Tumorbedingte Gefäßneubildung Philipp Schmauck Differentialgleichungen in der Biomedizin SoSe 09.
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Tumorbedingte Gefäßneubildung
Philipp Schmauck
Differentialgleichungen in der Biomedizin SoSe 09
Avaskuläre Tumore:
• Avaskuläre Tumore: – Nekrotischer Kern aufgrund von Nährstoffmangel– Zwischenschicht aus ruhigen Zellen– Außenschicht aus sich vermehrenden Zellen
• Gleichgewicht zwischen Mitose, Apoptose und der Auflösung von Tumorzellen in Abfallstoffe
• Tumor ist in seiner Größe beschränkt
Avaskuläre Tumore:
• Für weiteres Wachstum und Metastasierung benötigt der Tumor die Nährstoffversorgung durch einen Blutkreislauf
• Angiogenese:– Wachstum von Kapillaren durch Sprossung aus
einem bestehenden Kapillarsystem– Endothelzellen an der Innenseite des Blutgefäßes
spielen hierbei eine wichtige Rolle
Basement Membrane (BM/BL)
Capillary
Endothelial cells (EC)
Fibroblast
Extracellular Matrix(ECM)
TumorKapillare
1.
2.
•Tumor sondert angiogenetische Wachstumsfaktoren ab , hier Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)•EC werden stimuliert proteolytische Enzym auszuschütten •Enzym steuert Abbau BM•EC durchdringen BM und migrieren in Richtung Quelle des VEGF•Neue Kapillaren entstehen durch Proliferation (Vermehrung) und Migration (Wanderung)•Es entsteht ein Kapillar-Netzwerk•Dies geschieht bis das Kapillar-Netzwerk den Tumor erreicht, in ihn eindringt und ihn mit Nährstoffen versorgt
Geometrie des Problems
G(x,y,t)
g(x,t)
Biochemische Kinetik
1. V + R ⇌ RV (k1, k-1) – Bindung VEGF (V) an EC Rezeptoren (R)
2. RV → C + R (k2) – Produktion Proteolytische Enzym (C) und neuer Rezeptor (R)
3. C + F → CF (k3) – Bindung Enzym an BM Rezeptoren (F)
4. CF → F´ + C (k4) – Abbau der BM und Bildung Katalysator (F`)
Anwendung Massenwirkungsgesetz
x – Position an der Kapillarwandt – Zeitv – Konzentration des angiogenetische Faktor Vr – Dichte der Rezeptoren R auf den EC l - Konzentration des Rezeptor-Komplexes RVn – Konzentration von ECf – Konzentration von Fibronektin
Anwendung Massenwirkungsgesetz
lkt
c
lkrvkt
v
lkkrvkt
l
lkkrvkt
r
2
11
211
211
)(
)(
Anwendung der MM-Kinetik auf 1. und 2. ergibt:
Anwendung MM-Kinetik
Anwendung der MM-Kinetik auf 3. und 4. ergibt:
fK
cfK
t
f
KK
K
k
f
cf
t
f
m
cat
mm
cat
1 , bzw.
M proreziprok k und Stunde proreziprok ist kvon Einheiten
,k
k ,mit
,1
22
34
3
4242
2
2
Zusätzliche Bedingungen
0 ,2 clk
t
c
Kapillarennormalen in Dichten Fibronekti
0, ,1
)(2
2
m
m
f
f
cffnff
t
f
•Proteolytische Enzym zerfällt proportional zu seiner Konzentration•Zerfallskonstante
•EC produzieren Fibronektin•Logistische Funktion
Anfangsbedingungen
• l(x,0) = 0 - Am Anfang existiert kein Rezeptor-Komplex
• c(x,0) ≈ 0 - Am Anfang sind wenig proteolytische Enzyme vorhanden
• f(x,0)=fM(x) – Fibronektin Anfangswert ist gleich dem Wert in normalen Zellen
• v(x,0) – kann von uns beliebig vorgegeben werden• Bestimmung von n(x,0)• r(x,0) problematisch
Anfangsbedingungen
))0,(
1max( ,
1
t ,
1
t
Nullgegen ))0,(exp(- als schneller,t konvergierFehler
für t 0 ),()0,(),(),()0,( 0Wegen
1
0
t ,
1
0
t
)(
),(1
),()0,(),(
,),(1
)0,(),(
)( 0)(
)0,()0,()0,(´0 ),( ),( 0),(),(
11
21
1
21
21
1
1
21
1
21
21
11
1
1
121
1211
0
xrkt
v
vr(x,t)kυc
v
vr(x,t)k-υv
txrkυ
txvxrtxltxrxr
v
)vr(x,kυc
v
)vr(x,k-υv
kk
kmit
txv
txvxrtxl
txv
xrtxrrv
kk
kllkkrvk
t
l
xrxlxrttxltxrtxt
ltx
t
r t
Anfangsbedingungen Zellepro Rezeptoren -
),(
),(),(
txn
txrtx
Annähernd konstant und der Wert ist relativ einfach zu ermitteln:•Durchmesser Kapillare: 6-8 µM•Durchmesser rote Blutkörperchen: 4-5 µM•Dann können wir abschätzen: Dicke der EC 1 µM und Breite 10 µM•Vernachlässigung der Dicke der BM•Existieren 10-100 EC pro mm •D.h. Länge der EC: 10-100 µM•D.h. die volumenbezogene Dichte der EC: 1012 Zellen pro Liter•Anzahl der Rezeptoren pro Zelle ist von der Ordnung: 105
M 1oder Liter pro 10 δn 170
Anfangsbedingungen
Und wir können schreiben:
1211
1
1
1
1
1 ,mit
1
),(1
),(
tk
c-v
txvn
t
cv
txvn
t
v
Bewegung der EC• Kapillarwand ist
eindimensionales Gitter• EC sind gleichverteilt, berühren
sich nicht und sind angeordnet an Referenzpunkt nh
• W - Kontrollsubstanz• τ´n
± (W) - Wahrscheinlichkeit eines Schrittes einer EC von n zu n+1, n-1
• nn(t) - Wahrscheinlichkeitsdichte der Verteilung der EC an Position n zur Zeit t
• Berücksichtigung einer Wartezeit
Bewegung der EC
nnnnnnnn nWWnWnWt
tn))(´)(´()(´)(´
)(1111
Änderung von nn(t):•Teilchen die von (n±1)h nach nh hinzu wandern•Teilchen die von nh nach (n±1)h abwandern
Erwartete Wartezeit eines Teilchens in n bis es n wieder verlässt:
1))(´)(´( WW nn
Bewegung der EC
Kontrollsubstanz beinhaltet die Effekte von VEGF auf die Zellen:– W=(…,W-n-1/2, W-n, W-n+1/2,…)
– Wn=Wn(c,f)– c – proteolytische Enzym: Abbau BM– f – Fibronektin: Bestandteil BM
Bewegung der EC
Annahme: Entscheidung „when to move“ ist unabhängig von der Entscheidung „ where to move“. D.h. Wartezeit in n ist konstant:
Annahme: τ± hängt nur von benachbarten Kontrollsubstanzen ab:
2))(´)(´( WW nn
)(´´ Wnn
)(2)()(
)(
2)(´
2
1
2
1
2
1
WNWW
W
W
nn
n
n
Bewegung der EC
)),(((W) und Dichte EC -n
)),(ln((
:icklungTaylorentw
2lim2
1
2
1
0
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
3
2
11
2
3
2
1
cfW
n
xn
xD
t
n
λhD
)]n,W(WN),W(W[N
)n,W(WN)n,W(WNt
n(t)
λ
,λh
nnnnn
nnn
nnn
Taylorentwicklung
)(2
)(
))(2
)()())())((2
))((2
3)(((
))(2
)()()()())(()2
3())(()
2())(((
)()(
))(2
)()())())((2
))((2
3)(((1(
))(2
)()()()())(()2
3())(()2
()(((
))())2
(),2
((1()())2
(),2
((
)())2
(),2
3((1()())
2
3(),
2((
)(
2
1
:1,2kfür und setzen ,wegen
,2
1
2
22
2
22
21
2
22
21
2
2
22
21
2
22
21
2
1
2
1
2
1
2
11
2
3
2
11
2
3
2
1
xnx
hxnh
xnx
hxnhxnWxWN
hWxWhNxWN
xnx
hxnhxnWxWNhWxWN
hxWN
hOxn
xnx
hxnhxnWxWN
hWxWN
hxWN
xnx
hxnhxnWxWN
hWxWN
hxWN
xnh
xWh
xWNxnh
xWh
xWN
hxnh
xWh
xWNhxnh
xWh
xWNt
tn
NNNN(v,u)N(u,v)N
)]n,W(WN),W(W[N)n,W(WN)n,W(WNt
(t)n
λ
x
xxx
xxx
xxx
xxx
nhx
kk-
nnnnn
nnn
nnn
n
Taylorentwicklung
)).)((
ln()))(ln((
)))´((ln(()(
)))()((2(2
1
))´:(ln(4
1wegen
2))()(())()(())()((2
212
22
12
2
22
2
2
213
212
21
W
n
xn
xDW
xnn
xxD
x
WWnn
xxD
t
tnn
xW
xWNWNn
xh
WNN
nx
hn
xWWNWNhnWWNWNhWnWNWNh xxxx
Bewegung der EC
Setze τ(W(f,c))=τ1(c)τ2(f) – Auswirkung von Protease und Fibronektin auf EC:
• EC wandern in Gebiete mit hoher Protease Konzentration• EC wandern in Gebiete mit geringer Fibronektin
Konzentration
• Vermeidung von Singularität (ln(τ) und Ableitung):
21),( fcfc
01 ,10 ,),( 2121
2
2
1
1
2
1
f
f
c
cfc
Numerische Simulation
)(0
0)()0,(
0)()0,(
0)(0
"conditionsboundary flux -no" - ,0,0)(ln
,1
)(
,1
,1
)),(ln(
0
0
0
2
2
1
1
1
1
xv)v(x,
xfxf
xcxc
xn)n(x,
lxn
xn
f
cfnfff
t
f
cv
vn
t
c
v
vn
t
v
n
xn
xD
t
n
M
M
Numerische Simulation
1
0
0
00
00
)0,( dass gewählt, soist
ion von Konzentrat diefür Maßein ist
Konstanten positive und , ,0))2cos(1()0,(
,0)0,(
,1)0,(
,1)0,(
´,´ :renNormalisie
,´:ngUmskalieru
vdxxv
vm
mκvxvxv
xc
xf
xn
f
ff
n
nn
l
xx
m
mm
m
0 1
2
Numerische Simulation
n(x,t) D=3,6*10-5 α1=0,001 α2=1,0 γ1=1,2
n β1=1,0 β2=0,001 γ2=1,2
v λ1=73,0 υ1=0,007 m=100 ν0=15
c λ1=73,0 υ1=0,007
f β=0,222 λ2=19,0 v1=1,28
Numerische Simulation
•Unmittelbarer Fibronektin Abbau in 0,44 < x < 0,56 •Abbau ca. Kapillar Durchmesser von ~6μM
Numerische Simulation
•EC Bewegung•Andeutung Kapillare Sprossung
Numerische Simulation
•Höchste Konzentration in 0,44 < x < 0,56•Rapide Abnahme des Wachstumfaktors
Numerische Simulation
•Proteolytische Enzyme konvergieren zu „steady-sate“
Angiostatin
• Angiogenese Hemmer:– Natürliches Protein– Hemmt Bildung neuer Blutgefäße• Direkter Hemmstoff für Protease• Angiostatin stimuliert EC zur Produktion eines
Hemmstoffes
– Klinische Untersuchung für die Krebstherapie
Biochemische Kinetik
1. V + R ⇌ RV (k1, k-1) – Bindung VEGF (V) an EC Rezeptoren (R)
2. RV → C + R (k2) – Produktion Proteolytische Enzym (C) und neuer Rezeptor (R)
3. Direkter Inhibitor: 1. A + CA ⇌ CI – Proteolytische Enzyme (CI)
gehemmt vom Angiostatin (A) und Fibronektin abbauende Enzyme (CA)
Biochemische Kinetik
2. [CI]=ve[A][CA] –
4. Indirekter Inhibitor:1. A + RA ⇌ ARA (k3,k-3) – Rezeptor Protein
(RA) auf EC bindet mit Angiostatin
2. ARA → I+RA (k4) – Protease Inhibitor (I) produziert von EC in Reaktion auf Angiostatin
3. [CI]=ve[A][CA]
0][])][([][ !
IrückAhin CkCAkt
A
Biochemische Kinetik
5. CA + F ⇌ CAF (k5, k-5) – Bindung Enzym an Fibronektin Rezeptoren (F)
6. CAF → CA + F´ (k6) - Abbau Fibronektin und Bildung Katalysator (F`)
7. [C]=[CA]+[CAF]+[CI]
Anwendung Massenwirkungsgesetz
].[][
],)[(]][[][
],)[(]][[][
],[]][[][
],[][][
],)[(]][[][
],)[(]][[][
],[]][[][
4
433
433
33
2
211
211
11
ARkt
I
ARkkRAkt
AR
ARkkARkt
R
ARkRAkt
A
CRVkt
C
RVkkVRkt
RV
RVkkVRkt
R
RVkVRkt
V
A
AAA
AAA
AA
Indirekter Inhibitor
Anwendung MM-Kinetik
Funktion abhängiget sonder Zeikonstant nicht ist C
1 ,
,
,][1
]][[
A
33
3
65
53633
3
3
mcat
A
KK
kk
kk
F
FC
t
F
Anwendung MM-Kinetik
)).0]([/1),0]([/1max(
,)(1
)]()[0]([)]([
,)(1
)0]([)]([
,)(1
)]()[0]([)]([
,)(1
)0]([)]([
,1
,0]/kt[R]/kt[R :Setze
),0]([)0]([)0]([)]([)]([
),0]([)0]([)0]([)]([)]([
31
1
2
1
1
1
1
43
32
2113EA1E
EAE
EAEA
AEEA
EE
EE
EAEAAEAEAE
EEEEE
RkRkt
tV
tARtAR
tV
RtR
tV
tVRtVR
tV
RtR
kk
k
kk
k
RVRRtVRtR
RVRRtVRtR
Anwendung MM-Kinetik
6
422211
2
2
2
42
2
42
2
2
2
42
2
42
1
1
1
21
1
21
1
1
1
21
1
21
10)0]([)0]([
]/[][],/[][,,mit
,)]([1
)]()[]([
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,)]([1
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ECEC
ECRECRkk
tV
tECtA
tV
tRtAk
tV
RtAk
t
I
tV
tECtA
tV
tRtAk
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t
A
CtV
tECtVC
tV
tRtVkC
tV
RtVk
t
C
tV
tECtV
tV
tRtVk
tV
RtVk
t
V
ae
EAaEeae
EAEA
EAEA
EE
EE
Anwendung Massenwirkungsgesetz
c(x,t), C(x,y,t) – Konzentration Protelytisches Enzymca(x,t), Ca(x,y,t) – Konzentration Aktive Protease
ci(x,t), Ci(x,y,t) – Konzentration gehemmte Enzyme
ia(x,t), Ia(x,y,t) – Konzentration Protease Inhibitor
f(x,t), F(x,y,t) – Konzentration Fibronektina(x,t), A(x,y,t) – Konzentration Angiostatinn(x,t), N(x,y,t) -EC Dichtev(x,t), V(x,y,t)- Konzentratin Angiogenetischer Faktor
Chemischer Transport in der Kapillaren
00
00
20
0
0000
3
3
00
01
1
01
1
4
an 0,25 beiMax [0,1] auf )1( und mit )1(
.produziertn Fibronekti EC von wirdIn :)(
,1
)1(4
,1
Tumorden durch aktors Wachstumfdes Versorgung diefür Term - ),(
),,(1
nfT
xxf
fxnxxf
T
f
fnTnffff
f
fc
n
n
f
ff
Tt
f
cn
nv
t
c
txv
txvn
n
v
v
t
v
f
f
ft
a
f
r
r
Chemischer Transport in der Kapillaren
aei
r
aaeiaia
rel
a
rel
rel
aa
r
r
accTrel
txat)xa
t
a
cicfcccc
T
txi
T
T
txi
n
n
a
a
t
i
txa
txan
n
a
a
t
a
,),(
,( und
wegGleichungletzt diefällt Inhibitor direkter alsA von gder Wirkun Bei
,
Inhibitor des Zerfall ),(
erdenerreicht wn Bedingunge stationäre bis Zeit :szeitRelaxation
,),(
1
intravenös:z.B. n,Angiostati von Gabe diefür Term - ),(
),,(1
3
02
2
02
2
Chemischer Transport in der ECM
)(t
: Zeitdieüber ion Konzentratder gVeränderunder Erklärung
:Gesetz schesFick’ Zweite3.
0 : verlässt Systemein der Anteil dem
gleicheintritt Systemein in der Masseder Anteilder ist n Zustandstationäre Im
:ungtätsgleich2.Kontinui
ionKonzentrat rate,Diffusions D fluss,Diffusions mit
:konstant)"ist (Zeit richtungDiffusionsder
entgegennt ionsgradieKonzentrat zum alproportion Wert einemmit ion Konzentrat
niedrigermit Regionen in ion Konzentrathoher mit Regionen geht von FlussDer "
:Gesetz schesFick’ Erste 1.
),,,(1
)](),([01
1
cDx
Jc
x
J
t
ρ
JDJ
tyxVn
N
V
VVyxD
t
Vr
mV
Chemischer Transport in der ECM
Diffusion. erhöhte eineauch damit undnden Kapillarwä restlichenden u Gegensatzz imion Konzentrat
höhere einedort damit undion Proliferat ECmehr herrscht Spitzen den An 3.
schnelleren diffundier und ECMder n Komponenteanderen mit Aktionen ger haben weni Fragmente 2.
nFibronekti von Spaltungder in resultiert ECMder in Proteasevon Aktivität 1.
anwendbar.nicht gleichungDiffusions
klassischeist deshalb ,n Umgebungheterogene und seMolekülmas hohe:nFibronekti
,1
)1(4
||),(
,1
C
).u :(PMG m Konstantender und
D ,Dmit en diffundierinhomgen A und V hesdurch welc Medium porösesist ECM
3
3
0
01
1
2t
AV
F
FC
F
F
TFyxD
t
F
Cn
N
V
V
t
u
a
FF
m
Chemischer Transport in der ECM
. Netzwerkes desRegion jedein n Angiostati von Gabe dieerlaubt )1(
),1)(,(1
)](),([
N. von unabhängigFuntion elogistisch die
und ECder die als größer,n Fibronekti von Produktion die ECM
),,(||0|| t
: *Gleichung--Jacobi-Hamilton
: tfestesfür
),,( von ümmung(Haupt-)Krzur alproportiont diffundiern Fibronekti
:ndeKapillarwäder Krümmungder it von Abhängigkein Diffusion dien Beschreibe
00
002
2
)F(FF
F
F
Ftxa
n
N
A
AAyxD
t
A
yxDFt
FvF
F
κ(x,y)-DF||
FDv
konsttyxF
rm
A
F
FF
Chemischer Transport in der ECM
relr
mA
a
aaei
aai
rel
aa
T
A
F
FtxaAyxD
t
A
t
I
CIC
FCCCC
T
I
n
N
A
A
t
I
)1)(,()](),([ und fällt weg
:Inhibitordirekter alsn Angiostati
,
,1
0
.
3
02
2
Zellbewegung
• Bewegung der EC an der Kapillarwand:
01 ,10
,),(
)),(ln(
2121
2
2
1
1
2
1
f
f
c
cfc
n
xn
xD
t
n
Zellbewegung
nZellsterbe
Krümmung starke falls groß,ist :Volumen)zu Oberfläche von s(Verhältni
aktor Wachstumfauf irkungbestimmt WSpitzen an Krümmungder Stärke)(
ionProliferat keinedann Cunter Protease Aktive :Schalter)(
)()´()´()()(
Kurvenapp.duch bestimmt m , A, Konstanten ),exp( ,)(1
´(X)G(X)
umfaktorden Wachst aufReaktion in srateEntstehung)(
EC von srateEntstehung Natürliche)1(
Parameter angepasste , wieForm, selbe T
y)(x,n Dimensione-2 auf inerungVerallgeme
)(])()1([)()]),(
ln([
1
a,00,
000
1
0
10,0
1
N
Q
Q
CCH
CCNGCCNtNCNNtN
zAzX
t
CCNG
n
NN
NCCHt
CCG
n
NNQ
FCT
NND
t
N
aa
ataataa
m
aa
aaa
aa
N
Ca
Θ: Proliferation(N-N0)/N0
ECM-Kapillar Transmission
• Verbindung ECM-Transport-Gleichung mit den Kapillar-Transport-Gleichungen:
bewegen ECM diein 1H beisich die ECder Anteil(0,1]
),()),(0 :fällt
Grenzwert einen unter Dichten Fibronekti die wenn ECM,in erst sich bewegen EC
aktors WachstumfdesSekretion der Beginn seit t Gesamt Zei T
nAngiostati Gabe eIntravenös
),(),( :System insn Angiostati von Gabe Die
.B ,A Konstanteniven nichtnegatmit ),,0,(),0,(
),(
:gkeitGeschwindiderer (b) underreicht ndKapillarwa
die dieion Konzentratder von (a) abhängt aktors Wachstumfdes srateVersorgung
1
111
iv
1111
txntxfH(fψ,t)N(x,f
A
TtHAtxa
txVBt
txVAtxv
r
ivrr
r
Numerisch Simulation
.00
chiedoinsuntersKonzentrat dem entspricht ndKapillarwader an Vvon Diffusion
00(0
0
chiedoinsuntersKonzentrat dem entspricht ndKapillarwader an Vvon Diffusion
000
0
y
,t)F(x,D
,a(x,t)),t)A(x,ψ´y
,t)(x,A,t)(x,D
,v(x,t)),t)ψ(V(x,y
,t)(x,V,t)(x,D
nd:Kapillarwa
F
m
A
m
V
Numerisch Simulation
N)für stantealitätskonProportion( Tumorwandder an
EC von Dichteder gleich ist Tumor den in EC von Fluss
,0ln
0
0
Sekretion-Tumorder on Lokalisati diefür Maß
0
N)(x,l,t)T
N(
yND
.y
F(x,l,t)D
,y
(x,l,t)A(x,l,t)D
,(x,t)Vy
(x,l,t)V(x,l,t)D
Tumor:
N
F
m
A
l
m
V
Numerische Simulation
weg.*fällt Inhibitor direkter A Falls
).0,,(1)0,( ),0,,(0)0,( ),0,,(1)0,(
),0,,(1)0,( ),0,,(0)0,( ),0,,(1)0,(
,0),)((ln),0)((ln
,0),,)((ln),,0)((ln
,0),,(),,0(
,0),,(),,0(
,0),,(),,0(
**
a yxIxiyxAxayxCxc
yxFxfyxVxvyxNxn
tLn
xnt
n
xn
tyLT
N
xNty
T
N
xN
x
tyLF
x
tyF
x
tyLA
x
tyA
x
tyLV
x
tyV
a
mm
mm
mm
Numerische Simulation
• ~1-2mm vom Limbus(EC) entfernt•Sprossung nach vier Tagen•Vaskulär nach weniger als 7 Tagen, ca. 0,5mm Wachstum pro Tag•Tumor mit 6mm Entfernung: avaskuläres Wachstum 0,1-0,2 mm pro Tag•Kapillare wuchsen mit 1 mm pro Tag am Anfang
Numerische Simulation
•Kapillarwachstum ohne Angiostatin (Distanz Tumor zu Kapillaren 25microns)•Wachstumfaktor braucht 3,49h für Durchquerung der ECM
Numerische Simulation
•Abbau von Fibronektin in der ECM, Bildung eines Tunnels
Numerische Simulation
•EC-Ausbreitung nach der Gabe von Angiostatin (T=4,45h)•Kein Abbau, aber wenig/keine Gefäßneubildung
Eigenschaften Zellbewegung
Haptotaxis)))((ln(
Chemotaxis)))((ln(
Diffusion zufällige
mit ))(
)(´()
)(
)(´(
)()(),(
)),(ln(
23
12
1
3211
1
1
12
2
21
fx
DPJ
vx
DPJ
x
PDJ
JJJJJxx
f
f
fP
xD
x
c
v
vP
xD
x
PD
t
P
fvfv
P
xP
xD
t
P
Blow-up:
Eigenschaften Zellbewegung
.- naheist t von WKoeffiziender
für und naheist t von WKoeffiziender Für
)))((
)((
.0für 0)()0,(
,0)()0,(
0für 0)))(
(ln(
,
,mit )),)(
(ln(
x
x
0
0
1
21
11
W
a
WW
aW
x
W
WW
aP
x
P
xD
t
P
lxxWxW
xPxP
,lxW
P
x
WPk
P
Wk
PW
t
W
W
W(W)τ
W
P
xP
xD
t
P
Einsetzen
r
a
Eigenschaften Zellbewegung
0)expsetzen und
l 1,D ´ ,´setzen und ´
,mit ngUmskalieru
)(ln :giltDann
.0für 0)()0,(
,0)()0,(
0, tl,0,für x ,0
,0 ,0für
)),(ln(((
:sichergibt damit und 1amit )( :nehmenWir
2
2
0
0
t
μ(tμλP und W´P´DD
lxx
D
lt
PW
lxxWxW
xPxPP
P
W
Wa
tlxWPWt
WW
P
xP
xD
t
P
WPWWWW
t
xx
a
a
Eigenschaften Zellbewegung
Fall. gemischteder ist 1a Fallder und
chhyperbolis 1a Fallder ist 0t)P(x,Wegen
elliptisch 04
hparabolisc 04
chhyperbolis 04
Ordnung.2ter aloperatorDifferentilinearer -quasiein ist
00
00ln0
00
00
ln :nunSetzen
22
22
22
0
0
(x,t)ψ
(x,t)aψ(x,t)ψa
(x,t)aψ(x,t)ψa
(x,t)aψ(x,t)ψa
(x).P)P(x,)(x,ψ
π,x) für (W(x,(x)ψ)ψ(x,
, π für xψψaψ
,π, tx für ψ)ψa(ψψψ
(W(x,t))ψ(x,t)
t
tx
tx
tx
t
xttx
xxtxtxtt
Eigenschaften Zellbewegung
.|ln
),(für Lösung dieexistiert 2
4Für
.01erfüllen und Parameter wählbarenfrei einemmit
),cos()exp(211
011 :Bsp.
. und Parameternen bestimmendzu mit
),cos()exp(),( :Formder Lösung eineSuchen
.)()0,(
0 ,)()0,(
,0 ,0)(
,))(
:erfüllen und mit :setzen wirNun
2
2
1
1
0
0
Nc
|ε-NTt
NNc
Nc-cN,c
NnxcNntNcuP(x,t)
:, β, αa
N, c A
NnxcNntAtxu
xPxu
xxxu
,πxuauu
uxuuauau
, uβαtφ(t)u(x,t)φ(t)ψ(x,t)
n
ntt
n
nn
t
txxt
xxttxxxtt
Eigenschaften Zellbewegung
.für t 1Pzu ab
llexponentiefällt Lösung die und Lösung) (komplexe 01cmit
)2exp()cos()exp(21
)cos()exp()exp(21
:analogir erhalten w -1aFür
0.für t Lösung dieexistiert 2
4Für
.x0 ,1cosfür T),(xan up" blows"
)2exp()cos()exp(21
)cos()exp(1221
und T][0,π][0, aufabsolut und ggleichmäßit konvergier Reihe Die
2
2
2.1
2
000
2
1.1
Nc
NctNxNct
NxNctNctNcP(x,t)
N-Nc
)(Nx
NctNxNct
NxNctNcNcP(x,t)
•Blow-up von P für N=2, D=0,04
Eigenschaften Zellbewegung
Definition: P(x,t) aggregiert, wenn es gegen einen nicht-konstanten stationären Zustand konvergiert für t endlich oder unendlich
• Massetransport entlang von Charakteristiken: ut+ux=0 hat die Lösung u(x,t)=f(x-t) und die Lösung ist entlang der Charakteristiken x-t=konstant
Eigenschaften Zellbewegung
1,2.ifür 1
)(
))),(ln()(ln()(mit
),,()1)(()2)((
),ln(
,)(
,)1
(1
)),)(
(ln(
12
1,1,0
1
11
W
WWA
WWAiW
WWM
wWMDWMD
WKt
W
WW
WW
PW
P
P
Wk
PW
t
W
W
P
xP
xD
t
P
i
txxxtxxtxtxtt
kk
r
r
´(σ(σ)F´(σtp
´(σ(p(x,t)p
F´(p)txσ
txpFxptxp
pFpppF
pFppFpF
qppFp
qpFq
pFq
qp
ppqq
u, qup
xuxut
xuxu
xuuuu
aDaD
DuuuDaDauu
x
x
xxt
xt
xt
xxt
tx
xtxxxtt
xxtxtxxxtt
0
0
0
Methodestiken Charakteri
2
txtt2
1
0
1
Setzen
)),(´((),(
))(4(2
1)´(
)(für stik Charakteriist 0)()´())´((
,)´(
,))((mit
,1)(
:Formder LösungSuchen
.
,)(
Setze
).()0,(
),()0,(
,,)( :AWA Bestimme
1 dass so ,,0
)(
•w fixiert•Neigungen der Charakteristiken in R1 haben selbes Vorzeichen, Massentransport in R2•E(x,t) Vorzeichenwechsel•Masse in R3 bleibt dort (Grenze: E1(x,t))
•Für w0 groß und t klein
•Für w0 klein und positiv, P(x,0)=1+εcos(2πx)•Nur zwei Regionen R0 und R1, „blow-up“ an Scheitelpunkt
•Für w0 größer und positiv, treten regionen R2 und R3 auf•Nur zwei Regionen R0 und R1, „blow-up“ an Scheitelpunkt
.
,mit )),)(
(ln( 11
WPWt
W
W
W(W)τ
W
P
xP
xD
t
P
• Ohne Dämpfunfgsterm können sich in t>0 Schocks entlang der Charakteristiken bilden:– Charakteristiken konvex p´=u0´´(x)>0
– Charakteristiken konkav p0´=u0´´<0
• Schocks können zu Aggregation führen