Heijnen, Basel; A. Helbling, Bern; N. Jeannet-Peter, Genf; F. Keller, Bellinzona; S. Regenass, Basel; P. Roux-Lombard, Genf; P. Schmid-Grendelmeier, Zürich; F. Spertini, Lausanne; C. Weilenmann, Porrentruy; U. Wirthmüller, Bern; B. Wüthrich, Zollikerberg.

Die Artikel der Rubrik «Seite der Fachgesellschaften» geben nicht unbedingt die Ansicht der SMF-Redaktion wieder. Die Inhalte unter - stehen der redaktionellen Verantwortung der unter- zeichnenden Fachgesell-schaft bzw. Arbeitsgruppe.


SEITE DER FACHGESELLSCHAFTEN 122

genannt, wird dem Patienten anhand der gemessenen Reaktionen von Leukozyten auf eine Vielzahl von Nahrungsmittel extrakten und Zusatzstoffen nahege-legt, welche Nahrungsmittel er meiden soll. In einer Blutprobe werde eine zelluläre Reaktion – gemäss Testanbietern Indiz für eine «Intoleranz» – auf bis zu 460 biologische und chemische Substanzen aus Lebens-mitteln, functional foods und Heilkräutern sowie Um-weltchemikalien, E-Stoffe, Zusätze, Farbstoffe, Medika-mente und Schimmelpilze analysiert. Gemäss einem

der Anbieter beträgt der Preis für den ALCAT-Test, je nach Anzahl der geprüften Substanzen, zwischen Fr. 1000.– («Basistest», 100 Lebensmittel) und Fr. 1600.– («Diamanttest», 200 Lebensmittel, 50 Chemikalien, 20 Schimmelpilze, 20 pharmaaktive Substanzen). Diese Zytotoxizitätstests entbehren aber einer rationalen, wissenschaftlichen Basis und erzeugen keine reprodu-zierbaren Resultate. Logischerweise lässt sich keine signifikante Übereinstimmung mit der klinischen Dia-gnose nachweisen, und somit sind diese Tests zur Diagnos tik einer Nahrungsmittelunverträglichkeit ungeeignet. Da aufgrund der Ergebnisse der ALCAT- und IgG-Antikörpertests den Patienten aber geraten wird, die als positiv bestimmten Stoffe zu vermeiden, haben die Tests nicht unerhebliche Einbussen auf de-ren Lebensqualität und können in Extremfällen sogar zu Ernährungs-Mangelzuständen führen. Die Europäische Akademie für Allergologie und klinische Immunologie (EAACI), die Deutsche Gesellschaft für All-ergologie und klinische Immunologie (DGAKI), der Ärzte-verband deutscher Allergologen (ADA), die Gesellschaft für Pädiatrische Allergologie und Umweltmedizin (GPA), die Österreichische Gesellschaft für Allergologie und Im-munologie (ÖGAI) und die Schweizerische Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (SGAI) kommen nach Analyse der Datenlage in Stellungnahmen zum Schluss, dass weder zytotoxische Testverfahren noch die Be-

stimmung von IgG- oder IgG4-Antikörpern gegen Nah-rungsmittel einen diagnostischen oder klinisch rele-vanten Aussagewert haben [1–4]. Die Fachgesellschaften raten aufgrund fehlender Evidenz von deren Anwen-dung ab [1–3]. Die weitere Überprüfung bestätigte, dass diese Tests nicht aussagekräftig und, was die zytotoxi-schen Tests betrifft, nicht reproduzierbar sind [6]. Der Einsatz dieser Testverfahren bei Patienten ist daher nutzlos, irreführend und im Extremfall schädlich. Gemäss Krankenpflege-Leistungsverordnung (KLV, An-hang 3 vom 1. Januar 2014) werden IgG/IgG4-Bestim-mungen gegen Nahrungsmittel konsequenterweise durch die Grundversicherung nicht vergütet und sollten unserer Meinung nach auch nicht von den Zusatzver-sicherungen übernommen werden.

Disclosure statementDie Autoren haben keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.

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3 Kleine-Tebbe J, Reese I, Ballmer-Weber BK, Beyer K, et al. Keine Empfehlung für IgG- und IgG4-Bestimmungen gegen Nahrungs-mittel. Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie (DGAKI), des Ärzteverbandes Deutscher Allergologen (ÄDA), der Gesellschaft für Pädiatrische Allergologie und Umweltmedizin (GPA), der Österreichischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (ÖGAI) und der Schweizerischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (SGAI) nach Über-nahme des Task Force Report der European Academy of Allergology and Clinical Immunology (EAACI). Allergologie. 2009;32:320–1.

4 Kleine-Tebbe J, Ballmer-Weber B, Beyer K., Erdmann S. et al. Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie (DGAKI), des Ärzteverbandes Deutscher Allergologen (ÄDA), der Gesellschaft für Pädiatrische Allergologie und Umwelt-medizin (GPA), der Österreichischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (ÖGAI) und der Schweizerischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (SGAI). In-vitro-Diagnostik und molekulare Grundlagen von IgE-vermittelten Nahrungsmittel-allergien. Allergo J. 2009;18:132–46.

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Korrespondenz: Schweizerische Gesellschaft für Allergologie und Immu-nologie Klinische Fachkommission Scheibenstrasse 20 Postfach 1 CH-3000 Bern 22

Weder zytotoxische Testverfahren noch die Bestimmung von IgG- oder IgG4-Antikörpern gegen Nahrungsmittel haben einen diagnos-tischen oder klinisch relevanten Aussagewert.


FALLBERICHTE 123

Eine seltene, jedoch wichtige Differentialdiagnose

Ungutes aus dem MediastinumSieghart Filippi, Esther Bächli, Georg Tscherry, Christian Alfaré

Medizinische Klinik, Spital Uster

Fallvorstellung

AnamneseEine zuvor gesunde 40-jährige, aus Thailand stam-mende Patientin wurde bei ihrem Hausarzt vorstellig. Sie beklagte seit zwei Monaten einen unproduktiven Husten. Eine Behandlung mit Clarithromycin brachte keine wesentliche Besserung. Die Patientin meldete sich deshalb erneut beim Hausarzt. Die darauffolgende radiologische konventionelle Bildgebung zeigte eine Transparenzminderung rechts thorakal. Zu diesem Zeitpunkt berichtete die Patientin darüber hinaus über eine geringgradige Belastungsdyspnoe sowi e zu-nehmende Rückenschmerzen, Müdigkeit und schwere, kraftlose Beine. Es erfolgte die Zuweisung auf unsere Notfallstation.

StatusIm Status wurden eine leicht erhöhte Kerntemperatur sowie eine Sinustachykardie von 110/min festgestellt. Die Herz- und Lungenauskultation waren wie die Un-

tersuchung der Wirbelsäule und der Neurostatus un-auffällig. Eine Organomegalie und eine Lymphadeno-pathie waren nicht tastbar.

UntersuchungenDie Laboruntersuchungen zeigten ein normales Differen tialblutbild und auch sonst keinen Hinweis auf einen Entzündungszustand. Im Serum wurden leicht erhöhte Trans aminasen sowie eine ebenfalls leicht er-höhte LDH (Lactatdehydrogenase) festgestellt. Ein HIV-Test war negativ und das TSH (Thyreoidea-stimulieren-des Hormon) normal. Die Hepatitis-Serologie zeigte eine statt gehabte Infektion mit Hepatitis B und eine negative Hepatitis-C-Serologie. Im Thoraxröntgenbild fand sich eine kugelig verbrei-terte mediastinale Kontur rechts und es bestand der Verdacht auf einen Pleuraerguss rechts (Abb. 1). Die da-raufhin durchgeführte Computertomographie (CT) des Thorax ergab multiple pleurale Tumoren mit grossem Pleuraerguss rechts. Eine Lymphadenopathie oder pul-monale Rundherde fanden sich nicht. Differentialdiag-nostisch wurden pleurale Metastasen eines unbekann-ten Primärtumors oder ein malignes Mesotheliom erwogen. Die Untersuchung des Pleuraergusses ergab keinen Nachweis von malignen Zellen, jedoch ein lympho zytenreiches Exsudat ohne Nachweis von säu-refesten Stäbchen. Die Kultur des Punktates blieb ne-gativ. Es erfolgte eine CT-gesteuerte Biopsie der paramedia-stinalen Tumormasse, die eine Infiltration durch einen epithelialen Tumor mit reichlich Stroma von lymphoi-den Zellen mit Vorläufer-T-Zell-Immunphänotyp er-gab. Der Befund sprach für ein Thymom, am ehesten Typ B2 nach WHO-Klassifikation. Differentialdiagnos-tisch konnte zu diesem Zeitpunkt ein Lymphom nicht gänzlich ausgeschlossen werden, woraufhin eine Kno-chenmarkpunktion erfolgte, die wenig reaktive Verän-derungen ohne weitere Auffälligkeiten aufwies. Zum Staging bei Verdacht auf ein Thymom erfolgte eine PET-CT, die metabolisch aktive Raumforderungen me-diastinal und pleural rechts ohne weitere anreichernde Herde darstellte (Abb. 2). Aufgrund der erwähnten Befunde konnte von einem Thymom ausgegangen werden. Es wurde interdiszipli-när beschlossen, der Patientin 4 Zyklen neoadjuvante Chemotherapie (Cyclophosphamid, Cisplatin und Do-xorubicin), gefolgt von einer eventuellen Resektion

Abbildung 1: Thorax-Röntgen bei Erstkonsultation mit grossem Pleuraerguss

und kugeliger Verbreiterung der mediastinalen Kontur rechts.


FALLBERICHTE 124

und Radiotherapie zu empfehlen. Dieses Vorgehen lehnte die Patientin jedoch auch nach mehreren Ge-sprächen ab. Sie entzog sich vorderhand ärztlichen Kontrollen.

Verlauf18 Monate später stellte sich die Patientin erneut vor. Seit einem Monat beklagte sie Schluck- und Sprech-störungen mit tagesabhängigen Schwankungen sowie seit zehn Tagen bestehende Atemnot. Der Neurologe hielt angesichts der Symptome eine Myasthenia gravis in milder Form für möglich. Eine Behandlung mit Pyri-dostigmin (Mestinon®) wurde diskutiert, jedoch auf Wunsch der Patientin zu diesem Zeitpunkt noch nicht begonnen.Kurz darauf kam es zu einer notfallmässigen Am-bulanzzuweisung. Der Ehemann der Patientin berich-tete, dass sie plötzlich nicht mehr atmete, worauf er sie Mund-zu-Mund beatmete. Der Rettungsdienst doku mentierte eine somnolente Patientin mit einer peri phe ren Sauerstoffsättigung von 85% bei stabilen Kreis laufparametern. Die Blutgasanalyse ergab eine schwere respiratorische Globalinsuffizienz (pCO2 10,1 kPa). Im CT-Thorax lag eine Progredienz des Thy-moms vor (Abb. 3). Als Ursache für die respiratorische Insuffizienz gingen wir von einer neuromuskulären Schwäche im Rahmen einer paraneoplastischen Mya-sthenia gravis aus. Wir verabreichten Neostigmin 0,5 mg intravenös be-reits auf der Notfallstation mit daraufhin deutlicher Verbesserung der Atmung (Normalisierung der Hyper-kapnie) sowie der Sprech- und Schluckbeschwerden. Im Anschluss wurde die Therapie auf Pyridostigmin 3 × 60 mg und ab Tag 2 auf 4 × 60 mg pro Tag umge-stellt. Zudem wurden über fünf Tage intravenös Im-munglobuline verabreicht. Im weiteren Verlauf wurde die Behandlung mit Prednisolon ausgebaut. Unte r die-ser Behandlung verschwanden die neuromuskulären Beschwerden.Nach dieser dramatischen Situation willigte die Pa-tientin nun in die bereits eineinhalb Jahre zuvor emp-fohlene Behandlung ein. Es wurden 4 Zyklen adjuvante Chemotherapie mit Cyclophosphamid, Cisplatin und Doxorubicin verabreicht, woraufhin sich eine ein-drückliche Grössenregredienz der Tumormanifesta-tion feststellen liess. Es bestanden jedoch weiterhin ausgedehnte Tumormassen. Daraufhin erfolgte eine umfangreiche Tumoroperation mit totaler parietaler Pleurektomie, partieller Dekortikation mit Perikard- und Zwerchfellresektion rechts, Thymektomie, Wedge-resektion des rechten Oberlappens mit einer Zwerch-fell- und Perikard-Rekonstruktion. Es konnte jedoch keine Resektion des Tumors im Gesunden (R0-Resek-

Abbildung 2: PET-CT zum Staging: Darstellung grosser Tumormassen paramediastinal

und supradiaphragmal rechts.

Abbildung 3: CT-Befund, unbehandelt, 18 Monate nach Diagnosestellung

mit weit fortgeschrittener, knotiger Tumorausdehnung pleural.


FALLBERICHTE 125

tion) erzielt werden; makroskopisch wurde der Tumor entfernt, in der Histo pathologie waren jedoch kleinere Tumoranteile im Resek tionsrand nachweisbar (R1-Re-sektion). Die Histologie bestätigte das Thymom (WHO B3, Masaoka-Stadium IVa). Die Patientin erholte sich zuerst erstaunlich gut. Bis auf einen leichten Husten gab sie keine weiteren respi-ratorischen Beschwerden an. Von Seiten der Myasthe-nie war sie trotz Reduktion der Mestinon®-Dosis be-schwerdefrei. Etwa vier Monate danach erfolgte eine CT-Verlaufskontrolle, die vor allem eine grössere Luftansammlung mit Kompression der Restlunge rechts und eine Kontrastmittel-angereicherte Flüssig-keitsansammlung im vorderen Mediastinum ergab, die als Empyem eingeordnet werden musste. Es kam in der Folge zu mehrfachen Re-Thorakotomien bei Pleu-raempyem rechts, weshalb auch keine Bestrahlung er-folgte. Bei erneuter Tumorprogression mediastinal rechts ein weiteres halbes Jahr später erfolgte eine pal-liative Chemotherapie mit 6 Zyklen Carboplatin und Paclitaxel mit Erreichen einer Partialremission. Be-reits wenige Wochen später musste jedoch eine er-neute Progression in der PET-CT konstatiert werden, weshalb man sich zur erweiterten Restpneumonekto-mie entschloss. Der weitere Verlauf war dann primär geprägt durch wiederholte myasthene Krisen, kompli-ziert durch eine Critical-illness-Myopathie. Nach Be-handlung mit Steroiden, intravenösen Immunglobuli-nen und zwei Gaben Rituximab sowie nach längeren Aufenthalten auf der Intensivstation gelang schliess-lich die Einstellung auf ein Heimventilationsgerät, das die Patientin aktuell nur noch nachts einsetzen muss.Unter kon sequenter Einnahme von Pyridostigmin ist es in der Folge zu keinen weiteren myasthenen Krisen gekommen bei einer Belastbarkeit, die es sogar ermög-lichte, den Haushalt zu erledigen. Hinweise für eine er-neute Tumorprogression – nun vier Jahre nach Dia-gnosestellung – bestanden bis dato nicht.

Diskussion

HintergrundThymustumoren stellen eine heterogene Gruppe von Neoplasien dar. Die epithelialen Tumoren (Thymome, Thymuskarzinome) sind die häufigsten Subtypen. Wei-tere, wesentlich seltenere Thymustumoren sind Lym-phome, andere hämatopoietische Neoplasien, Keim-zelltumoren, Karzinoide und mesenchymale Tumoren [1]. Thymome sind mit 50% die häufigsten Tumoren des vorderen Mediastinums und somit die häufigste media stinale Neoplasie beim Erwachsenen [2]. Etwa ein Drittel sind maligne [3]. Maligne Thymome sind seltene Erkrankungen mit einer Inzidenz von 1,5 Fällen pro Million pro Jahr. Thymome treten in jedem Le-bensalter auf. Das Durchschnittsalter liegt bei 56 Jah-ren. Insgesamt steigt die Inzidenz bis zum 77. Lebens-jahr an und fällt anschliessend ab. Männer und dunkelhäutige Menschen sowie Asiaten sind etwas häufiger betroffen. Die Inzidenz für Zweitmalignome ist, bezogen auf B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome, gas-trointestinale Tumoren sowie Weichteilsarkome, leicht erhöht [4].

SymptomeEtwa ein Drittel bis die Hälfte der Patienten sind sym-ptomatisch [2]. Die meisten Symptome sind aufgrund von Kompression oder durch Invasion in die umgeben-den Strukturen bedingt, die sich als Thoraxschmerzen, Dyspnoe, Husten und Vena-cava-superior-Syndrom äussern. Der Thymus spielt in der Entstehung der Auto-immunpathogenese eine wichtige Rolle. Somit sind Thymome häufig mit paraneoplastischen Symptomen assoziiert. 30–64% der Patienten entwickeln eine My-asthenia gravis. Weitaus seltener sind andere paraneo-plastische Syndrome. In 2–5% der Fälle treten hämato-logische Erkrankungen wie aplastische Anämie (1,3%), hämolytische Anämie oder Agranulozytose auf. Im

Tabelle 1: Stadieneinteilung nach Masaoka mit Prognose [6, 7].

Stadium Beschreibung Häufigkeit 5-Jahres-Überleben 10-Jahres-Überleben Rezidivrate

I Makroskopisch durch Kapsel begrenzt, mikroskopisch keine Kapselinfiltration

48% 100% 91% <0,9%

II Makroskopisch Tumorinfiltration des mediastinalen Fettgewebes oder der Pleura, mikroskopisch Kapsel infiltration

23% 98% 88% 4,1%

III Makroskopisch Infiltration der angrenzenden Organe

19% 89% 47% 28,4%

IVa Pleurale und/oder perikardiale Tumordissemination

7% 71% 11% 34,3%

IVb Lymphogene und/oder hämatogene Metastasierung

3% 53%


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Falle einer paraneoplastischen Hypogammaglobulin-ämie spricht man vom «Good-Syndrom». Zudem sind weitere seltene autoimmune Erkrankungen beschrie-ben [2, 3, 5].

KlassifikationIm klinischen Alltag haben sich die histologische Tumor klassifikation der World Health Organization (WHO), die mit der Prognose korreliert, sowie die Sta-dieneinteilung nach Masaoka durchgesetzt. Erstere, die erstmals 1999 veröffentlicht und 2004 aktualisiert wurde, basiert auf histologischen Kriterien und unter-teilt die Thymome in 6 Subtypen. Typ A und AB zeigen ein benignes, Typ B1 und B2 ein intermediäres und Typ B3 und Typ C ein malignes Verhalten [1]. Das Staging nach Masaoka [6] bezieht sich auf die Invasivität und Ausbreitung der Thymome und Thymuskarzinome und korreliert gut mit dem Überleben (Tab. 1) [7].

DiagnostikMittel der Wahl zur primären Abklärung einer media-stinalen Raumforderung ist eine thorakale Computer-tomographie. Die PET-CT stellt aktuell noch nicht den Standard bei Abklärungen eines möglichen Thymoms dar, wird jedoch bereits breit angewendet. Unter su-chungen zeigen, dass mittels PET-CT Low-risk- Thy-mome (WHO A, AB, B1) von High-risk-Thymomen (WHO B2, B3, C) unterschieden werden können [8]. Die PET-CT dient zurzeit aber vor allem zur Detektion von Lymphknoten- oder Fernmetastasen bzw. Rezi diven.

TherapieEs existieren bisweilen keine randomisierten klini-schen Studien zur Behandlung von Thymomen und Thymuskarzinomen. Guidelines empfehlen den Ein-satz von Chirurgie, neoadjuvanter bzw. adjuvanter Cis-platin-basierter Chemotherapie und Strahlentherapie in Abhängigkeit des Stagings und der Resektabilität des Tumors.

Anhand der Bildgebung muss eingeschätzt werden, ob eine R0-Resektion potentiell möglich ist. Die histologi-sche Diagnosestellung sollte zur Vermeidung einer Tu-morverbreitung durch die Biopsie, bei hochgradigem Verdacht auf ein Thymom und potentieller R0-Resek-tabilität, erst im Rahmen der Operation erfolgen. Thymome bzw. Thymuskarzinome im Stadium I nach Masaoka bedürfen bei erfolgreicher R0-Resektion kei-ner weiteren Chemotherapie bzw. Radiotherapie. Es wird eine 5-jährige Nachkontrolle bei Thymom und eine 10-jährige Nachkontrolle beim Thymuskarzinom empfohlen. Bei initial fehlender Aussicht auf eine R0-Resektion muss eine neoadjuvante Chemotherapie mit anschliessender erneuter Evaluation einer R0-Resek-tabilität erwogen werden. Eine Strahlentherapie wird nach einer R1- und R2-Resektion bzw. nach einer neo-adjuvanten Chemotherapie ohne Möglichkeit einer an-schliessenden R0-Resektion empfohlen [9].

PrognoseDie Prognose ist vor allem abhängig von der R0-Resek-tabilität, dem Staging nach Masaoka sowie der histo-logischen WHO-Klassifikation. Eine Tumorgrösse von über 8 cm ist ein unabhängiger Prädikator für ein Rezi-div (Tab. 1) [6, 10].

Disclosure statementDie Autoren haben keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.

Literatur 1 Müller-Hermelink HK, Ströbel P, Zettl A, Marx A, Chan JKC,

Harris NL, et al. Combined thymic epithelial tumours . In: Travis WD, Brambilla E, Müller-Hermelink HK , Harris CC editor. Pathology and Genetics of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. WHO classification of tumours series. Lyon, France: IARC Press. 2004;145–97.

2 Detterbeck FC, Parsons AM. Thymic tumors. Ann Thorac Surg. 2004;77:1860–9.

3 Rosenow EC, Hurley BT. Dysorders of the thymus. Arch Intern Med. 1984;144:767–70.

4 Engels EA, Pfeiffer RM. Malignant thymoma in the United States; demographic patterns in incidence and associations with subsequent malignancies. Int J Cancer. 2003;105:546–51.

5 Regnard JF, Magdeleinat P, Dromer C, Dulmet E, de Montpreville V, Levi JF, Levasseur P. Prognostic factors and long term results after thymoma resection: a series of 307 patients. J Thorac cardiovasc surg. 1996;112:376–84.

6 Masaoka A, Monden Y, Nakahara K, et al. Follow up study of thymomas with special reference to their clinical stages. Cancer. 1981;48:2485–92.

7 Schneider PM, Fellbaum C, Fink U, Bollschweiler E, Präuer HW. Prognostic importance of histomorphologic subclassification for epithelial thymic tumors. Ann Surg Oncol. 1997;4:46.

8 Terzi A, Bertolaccini L, Rizzardi G, Luzzi L, Bianchi A, Campione A, et al. Usefulness of 18-F FDG PET/CT in the pre-treatment evaluation of thymic epithelial neoplasms. Lung Cancer. 2011;4:239–43.

9 National Comprehensive Cancer Network guidelines http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp (zugegriffen am 09.01.2014).

10 Ströbel P, Bauer A, Puppe B, Kraushaar T, Krein A, Toyka K, et al. Tumor Recurrence and Survival in Patients Treated for Thymomas and Thymic Squamous Cell Carcinomas: A Retrospective Analysis. J Clin Oncol. 2004;22:1501.

Korrespondenz: Dr. med. Sieghart Filippi UniversitätsSpital Zürich Rämistrasse 100 CH-8091 Uster sfilippi[at]gmx.net

Schlussfolgerungen für die Praxis

Thymome/Thymuskarzinome sind ingesamt seltene, jedoch wichtige Dif-

ferentialdiagnosen von Tumoren im Mediastinum. Beim Auftreten von pa-

raneoplastischen Syndromen muss die Differentialdiagnose eines Thy-

moms/Thymuskarzinoms berücksichtigt werden. In dem beschriebenen

Fall kam es nach Ablehnung der empfohlenen Therapie zum Zeitpunkt der

Dia gnosestellung zu einem ausgedehnten intrathorakalen Tumorbefall

und zum Auftreten einer Myasthenia gravis, die den Verlauf der Erkran-

kung und die Morbidität wesentlich beeinflusste.


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