Ihr Weg für mehr Personalisierung

Tumorprofiling mit Foundation Medicine®

Mehr erkennen, besser behandeln.

Hämatologische Malignome

FoundationOne®Heme

Bestellung

Anwendbarkeit

Confidential – Strictly for Internal Use

Einführung

Molekulares Tumorprofiling bei hämatologischen Krebserkrankungen

• Weltweit belegen Leukämien den 13. Platz der häufigsten Krebsarten.3

• Hämatologische Krebserkrankungen machen aktuell ~ 7% aller Krebserkrankungen aus2

und sind die dritthäufigste Ursache krebsbedingter Todesfälle.4

3

Blutkrebs

Hämatologische Krebserkrankungen oder Blutkrebs umfassen 140 unterschiedliche Krankheitsbilder, die basierend auf ihrem Ursprung in drei Gruppen eingeteilt werden.1,2

Leukämien– Blut und Knochenmark

Lymphome – Lymphsystem

Myelome – Plasmazellen

4

Klassische Methoden der Differentialdiagnose bei hämatologischen Krebserkrankungen sind begrenzt

• zeitaufwändig• komplex• teuer• schmerzhaft

Die Beurteilung hämatologischer Krebserkrankungen umfasst:

Großes Blutbild5

Knochenmarkbiopsie5

Bildgebung5

Hohe Falsch-negativ-Rate (30–70%), die zu einer Unterschätzung bei Diagnose und Staging führt6Röntgen6

Beurteilung der fortgesetzten Aktivität des Myeloms in Bereichen vorangegangener Knochenzerstörung unmöglich6,7CT6

Mangelnde Spezifität6MRT6

Entzündliche Veränderungen durch Infektionen, Chemotherapie oder Bestrahlung können zu falsch positiven Ergebnissen führen.6PET-CT6

Genfusionen und -Rearrangementsbei hämatologischen Krebserkrankungen

5

Hämatologische Krebserkrankungen weisen eine hohe Frequenz an Rearrangements auf, die zur Expression von Onkogenen oder Fusionstranskripten führen,

was zur Entstehung von Krebs beiträgt.8

Die Identifizierung dieser und anderer genetischer Alterationen kann bei der

Diagnose behilflich sein.9

Die Korrelation zwischen einer Zunahme der Genfusionen und der Krankheitsprogression hat

Auswirkungen auf die Prognose und und Patienten könnten von einer Therapie-

intensivierung profitieren.10,11

66

AITL/PTCLALCL

Andere T/NK-Zell-Lymphome

Natürliche Killer- und T-Zellen

ABC DLBCLBurkitt

CLL/SLL HCL

cHC/PMBL LPLFL/GCB DLBCL MCL

PCM/MMB-Zellen

Lymphatische Neoplasien

Mastozytose

AMLMDS

MPNMDS/MPN

MyeloischeNeoplasien

B-ALLT-ALL

ETP-ALLALLDiagnose

Differenzierung der Subtypen hämatologischer Krebs-erkrankungen durch HC-NGS für eine genauere Diagnose12,13

Richtlinien integrieren Tumorprofiling für diagnostische, prognostische und therapeutische Entscheidungen

Empfehlungen für das Profiling: - Zytogenetik- MRD durch NGS usw.- GEP

Richtlinien für das multiple Myelom, 201714

Empfehlungen für das Profiling:- B-Zellen: BCL2-, CCND1-, MYC-, ALK-,

MYD88-, BRAF-, IG-Rearrangements- T-Zellen: ALK, TCR, HTLV1

Richtlinien für das Non-Hodgkin-Lymphom, 201418

Empfehlungen für das Profiling:- Molekulare Auffälligkeiten (KIT, FLT3-ITD,

NPM1, CEBPA und andere) sind wichtig für die Prognostik.

- Es gibt vielversprechende, laufende klinische Studien, in denen zielgerichtete, auf molekularen Mutationen basierende Therapien gegen rezidivierende oder re-fraktäre Erkrankungen untersucht werden.

Richtlinien für die akute myeloische Leukämie, 201715

Empfehlungen für das Profiling:- Ziehen Sie molekulare Tests zur Bestim-

mung wiederkehrend mutierter MDS-Gene im entsprechenden klinischen Kontext in Betracht.

Richtlinien für das myelodysplastische Syndrom, 201717

Empfehlungen für das Profiling:- Falls BCR-ABL negativ, sollte auf Gen-

fusionen und Mutationen im Zusammen-hang mit Ph-ähnlicher ALL getestet werden

- Ph+ und Ph-ähnlich: Die Anwendung von Imatinib oder anderer zielgerichteter Therapien kann die Behandlungsergebnisse signifikant verbessern.

Richtlinien für die akute lymphatische Leukämie, 201816

7

Confidential – Strictly for Internal Use

Wichtigste Merkmale und Nutzen von FoundationOne Heme, dem umfassenden Genomic-Profiling-Dienst für hämatologische Krebserkrankungen von FMI

FoundationOne®Heme

9

FoundationOne Heme ist ein umfassender, validierter Test für hämatologische Krebserkrankungen

Für hämatologische Krebserkrankungen (Leukämien, Lymphome und Myelome)19

BLUT UND SARKOME

VALIDIERT Erkannte eine breite Palette krebsspezifischer Gene und aller Arten genetischer Alterationen, einschließlich Fusionstranskripte8

Auf NGS basierendes, umfassendes genomisches Profiling zur simultanen Erkennung aller klinisch relevanten Klassen genetischer Alterationen mittels einer einzigen Probe innerhalb von 10-14 Arbeitstagen19

EINZEL-TEST

FoundationOne Heme arbeitet zur zuverlässigen Identifizierung klinisch relevanter Veränderungen mit DNA/RNA-Sequenzierung

BEIDE

DNA-Seq

RNA-Seq

DNA-SequenzierungSequenzierung vollständiger kodierender DNA-Regionen von 406 krebsrelevanten Genensowie ausgewählten Introns von 31 Genen, die an krebsfördernden genomischen Rearrangementsbeteiligt sind19

RNA-SequenzierungBestimmung genomischer

Veränderungen auf RNA-Ebene (cDNA) von 265 Genen mit

häufigem Rearrangement zur verbesserten Identifizierung

krebsfördernder Genfusionen19

DNA- und RNA-SequenzierungDie Identifizierung von Rearrangements durch kombinierte

DNA- und RNA-Sequenzierung belegt die Fähigkeit der Analyse-Plattform zur zuverlässigen Identifizierung von

Genfusionen mit unmittelbarer klinischer Relevanz20

10

11

Der Nutzen von FoundationOne Hemegeht über seinen prädiktiven Wert hinaus

Pro-gnostisch

PrädiktivDia-gnostisch

Diagnostisch:• Bestätigung der Krebserkrankung• Bestimmung des molekularen Subtyps

Prognostisch:• Risikostratifikation • Therapieplanung (Stammzelltransplantation)

Prädiktiv:• Einschluss in klinische Studie• Auswahl zielgerichteter Therapien

• Konkordanz von 99% (168/169 Varianten) nachgewiesen durch den Vergleich mit dem klinisch validierten FoundationOne®-Test

• Konkordanz von 99% (211/214 Veränderungen) mit CLIA-zertifizierten Referenzplattformen (einschließlich Sequenom, RT-PCR, FISH sowie PCR-Fragmentanalyse)

– 99% (100/101) der genomischen Veränderungen identifiziert– 98% (111/113) der negativen Calls identifiziert– 2 Mutationen identifiziert, die mittels der Referenzmethode nicht erkannt wurden

• Der Nutzen der gezielten RNA-Capture-Sequenzierung wurde mittels der Identifizierungeiner breiten Palette an Fusionsgenen aufgezeigt.

12

FoundationOne Hemes Spezifität ist validiert8

13

Klinische Anwendbarkeit von FoundationOne Heme ist publiziert8

Klinische Studie bei 3.696 Patienten zeigt unterschiedliche Anwendungsmöglichkeiten bei hämatologischen Krebserkrankungen auf

≥1 Treibergen-Veränderung in 95% der Tumorproben

identifiziert

77% wiesen ≥1 Veränderung im Zusammenhang mit

kommerziell erhältlicher oder sich in Entwicklung befindlicher

zielgerichteter Therapie auf

61% wiesen ≥1 Veränderung mit bekannter prognostischer

Relevanz in diesem Tumortyp auf

FoundationOne Heme identifizierte Veränderungen im Kinase-Signalweg,

die für den Einsatz molekular zielgerichteter Therapien richtungweisend sein können

Bei 16 Patienten wurde Hochrisiko-Philadelphia-Chromosom-

ähnliche ALL detektiert

Workflow mit FoundationOne Heme8

A. Extraktion der NukleinsäureOptimiert für multiple Inputs

C. Analyse-PipelineFortschrittliche Algorithmen der Computer-Biologie

B. Anreicherung von adapterligierten BibliothekenHochgradig komplexe DNA-Sequenz-und RNA-Sequenz-Bibliotheken aus FFPE, Blut und KM-Aspirat

D. Klinischer BerichtZusammenfassung der Ergebnisse für jede Analyse mit Therapieoptionen, bio-medizinischer Literatur sowie möglichen klinischen Studien

14

15

FoundationOne Heme BeispielberichtInformationen zu Patienten und Tumorentität

Zusammenfassung der Resultate hin-sichtlich der identifizierten genetischen Veränderungen, Tumormutationslast (TMB),Mikrosatelliteninstabilität (MSI)

Zielgerichtete Therapien und klinische Studien, welche eine Relevanz basierend auf den Resultaten haben können

Was macht FoundationOne Heme einzigartig?

Einzeltest der multiple Genfusionen identifiziert und regelmäßig aktu-alisiert wird, um neue Erkenntnisse zur Forschung zu berücksichtigen.8,19

Identifiziert onkogene Treiber und validierte Therapieziele19

Bestätigter diagnostischer und prognostischer Wert bei häma-tologischen Krebserkrankungen8,9

RNA-Sequenzierung ermöglicht eine bessere Erkennung von

Genfusionen bei hämato-logischen Krebserkrankungen

und Sarkomen, wenn es sich hierbei um die wichtigste Art

der Veränderung handelt8,19

Validiert zur Analyse und Interpretation von Informationen

über die DNA-Sequenz von 406 Genen und RNA-Sequenz

(cDNA) von 265 Genen mit häufigem Rearrangement

bei hämatologischen Krebserkrankungen und

Sarkomen8,19

FoundationOne Heme

16

Confidential – Strictly for Internal UseFoundation Medicine® and FoundationOne® are registered trademarks of Foundation Medicine, Inc.Roche is the licensed distributor of Foundation Medicine products outside of the United States.The information contained herein may refer to use of products for indications other than those approved and / or listed in the Summary of Product Characteristics or relating to molecules currently undergoing experimental trials. The issues addressed are not meant to suggest that these products be employed for indications other than those authorised.

Bestellung von FoundationOne®Heme

ü im ambulanten Bereich für gesetzlich Krankenversicherte

ü im ambulanten Bereich für Privatversicherte*

* In Abhängigkeit vom Versicherer

18

FoundationOne Heme ist erstattungsfähig in Deutschland

Versand der Gewebeprobe

Versand der Tumorgewebeprobe durch Ihren lokalen Pathologen

Vorbereitung der Tumorprobe ent-weder als FFPE-Gewebeblock + HE oder 10 Schnitte ungefärbt + HE

Versand an: TGMP Nonnenwald 2, Gebäude 433 82377 Penzberg

Schritt 2

Sequenzierung und Bio-informatikanalyse durch Foundation Medicine®

Schritt 3

Versand des detaillierten Ergebnisberichts inklusive Informationen verschlüsselt per E-Mail und per Post inner-halb von 10-14 Arbeitstagen

Schritt 5

Foundation Medicine® stimmt die Daten der spezifischen Verän-derungen auf gezielte Therapien oder klinische Studien ab.

Schritt 4

Anforderung FoundationOne Heme (FFPE Block)

Test bestellen

Anforderung der umfassenden Mutationsanalyse zusammen mit der Patienteneinwilligungser-klärung beim lokalen Pathologen per Überweisungsschein

Unterstützung bei Fragen zum Anforderungsprozess durch die TGMP (Teilgemeinschaftspraxis Molekularpathlogie Südbayern ):

+ 49 89 262 08 17 2

+ 49 89 262 08 17 22

penzberg@mpatho.de

Schritt 1

19

Anforderung FoundationOne Heme (Blut, Knochenmark)

Versand der Blut- oder Knochenmarkprobe

Versand der Blutprobe oder Knochenmarkaspirat durch Ihren Arzt

Vorbereitung der Proben nach Anleitung im Probenleitfaden

Versand an: TGMP Nonnenwald 2, Gebäude 433 82377 Penzberg

Schritt 2

Sequenzierung und Bio-informatikanalyse durch Foundation Medicine®

Schritt 3

20

Versand des detaillierten Ergebnisberichts inklusive Informationen verschlüsselt per E-Mail und per Post inner-halb von 10-14 Arbeitstagen

Schritt 5

Foundation Medicine® stimmt die Daten der spezifischen Verän-derungen auf gezielte Therapien oder klinische Studien ab.

Schritt 4

Test bestellen

Anforderung der umfassenden Mutationsanalyse zusammen mit der Patienteneinwilligungser-klärung beim lokalen Pathologen per Überweisungsschein

Unterstützung bei Fragen zum Anforderungsprozess durch die TGMP (Teilgemeinschaftspraxis Molekularpathlogie Südbayern ):

+ 49 89 262 08 17 2

+ 49 89 262 08 17 22

penzberg@mpatho.de

Schritt 1

21

Weitere Informationen zur Anforderung von FoundationOne Heme

www.foundationmedicine.de

germany.foundationmedicine@roche.com

+ 49 7624 14 20 98

+ 49 7624 14 38 46

Myeloische NeoplasienNutzen von FoundationOne®Heme

Akute Myeloische Leukämie (AML): è entsteht aus klonaler Proliferation hämatopoetischer Stamm- oder Vorläuferzellen21

è Häufigste akute Leukämie bei Erwachsenen: schätzungsweise 20.830 Neudiagnosen und > 10.000 Todesfälle im Jahr 201521

23

Nutzen von FoundationOne Heme bei AML

KIT FLT3-ITD NPM1 CEBPA

Mit AML assoziierte Biomarker21

Nutzen von FoundationOne Heme bei AML: • Prüft unterschiedliche Klassen von Genomveränderungen für eine breite Palette klinisch relevanter Gene,

einschließlich Genfusionen19

• Erkennt Genveränderungen, die auf Behandlungsoptionen verweisen können (z. B. das auf FLT3 zielende Midostaurin)19,22

• Die Ergebnisse können darauf hinweisen, dass eine Person zur Aufnahme in offene klinische Studien geeignet ist19

• Partner im Bereich HC-NGS Sequenzierung der Beat AML Master Protocol Trial der Leukaemia and Lymphoma Society23

FoundationOne Heme identifiziert signifikante biologische Unterschiede zwischen AML bei Kindern und Erwachsenen24

Molekulares Profiling mit FoundationOne Heme fördert das Verständnis altersabhängiger Treiberder Leukämogenese und trägt zu Fortschritten in der therapeutischen Entwicklung bei

0 5 10 15 20 25

Adult

Pediatric

Prävalenz (%)

DNMT3A

24

CDKN2A/B

NUP-Familie

KMT2A-Translokationen

Partielle Tandemduplikationen von KMT2A

TET2

IDH1/2

25

BEAT AML Master Trial® belegt den Nutzen von FoundationOne Heme bei AML25

ErgebnisseHintergrund und Studiendesign

• Über die molekulare Genetik von AML ist mehr bekannt als über nahezu alle anderen Krebsarten: AML verfügt über eine relativ geringe Anzahl an somatischen Mutationen.

• Molekulares Profiling in 7 Tagen bei 468 Patienten* > 60 Jahre mit bei Studienaufnahme nicht vorbehandelter AML. Molekulare Tests für 80 mutierte AML-Gene: FLT3 erfolgt mittels NGS und PCR (gute Konkordanz), MLL erfolgt mittels PCR

• Basierend auf molekularem Profiling wurden die Patienten spezifischen Behandlungsarmen in unabhängigen Prüfplänen zugewiesen.

• Behandlungszuweisung mittels molekularer Information berücksichtigte das Potenzial für das Behandlungsansprechen (CBF, NPM1-mutiert mit FLT3-Wildtyp), MLL-Rearrangements, MLL-PTD und IDH1/IDH2-Mutationen

• Die Ergebnisse variierten je nach Behandlungsgruppe, blieben jedoch sehr schlecht.

* Eingeschlosssen in Cancer and Leukaemia Group B (CALGB)/Alliance-Studien

26

BEAT AML Master Trial® belegt den Nutzen von FoundationOne Heme bei AML25

Molekulares Profiling

• Lokales zytogenetisches Labor– Metaphasen-Zytogenetik oder FISHt(8;21), inv(16), t(11q23), komplexer Karyotyp (7 Tage)

• Foundation Medicine: DNA- und RNA-Panel– NPM1, IDH2, IDH1, TP53, FLT3-TKD, TET2, WT1 (7 Tage)– Vollständiges Panel (später, wird dem Studienzentrum bereitgestellt)

• Genoptix (7 Tage)– MLL-PTD (positiv/negativ)– FLT3-ITD (Verhältnis)

27

BEAT AML Master Trial® belegt den Nutzen von FoundationOne Heme bei AML25

Zuweisung von AML-Patienten an unabhängige Behandlungs-gruppen basierend auf molekularem Profiling (7 Tage)

10%

18%

3%4%

11%5%6%

6%

15%

10%

12%

CBFNPM1 mut / FLT3 wtMLL rearrangementMLL-PTDIDH2IDH1TP53Complex / TP53 wtFLT3-ITD / TKDTET2 / WT1Marker negative

28

BEAT AML Master Trial® belegt den Nutzen von FoundationOne Heme bei AML25

• Über die molekulare Genetik von AML ist mehr bekannt als über nahezu alle anderen Krebsarten: AML verfügt über eine relativ geringe Anzahl an somatischen Mutationen

• Molekulares Profiling in 7 Tagen bei 468 Patienten* > 60 Jahre mit bei Studienaufnahme nicht vorbehandelter AML. Molekulare Tests für 80 mutierte AML-Gene: FLT3 erfolgt mittels NGS und PCR (gute Konkordanz), MLL erfolgt mittels PCR

• Basierend auf molekularem Profiling wurden die Patienten spezifischen Behandlungsarmen in unabhängigen Prüfplänen zugewiesen.

• Über die molekulare Genetik von AML ist mehr bekannt als über nahezu alle anderen Krebsarten: AML verfügt über eine relativ geringe Anzahl an somatischen Mutationen

• Molekulares Profiling in 7 Tagen: bei 468 Patienten > 60 Jahre mit bei Aufnahme in die Studie nicht vorbehandelter AML. Molekulare Tests für 80 mutierte AML-Gene: FLT3 erfolgt mittels NGS und PCR (gute Konkordanz), MLL erfolgt mittels PCR

• Basierend auf molekularem Profiling wurden die Patienten spezifischen Behandlungsarmen in unabhängigen Prüfplänen zugewiesen.

Ergebnisse variieren je nach Behandlungsgruppe mit „besseren Ergebnissen“ in den CBF- und NPM1-Gruppen mit etwa 30–35% bei 5 Jahren; jedoch bleiben die Ergebnisse weiterhin sehr schlecht

Progressionsfreies Überleben100

80

60

40

20

0Diagnose 1 Jahr 3 Jahre 5 Jahre

CBFNPM1 mut / FLT3 wtMLL-RearrangementMLL-PTDIDH2IDH1TP53Complex / TP53 wtFLT3-ITD / TKDTET2 / WT1Marker negativ

Doing now what patients need next

1. Blood Cancer. American Society of Hematology. Information eingesehen im April 2017 auf http://www.hematology.org/Patients/Cancers/.2. Erixon, F. (2016) Innovation and the economic of healthcare: The case of blood cancer. ECIPE Policy brief.3. World Cancer Research Fund International. Eingesehen im Februar 2019 auf http://www.wcrf.org/int/cancer-facts-figures/worldwide-data.4. Bloodwise. (2017) Eingesehen im Februar 2019 auf https://bloodwise.org.uk/charity/about.5. Sallman, D.A., et al. (2016) Handbook of hematologic malignancies.6. Healey, C.F., et al. (2011) Bone Marrow Res 2011:583439.7. Bustoros, M., et al. (2017) Am Soc Clin Oncol Educ Book 37:548-60.8. He, J., et al. (2016) Blood 127:3004-14.9. Kobos, R., et al. (2016) Abstract #1605 präsentiert auf dem ASH .10. Palmi, C., et al. (2012) Leukemia 26:2245–53.11. Chavan, S.S., et al. (2017) Blood Cancer J 7:e535.12. Taylor, J., et al. (2017) Blood, 130(4), 410-23.13. Swerdlow, S.H., et al. (2008) WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues.14. NCCN guidelines for multiple myeloma V.3.2017.15. NCCN guidelines for acute myeloid leukaemia V.3.2017.16. NCCN guidelines for acute lymphoblastic leukaemia V.1.2018.17. NCCN guidelines for myelodysplastic syndromes V.2.2017.18. NCCN guidelines for non-Hodgkin’s lymphoma V.4.2014.19. Foundation Medicine, Inc. (2019) FoundationOne®Heme, technische Informationen und Testübersicht. Information eingesehen im Februar 2019 auf:

http://foundationone.com/docs/FoundationOne%20Heme/F1H_TechSpecs_v02-05_sph.pdf.20. Ross, J.S., et al. (2014) USCAP-Poster.21. De Kouchkovsky, I. und Abdul-Hay, M. (2016) Blood Cancer J 6:e441.22. Stone, R.M. et al. (2017) N Engl J Med 377:454-64.23. Leukemia and Lymphoma Society. (2016) Pressemitteilung eingesehen im März 2018 auf https://www.lls.org/lls-us-hq/news/the-leukemia-lymphoma-

society-launches-groundbreaking-precision-medicine-approach-to-treat-acute-myeloid-leukemia-one-of-the-deadliest-blood-cancers.24. Tarlock, K., et al. (2016) Abstract #596 präsentiert auf dem ASH.25. Mims, A., et al; nicht publiziert.

Quellenangaben

Glossar | Abkürzungsverzeichnis

ABC DLBCL: aktiviertes diffuses großzelliges B-Zell-LymphomAITL/PTCL: angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom / peripheres T-Zell-LymphomALCL: anaplastisch-großzelliges LymphomALL: akute lymphatische LeukämieAML: akute myeloische LeukämieB-ALL: akute lymphatische B-Zell-LeukämieBMA: KnochenmarkaspiratcDNA: komplementäre DesoxyribonukleinsäureCGP: umfassendes genomisches ProfilingcHC/PMBL: klassisches Hodgkin Lymphom / primäres mediastinales B-Zell-LymphomCLIA: Clinical Laboratory Improvement AmendmentsCLL/SLL: chronische lymphatische Leukämie / kleinzelliges lymphozytisches Lymphom DNA: DesoxyribonukleinsäureEDTA: EthylendiamintetraessigsäureETP-ALL: frühe T-Zell-Vorläufer-ALL bzw. akute lymphatische LeukämieFFPE: formalinfixiert, in Paraffin eingebettetFISH: Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung

FL/GCB DLBCL: follikuläres Lymphom / diffuses großzelligesB-Zell-KeimzentrumslymphomGEP: GenexpressionsprofilingHCL: HaarzellleukämieITD: interne TandemduplikationLPL: lymphoplasmozytisches LymphomMCL: Mantelzell-LymphomMDS: myelodysplastisches SyndromMPN: myeloproliferative NeoplasieMRD: minimale ResterkrankungNGS: Next-Generation Sequencing(Sequenzierungsverfahren der nächsten Generation)PB: peripheres BlutPCM/MM: Plasmazellmyelom / multiples MyelomPCR: Polymerase-KettenreaktionRNA: RibonukleinsäureT/NK: T-Zelle / natürliche KillerzelleT-ALL: T-Zell-ALL bzw. akute lymphatische Leukämie