Therapie mit Bisphosphonaten und Denosumab · • Gabe alle 4 Wochen 120 mg subcutan (Kosten: ca....

Johannes Rahm

HELIOS Klinikum Bad Saarow, Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg

Therapie mit Bisphosphonaten und Denosumab

1 J. Rahm - Therapie mit Bisphosphonaten und Denosumab J. Rahm

Indikationen

• (Behandlung der Osteoporose)

• (Behandlung der Osteopenie bei Hormonablation)

• Prävention skelettbezogener Komplikationen

(SRE) bei Knochenmetastasen

• Therapie von nicht resektablen ossären

Riesenzelltumoren (D)

• Behandlung von tumorinduzierter Hyperkalzämie (B)

• (adjuvante Therapie beim Mammakarzinom?) HELIOS Klinikum Bad Saarow / Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg


Skelettbezogene Komplikationen (SRE)

HELIOS Klinikum Bad Saarow / Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg

Bestrahlung Rückenmark-kompression

Pathologische Fraktur

Operation

Akute Komplikationen Therapeutische Interventionen


Wirksamkeit

• Osteoklastenhemmung reduziert die Häufigkeit von SREs um ca. 30 %

und verlängert die Dauer bis zum Auftreten des ersten SREs (1)

• Bei Mamma- und Prostatakarzinom signifikant besserer Effekt von

Denosumab (2, 3)

• post-hoc Subgruppenanalyse (4) und Metaanalyse (5) zeigte dies für alle

soliden Tumoren

• Direkte Wirkung auf Schmerzreduktion bei Knochenmetastasen (1)

• Erhöhung der Lebensqualität (1)


(1) Gralow JR et al. J Natl Compr Canc Netw 2009; 7 Suppl 3:S1. (2) Fizazi K et al. Lancet 2011; 377:813. (3) Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010; 28:5132 (4) Henry DH et al. J Clin Oncol 2011; 29:1125. (5) Lipton A et al. Eur J Cancer 2012;48:3082-3092.


Relevanz


Malignom Neuerkrankungen 2010 Sterbefälle 2010

Mammakarzinom 70.000 17.000

Prostatakatzinom 65.000 13.000

Lungenkarzinom 50.000 43.000

Nierenzellkarzinom 15.000 5.000

Alle Krebserkrankungen 480.000 220.000

Quelle: RKI


Relevanz


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Brust 5

Prostata

6

Niere

3

Lunge

4

Magen-Darm- Trakt

4

Inzi

denz

von

Kno

chen

met

asta

sen

(%

, Med

ian,

Ran

ge)

Studien (n):

Schilddrüse

3

Rubens RD, Coleman RE. Bone metastases. In: Abeloff MD et al. Clinical Oncology. New York: Churchill Livingstone, 1995:643–65.


Knochenmetastasen – Pathophysiologie


2. Tumorzellen schütten Wachstumsfaktoren

aus, die Osteoblasten stimulieren

3. Osteoblasten überexprimieren RANK-

Ligand

4. RANK-Ligand fördert Bildung, Funktion und

Überleben von Osteoklasten

5. Durch überschießende

Osteoklasten-Aktivität werden Faktoren aus

dem Knochen freigesetzt, die die

Metastasenentwicklung weiter vorantreiben

1. Tumorzellen wandern aus dem Primärtumor an Orte mit günstigen

Bedingungen, wie den Knochen, und bilden dort Mikrometastasen

Nach: Roodman, GD. N Engl J Med. 2004;350:1655-1664.


Bisphosphonate – Wirkungsweise


2. Phagozytose durch Osteoklasten

Nach: Gralow JR et al. J Natl Compr Canc Netw 2009; 7 Suppl 3:S1.

3. Direkter pro-apoptotischer Effekt

1. Bindung an Hydroxylapatit

X


Denosumab - Wirkungsweise


Durch die Bindung an RANK-Ligand hemmt der Antikörper die Bildung,

Funktion und das Überleben von Osteoklasten

Osteoblasten

Osteoklast

Denosumab bindet spezifisch an

RANK-Ligand und verhindert so die Aktivierung des RANK-Rezeptors auf Osteoklasten

Denosumab verhindert die Reifung von Osteoklasten und vermindert

so die Knochenresorption

Tumor

RANK- Ligand

Anti-RANKL-Antikörper

Nach Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:1655–64; Mundy GR. Nat Rev Cancer 2002;2:584−93.


Therapie – Bisphosphonate

• Zoledronat (oder Pamidronat) empfohlen (Kosten: ca. 170 €)

• Gabe alle 3 – 4 Wochen intravenös über 15 Min

• Komedikation mit Calcium / Vit D

• Bei Brustkrebs „non-inferiority“ nach 1 Jahr auf 3-Monats-Intervall (1, 2)

• DANI bei GFR 30-60 ml/min, kontraindiziert bei GFR < 30 ml/min

• Grippeähnliches Poistinfusions-Syndrom (0,1 – 1 %)

• Tendenziell weniger ONJ als Denosumab (nicht signifikant)

• Zulassung für tumorinduzierte Hyperkalzämie


(1) Amir E et al. J Clin Oncol 2013; 36:436., (2) Hortobagyi GN et al. J Clin Oncol 32:5s, 2014


Therapie – Denosumab

• Gabe alle 4 Wochen 120 mg subcutan (Kosten: ca. 440 €)

• Komedikation mit Calcium / Vit D

• Bessere Wirksamkeit als Bisphosphonate bei Prostata- und

Brustkrebs, wahrscheinlich auch bei Knochenmetastasen anderer

solider Tumoren

• Keine DANI erforderlich

• Zulassung für nicht resektable ossäre Riesenzelltumoren (1)


1 Chawla S et al. Lancet Oncol. 2013 Aug;14(9):901-8


• Einleitung Osteoklastenhemmung bei Erstdiagnose von

Knochenmetastasen

• Lebenslange Therapie

• Keine Bevorzugung von Bisphosphonaten oder

Denosumab

• Aber: “Denosumab is more effective than zoledronic acid for

prevention of skeletal morbidity from solid tumours (I, B)“


ESMO-Leitlinie 2014 Knochengesundheit bei Tumorpatienten

12 J. Rahm - Therapie mit Bisphosphonaten und Denosumab J. Rahm HELIOS Klinikum Bad Saarow / Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg

ESMO-Leitlinie 2014 Knochengesundheit bei Tumorpatienten

Empfehlungen für die Anwendung [von Denosumab] (Auszug):

• Aufgrund des erhöhten Hypokalzämierisikos sollten Patienten Ca2+- und

Vitamin D-Supplemente einnehmen; der Kalziumspiegel sollten regelmäßig

überwacht werden.

• Wegen des Risikos von Kieferosteonekrosen sollten vor der Therapie

präventive zahnärztliche/kiefer-chirurgische Untersuchungen und ggf.

Behandlungen erfolgen. Wichtig ist auch eine optimale Zahn- und

Mundhygiene. Invasive Zahneingriffe sollten unter Therapie möglichst

vermieden werden.

• Es gibt keine ausreichende Evidenz, dass das Absetzen von Zoledronsäure

oder Denosumab die Ausheilung einer ONJ fördert.


Ausblick

• SRC-Pathway: Erste Daten zu Wirksamkeit von Dasatinib

bei Knochenmetastasen von Prostatakarzinomen (1)

• Cathepsin K Inhibition: Erste Daten zu Wirksamkeit von

Odanacatib bei Knochenmetastasen von

Mammakarzinomen (2)


(1) Yu EY et al. J Nucl Med. 2015 Jan 29. pii: jnumed.114.146936. (2) Jensen AB et al. Clin Breast Cancer. 2010 Dec 1;10(6):452-8.


Sarkomzentrum Berlin - Brandenburg

Kontakt:

HELIOS Klinikum Bad Saarow

Pieskower Str. 33

15526 Bad Saarow

Chefarzt Dr. med. Daniel Pink [email protected]

033631-7-3527


mailto:[email protected]

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