Thieme: Akute und chronische Hepatitis C · 1.2 Das Hepatitis-C-Virus (HCV) und seine Varianten...

Dieses Dokument ist nur für den persönlichen Gebrauch bestimmtund darf in keiner Form an Dritte weitergegeben werden!Aus Maier, K.-P.: Akute und chronische Hepatitis C(ISBN 9783131161727) © 2002 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart

Akute und chronische Hepatitis C

Epidemiologie – Diagnostik – Therapie

Klaus-Peter Maier

40 Abbildungen47 Tabellen

2., vollständig überarbeitete Auflage

Georg Thieme VerlagStuttgart · New York


Prof. Dr. Klaus-Peter MaierMedizinische KlinikFachbereich GastroenterologieStädtische Kliniken EsslingenAkad. Lehrkrankenhaus derUniversität TübingenHirschlandstraße 9773730 Esslingen

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Grafiken: Ziegler +Müller,Kirchentellinsfurt

Satz: Ziegler + Müller, KirchentellinsfurtDruck: Grammlich, PliezhausenBuchbinder: F. W. Held, Rottenburg

ISBN 3-13-116172-8 1 2 3 4 5 6

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IV


Für Jens, für Philippund für Constanze

V


Vorwort

Innerhalb weniger Jahre hat sich die Therapie von Patienten mit akuterund chronischer Hepatitis wesentlich verändert.

Erstmals konnte gezeigt werden, dass Patienten mit akuter Hepati-tis C mit Interferon erfolgreich behandelt werden können. Große Fort-schritte sind erzielt worden durch die Einführung pegylierter Interfero-ne („Depotinterferone“) als Monotherapie bzw., wirksamer, in Kombi-nation mit Ribavirin. Im, leider nicht sehr häufigen, Idealfall kann miteiner derartigen Therapie bei mehr als 80% aller Patienten langfristigeVirusfreiheit erzielt werden. Neue Aspekte haben sich ergeben aus ei-nem Therapieansatz, der nicht primär auf die Viruselimination abzielt,sondern auf die Fibrosehemmung, ebenfalls ein Therapieeffekt der In-terferone. Desgleichen mehren sich die Daten, welche darauf hin-weisen, dass eine Interferontherapie auch von erheblicher Bedeutunghinsichtlich der Verhütung eines Leberzellkarzinoms bei Patienten mitfortgeschrittener Hepatitis sein kann.

Alles in allem machte der rasche Fortschritt eine Neuauflage des Bu-ches dringend erforderlich. Unverändert ist es das Ziel dieses Buches,die in vielen Fällen eher verwirrende Datenfülle entsprechend zu sich-ten, zu ordnen, zu bewerten, um sie damit für Klinik und Praxis nutzbarzu machen. Unverändert blieb daher auch der Aufbau der Kapitel unddie jedem Kapitel nachgeschalteten „Folgerungen für die Praxis“. Bei-des, so hoffe ich, erleichtern dem Leser die Orientierung. Weiterführen-de Orientierungshilfen findet man auch in den aktualisierten Literatur-verzeichnissen am Ende der einzelnen Kapitel.

Exzellente Sekretariatsarbeit hat, wie immer, meine langjährigeMitarbeiterin, Frau Frank, auch bei der Erstellung des revidierten Ma-nuskriptes geleistet. Ihr darf ich ebenso herzlich danken, wie denleitenden Oberärzten meiner Klinik, die mich ebenfalls wesentlich un-terstützten. Mein Dank gilt auch dem Thieme Verlag für die langjährige,problemlose Kooperation.

Esslingen, Herbst 2002 K.-P. Mai-er

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Inhaltsverzeichnis

1 Akute Hepatitis C . . . 1

1.1 Definition . . . 11.2 Das Hepatitis-C-Virus (HCV) und seine Varianten . . . 11.2.1 Struktur und Molekularbiologie des HCV . . . 11.2.2 HCV-Genotypen . . . 31.3 Pathogenese . . . 41.4 Epidemiologie . . . 71.5 Übertragungswege . . . 81.5.1 Parenterale Übertragungswege . . . 81.5.2 Nichtparenterale Übertragungswege . . . 111.5.3 Hepatitis-C-Übertragung und Organtransplantation . . . 191.5.4 „Sporadische“ Hepatitis C . . . 201.6 Klinik . . . 211.7 Diagnostik . . . 231.7.1 Virologie . . . 231.7.2 Histologie . . . 261.8 Krankheitsverlauf . . . 261.9 Therapie . . . 291.10 Prophylaxe . . . 301.11 Folgerungen für die Praxis . . . 331.12 Literatur (Auswahl) . . . 34

2 Chronische Hepatitis C . . . 38

2.1 Definition . . . 382.2 Klinik . . . 382.3 Diagnose und Differenzialdiagnose . . . 382.3.1 Virologie . . . 412.3.2 Histologie . . . 432.4 Natürlicher Verlauf – Komplikationen –

extrahepatische Krankheitsmanifestationen . . . 502.4.1 Natürlicher Verlauf . . . 502.4.2 Komplikationen . . . 592.4.3 Extrahepatische Manifestationen der Hepatitis C . . . 62

IX


2.5 Therapie . . . 632.5.1 Spezifische Therapiedeterminanten . . . 632.5.2 Therapieziele . . . 662.5.3 Interferone – Ribavirin . . . 672.5.4 Therapieempfehlungen . . . 722.5.5 Stellenwert der pegylierten Interferone . . . 772.5.6 Nebenwirkungen . . . 832.5.7 Therapieüberwachung . . . 842.5.8 Antivirale Therapie bei Problempatienten . . . 892.5.9 Interferon – Langzeittherapie zur Progressionshemmung

und Fibrosehemmung . . . 1012.5.10 Sonstige antivirale Medikamente . . . 1022.5.11 Alternative Medikamente/Medikamenten-

kombinationen . . . 1082.5.12 Phlebotomietherapie – Antioxidanzien . . . 1092.6 Prophylaxe . . . 1152.7 Folgerungen für die Praxis . . . 1152.8 Literatur (Auswahl) . . . 119

Sachverzeichnis . . . 126

X Inhaltsverzeichnis


1 Akute Hepatitis C

1.1 Definition

Akute Virushepatitis, hervorgerufen durch ein einsträngiges, sphäri-sches, etwa 50 nm großes RNA-Virus, genomisch den Flaviviren nahe-stehend, primär identifiziert und charakterisiert durch molekularbiolo-gische Verfahren und erst unlängst auch elektronenoptisch dargestellt.

1.2 Das Hepatitis-C-Virus (HCV) und seine Varianten

1.2.1 Struktur und Molekularbiologie des HCV

Aus Plasma eines artifiziell infizierten, chronisch an einer „Non-A-non-B-Hepatitis“ erkrankten Schimpansen gelang Ende der 80er Jahre dieIsolierung des Genoms des Hepatitis-C-Virus. Die Sequenzierung desGenoms ergab, dass es sich um ein einzelsträngiges RNA-Virus von po-sitiver Polarität mit einer Länge von etwa 9400 Nukleotiden handelt.

Die Struktur des HCV ist in der Zwischenzeit gut bekannt: Sie bestehtaus einer Hülle mit unterschiedlichen Hüllproteinen (E1 und E2), einemKernprotein (Core) und der Erbsubstanz (RNA-Genom). Im Gen unter-scheidet man verschiedene Abschnitte: solche, die für Hüll- und Struk-turproteine (C, E1, E2) kodieren, sowie nichtstrukturelle Gene (NS2,NS3, NS5), die für regulatorische Proteine kodieren.

Das Genom (Abb.1) besteht aus einer 5-nicht-kodierenden Region,einem offenen Leserahmen, kodierend für ein Vorläuferprotein von ca.3000 Aminosäuren und einer 3’-nicht-kodierenden Region.

Nach proteolytischer Spaltung des Vorläuferproteins durch zelluläreund viruskodierte Proteasen entstehen drei strukturbildende Proteine(s. Abb.1), nämlich Protein C (Core), E1 und E2 (Hüllproteine) sowiedie Nichtstrukturproteine NS2-NS5 B.

Die Replikation des Virus erfolgt über die Transkription genomischer(+)-Strang-RNS in (–)-Strang-RNS.

Da die Transkriptionsgenauigkeit der HCV-Polymerase niedrig ist,resultiert eine hohe Genomvariabilität – ganz analog zu anderen RNS-Viren. Das HCV mutiert in infizierten Personen sehr rasch, wobei aufNukleotidebene die E1- und die E2-Regionen die höchsten Mutations-

1


raten aufweisen. Diese Befunde deuten darauf hin, dass eine spezifischeRegion des Hüllproteins des HCV unter besonderem immunologischenSelektionsdruck steht. Bemerkenswerterweise konnte unlängst beieinem agammaglobulinämischen Patienten mit chronischer HCV-Infek-tion nachgewiesen werden, dass diese Region über 2,5 Jahre unverän-dert blieb – was auf die Bedeutung der humoralen Immunantwort hin-weist.

Zusammenfassend kann daher die chronische C-Virus-Infektion alsein Zustand permanenter Virusreplikation einerseits und aktiver, aberungenügender Immunantwort andererseits verstanden werden, wobeisowohl unterschiedliche Viruspopulationen als auch unterschiedlichausgeprägte Störungen der Leberarchitektur resultieren.

Das HCV weist einen beträchtlichen Polymorphismus auf. Man un-terscheidet 6 Haupt-Genotypen (1 – 6) mit jeweils verschiedenen Sub-typen.

9401342 9374

3011

Nukleotide

Aminosäuren

Aminosäuren

Funktion

p19

191

Core

192

Env

367

(Env)

256

?

482

Helikase

471

?

1054

Replikase

p19gp33

p35gp72

p29 p60 p50 p105Molekular-gewicht (kD)

UTRUTR

-(A/U)n-3’5’-

1

Translation

RNA-Genom

C

C

E1

E1

E2(NS1)

E2(NS1)

NS2

NS2

NS3

NS3

NS4

NS4

NS5

NS5

Vorläufer-Polyprotein

Protease

offenes Leseraster

Abb. 1 Aufbau des HCV-Genoms.

2 1 Akute Hepatitis C


Das HCV zirkuliert demzufolge als eine durch punktuelle Mutatio-nen im Virusgenom hervorgerufene, heterogene Population verwand-ter Virussequenzen (Quasispezies).

Die hohe Variabilität des HCV ist wahrscheinlich auch Ursache dafür,dass der Organismus nicht in der Lage ist, langfristig eine protektive Im-munität aufzubauen und somit die Infektion in einem hohen Prozent-satz persistiert („immune escape“).

1.2.2 HCV-Genotypen

Wie ausgeführt zirkuliert HCV im Blut eines Infizierten als Quasispe-zies, also einer „Mixtur“ nahe verwandter, jedoch unterschiedlicher Ge-nome. Neben den 6 hauptsächlichen Genotypen werden über 100 Sub-typen differenziert.

Genotypen 1, 2 und 3 sind die weltweit am häufigsten beobachteten.Betrachtet man die Subtypenverteilung, so zeigt sich, dass der Typ 1 a inNordeuropa und Nordamerika bei weitem dominiert, während Typ 1 bder hautsächlichste Genotyp in Japan, Süd- und Osteuropa ist.

Genotyp 3, endemisch in Südostasien, stellt bei jüngeren Patienteneinen häufig beobachteten Typ dar, vor allem bei Patienten, die i. v. Dro-genabusus betreiben.

Typ 4 ist der hauptsächlichste Genotyp im Mittleren Osten, Ägyptenund Zentralafrika, während man den Genotyp 5 nahezu ausschließlichin Südafrika findet, Genotyp 6 in Hongkong und Vietnam (Abb. 2).

Worin liegt die allgemeine Bedeutung dieser Genotypen?

In Deutschland liegt die Prävalenz des Genotyps 1 (1a– 1b) bei mehr als80%, gefolgt von Genotyp 2 und Genotyp 3 a. Verschiedene Genotypenkönnen in ein und demselben Patienten, vorzugsweise bei polytrans-fundierten oder hämophilen Patienten, vorkommen.

Welche klinische Bedeutung weisen die Genotypen auf?

Zunächst wurde angenommen, dass die Infektion z.B. mit Genotyp 1 bmit einem schwereren Verlauf der Erkrankung korreliert sein könnte alsbei einer Infektion mit anderen Genotypen – Befunde, die sich nicht be-wahrheiteten. Sicher ist jedoch der Einfluss auf den Therapieerfolg. Da-her ist die Kenntnis des Genotyps bedeutsam als prädiktiver Faktor hin-sichtlich des Verlaufes einer antiviral therapierten C-Virusinfektion.

Praktisch bedeutsam sind daher Zahlen aus dem deutschsprachigenRaum:

1.2 Das Hepatitis-C-Virus (HCV) und seine Varianten 3


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