SINDROME NEFROTICO CORTICO RESISTENTE

Donde estamos ?

Nelson Orta

Servicio de Nefrología Pediátrica – Profesor Titular

Hospital de Niños - Universidad de Carabobo

Valencia - Venezuela

V CONGRESO DE LA ASOCIACION COLOMBIANA

DE NEFROLOGÍA PEDIATRICA (ACONEPE)

II SIMPOSIO INTERNACIONAL DE NEFROLOGIA PEDIATRICA “Ricardo Gastelbondo A”. Homenaje al Dr. Ricardo Muñoz Arispe.

Univ El Bosque- Bogotá - Colombia. Mayo 2012 SINDROME NEFROTICO

CARACTERISTICAS FUNDAMENTALES

(ISKDC)

Proteinuria masiva: > 40 mgs /hora/m²

(Adultos: > 3,5 grsI24 h)

Hipoalbuminemia: < 2,5 gr/dl

Hiperlipidemia

Edema

SINDROME NEFROTICO

-Incidencia: 2/c 100.000 niños

-Edad más frecuente: 2 - 8 años

Max. Incidencia: 3-5 años

-Sexo: Masc. 2 : Fem. 1

Orta N, Lopez M, Moriyon JC et al: Pediatric Nephrology 2002

SÍNDROME NEFRÓTICO IDIOPÁTICO

2 a 2.7 casos por 100,000 niños en USA

En el HIMFG (Mex) 35-40 casos nuevos

por año

Lesiones glomerulares mínimas (80%)

pico entre 2 y 4 años de edad, sin

embargo ha aumentado la incidencia de

esclerosis glomerular segmentaria y

focal en los últimos años *

Resistencia a esteroides en 10-30% * * Banaszak B, Banaszak P. The increasing incidence of initial steroid resistance in childhood nephrotic

syndrome. Pediatr Nephrol 2011.

N° DE CASOS %

1. INFECCION URINARIA 1.278 32

2. TRASTORNOS METABOLICOS 1.140 28

( Hipercalciuria, Hiperuricosuria, etc.. )

3. GLOMERULOPATIAS 381 9

4. UROLITIASIS 275 7

5. ACIDOSIS TUBULAR RENAL 224 6

6. SINDROME NEFROTICO 179 5

7. HEMATURIA PRIMARIA 152 4

8. INSUFICIENCIA RENAL AGUDA 111 3

9. ENURESIS 80 2

INCIDENCIA DE PATOLOGIAS (14 centros / n = 4.018)

EPIDEMIOLOGIA DE ENFERMEDADES RENALES EN

NIÑOS EN VENEZUELA *

-Orta N. y col. Arch Ven Ped 2001

•Orta N , Lopez M, Moriyon J et al Pediatric Nephrol 2002

SINDROME NEFROTICO

CORTICOSENSIBLE

80 %

CORTICORESISTENTE

16 % (niños)

ADULTOS: > %

S. N. PRIMER AÑO

DE LA VIDA

4 %

CON RECAIDAS

FRECUENTES

11 %

REMISION PROLONGADA

77 %

CORTICODEPENDIENTE

12 %

ESTUDIO EPIDEMIOLOGICO SOBRE ENFERMEDADES RENALES EN

NIÑOS EN VENEZUELA*

* Orta N, Moriyon J Lopez M y col. Ped Nephrol (2002)

SINDROME NEFROTICO CLASIFICACION

DE ACUERDO CON LA RESPUESTA ESTEROIDEA:

- Corticosensible

- Corticodependiente

- Corticosensible con recaídas frecuentes

- Corticoresistente: -Temprano

-Tardío

-ISKDC. J Pediat 1965

-Orta N y col. Arch Ven P y Ped (1978)

-Gordillo G , Muñoz R y col Bol HIM (Varios estudios Decadas del 60 y 70.

-Habib R y col (Varios estudios) - Niaudet P: Ped Nephrol . Ed Avner et al 2009

ETIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

- CAUSAS NUMERO %

1 Glomerulopatías 102 38

2 Uropatías 96 36

3 Hipoplasia / Displasia Renal 30 11

4 Enf. Heredo Familiares 14 5

5 Enf. Sistémicas 8 3

6 Nefritis Túbulo Instersticial 7 3

7 Enf. Metabólicas 6 2

8 Otras 5 2

- TOTAL 268 100

-Orta N y col Trasplante Renal en Niños en Venezuela . Experiencia de 25 años

(Arch Ven Ped 2007 y Rev Nefrología Ven 2008) (www.pediatria.org)

334131718273552

113241244

290893

GuatemEcua

ParagCosRica

NicarHondPeruCuba

ColomVenezChile

MexicoArgent

Brazil

2,184

RELATREP Numero de Trasplantes renales por paises 2004- 2010

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

RELATREP 2008-10

DIAGNOSTICOS PRIMARIOS DE ERC n 2184 Tx

Hipo/displasia 12%

Glomerulopatias 24%

Uropatias 29%

Otras 4%

Vasc 6%

Casusas Desconocidas

21%

E HeredoF 5%

EGSF 44%

PATOGENESIS

Factores de permeabilidad circulantes

Activación y sensibilización de linfocitos

Linfocinas

Inmunidad Humoral

Araya C…. Garin E et al . Pediatric Nephrology 21: 603-610 (2006)

Funciones del Podocito y del

Citoesqueleto de la Barrera de Filtración

Permeabilidad selectiva

Soporte estructural

Remodelación de MB

Endocitosis de Proteínas filtradas

ETIOLOGIA / PATOGENESIS DEL

S. NEFRÓTICO

Mecanismos moleculares en la génesis del S

Nefrótico:

Predisposicion Genética

“Factores solubles”

Agentes infecciosos

Disregulation del citoesqueleto

Disregulation de la MB

Disregulation de Integrinas

Disregulation inmunologica celular

Formas Genéticas de S. Nefrotico

Nefrina

Podocina

PLCE1

CD2AP

TRPC6

Citoesqueleto de la Barrera de Filtración

Gbadegesin R, Pediatr Nephrol 2010

Mutaciones en Nefrina (NPHS1)

Síndrome Nefrótico tipo 1

Incidencia 1:8000: Finlandés

100 mutaciones descritas

Mutaciones en Nefrina (NPHS1)

Nacen prematuros

Peso de la placenta

elevado (25%)

Proteinuria comienza en

utero

Riñones grandes y

ecogenicos

Componentes del Citoesqueleto

Α Actinin 4

NMMHC-A

Citoesqueleto de los pies de los Podocitos

Gbadegesin R, Pediatr Nephrol 2010)

Mutaciones de Podocina (NPHS2)

Síndrome nefrótico tipo 2

Localizado en el

cromosoma 1q25-q31

Esencial para el transporte

de nefrina

50% de los casos de

síndrome nefrótico

congénito

Podocina y SNCR

Presentación Clínica:

SN in infancia temprana (3 m - 5 a)

Desarrollan Esc mesang Difusa y FSGS

Rapida progresion a ERCT

Manejo:

Siempre resistente a esteroides y otras drogas

Nutrición agresiva, sonda NG

ACEI

No recurrencia de proteinuria despues deTx

Proteinas Nucleares

LMX1B

SMARCAL 1

WT1

Mutaciones en WT1

WT1 regula genes responsables del desarrollo del

riñon y gónadas

La mayoria de las mutaciones estan en los exones

8 y 9

WT1 y SNCR

Presentacion clinica (AD)

SN en la infancia

• 0-2 años para S Denys-Drash; 2-6 años para S

Frasier

Progresion a ERCT (FGS)

Puede presentarse con T Wilms (SDD) y

pseudohermafroditismo.

Manejo

Siempre resistente a esteroides y otras drogas

Nutrición agresiva.

Nefrectomía Bilateral en SDD (por riesgo de Wilms)

No recurrencia de proteinuria despues de Tx

WT1

T. Wilms

Aniridia

Anomalias

Genitourinarias

Citoesqueleto de los pies de los podocitos

(Gbadegesin R, Pediatr Nephrol 2010)

FOSFOLIPASA CE-1 Y SNCR

Presentacion clínica:

SN en edad temprana

FSGS presentation tardía

Moderada a rapida progresion a ERCT

Manejo

Poca informacion disponible

Buena Nutrition

Considerar ACEI / ARB

2 pacientes con mutaciones truncadas respondieron a esteroides o

cyclosporina !

Citoesqueleto de los pies de los podocitos

(Gbadegesin R, Ped Nephrol 2010)

Mutaciones en TRPC6

Canal transportador de

calcio

FSGS autosomica

dominante

Se presentan con

proteinuria entre 30-40

años

Membrana Glomerular Basal

LAMB2

ITGB4

Citoesqueleto de la Membrana Basal

(From: Gbadegesin R, Pediatr Nephrol , 2010)

Laminina B2 y SNCR

Presentación clínica (AR)

S N con FSGS

+ anormalidades oculares (+ en S Pierson)

Rapida progresion a ERCT

Manejo Poca información disponible

Buena Nutrición

Considerar ACEI / ARB

Síndrome de Pierson

Sindrome nefrótico

congénito

Microcoria

Cromosoma 3p21

Laminina

Letal

Nuevas Mutaciones Geneticas en S Nefrótico

Myosin Heavy Chain 9 (MYH9)

Factor de riesgo para FSGS / ERCT en

AfroAmericanos

AD, pero no altamente penetrante

Inverted Formin 2 (INF2)

Se presenta con FSGS en adolescentes y adultos

jovenes

AD, Expresada en los podocitos

Promueve la nucleacion de actina polimerización

de la actina

Citoesqueleto de los pies de los

Podocitos (Mitocondrias) Mutaciones que afectan proteinas en

las mitocondrias

COQ2

Autosomico recesivo

Hipoparatiroidismo

Sordera

Síndrome nefrótico

Fallo renal

Mutationes Geneticas, más

recientes asociadas a SN

Apolipoproteina L1 (APOL1)

Desequilibrio con MYH9

• FSGS

Tiene habilidad para lisar trypanosomas

“Timing” de presentacion con SN

Mutationes relacionadas con SN del Primer año de la vida

Nephrin (NPHS1)

Wilms Tumor Suppressor Protein (WT1)

Phospholipase Ce-1 (PLCE1/NPHS3)

Laminin b2 (LAMb2)

Mutationes relacionadas con SN despues del 1er año

Podocin (NPHS2)

CD2-Associated Protein (CD2AP)

Transient Receptor Potential Cation Channel (TRPC6)

Inverted Formin 2 (INF2)

a-Actinin 4 (ACTN4)

Myosin Heavy Chain 9 (MYH9)

Apolipoprotein L1 (APOL1)

Azocar M: S Nefrotico y Dx Genético. Rev Chil Ped 82 (1) 2011

PubMed

U.S. National Library of Medicine Na tional Institute of Health Search: ("2012[Publication Date] : " [Publication Date]) AND (nephrotic syndrome)

Results: 1 to 32 of 1896

• En la población general la proteinuria es un

factor de predicción de ERC terminal

Iseki y cols. Kidney Int 63 (2003)

Cruces de proteinuria

▲ ≥ 3 +

○ 2+

1+

◊ +/-

● negativa

Guías de Diagnóstico y Tratamiento de la ERC 2012

Aumento Mortalidad

Au

men

to e

n la

Mo

rtalid

ad

Esta

dio

s E

RC

(basad

os e

n T

FG

e)

1 (>90)

2 (60-89)

3a (45-59)

3b (30-44)

4 (15-29)

5 (<15; ERCT)

RR mas bajo

RR mas alto

Estadios de Albuminuria (Alb/Cr U)

Normal

(<29)

Micro

(30-299)

Macro

(≥300)

Las Guías de la NKF en breve identificarán tanto a la Albuminuria

como a la TFG e como predictores INDEPENDIENTES de

mortalidad

SINDROME NEFROTICO

Objetivo central en el tratamiento:

CONTROL DE LA PROTEINURIA

- La albúmina activa las vías de proliferación y de

apoptosis

EFECTOS DELETEREOS DE LA ALBÚMINA

- In vitro: induce expresión de RANTES, MCP-1,

fraktalkina, osteopontina, IL-8 y TGF beta.

- In vitro: Aumenta la producción de radicales libres,

estimula el factor nuclear kB y subsecuente transcripción de

citocinas y otros mediadores inflamatorios

TRATAMIENTO SNCR

AGENTES INMUNOSUPRESORES:

Esteroides VO / IV y….

Azatioprina

Levamisole

Ciclofosfamida

Clorambucil

Cyclosporina A

Mizoribina

Medicinas Alternativas: (MAC) Bol Ped Asturias 2006. 46: 192-9

Micofenolatos

Tacrolimus

Rituximab

Otros “antiproteinúricos”

TRATAMIENTO SNCR

AGENTES INMUNOSUPRESORES:

EstEroidEs Vo / iV y….

Azatioprina

Levamisole

Ciclofosfamida

Clorambucil

Cyclosporina A

Mizoribina

Medicinas Alternativas: (MAC) Bol Ped Asturias 2006. 46: 192-9

Micofenolatos

Tacrolimus

Rituximab

Otros “antiproteinúricos”

TRATAMIENTO (asociado) SNCR

AGENTES NO INMUNOSUPRESORES

Inhibidores de la Enzima Convertidora

Bloqueadores de Receptores de Angiotensina II

Aceite de pescado/ Antioxidantes

Plasmaféresis

METYLPREDNISOLONA IV

*B) Peralta C, Orta N, Coronel V y col. Arch Latinoam Nef Ped 2008

S Nefrología Ped, Valencia. Venezuela

B) 20 pacientes con GESF tratados por 0,75-8 años (prom.

2,1 a) con Methylprednisolona IV y esteroides en días

alternos. (Protoc de Mendoza modificado)

Resultados: 13/20 remisión y creatinina normal, 5/20

respuesta parcial, 2/23 no respuesta. 3 c progresión a

ERC y la mayoría: Efectos colaterales múltiples

*A) López M et al Ped Neph (1998) 12 :C77-26.02

A) 10 pac con GESF; terapia X 3,2 años) Metylpred IV,

esteroides en días alternos y agentes alquilantes (9/10).

R: 7/10 remisión prolongada y creatinina normal;

2/10 remisión parcial, FR normal y 1 + en ERC:

Efectos colaterales multiples

Célula presentadora de antígeno

Primera señal Segunda señal

Tercera señal

Inducción de los genes de las

Citoquinas y otros genes de

activación de las células T

IL2

DAG

Ca intracelular

Calcineurina

NFAT

PKC

Fos

Tirosinquinasa

IL15

Ciclo celular

Síntesis de

nucleótidos de novo

Célula T

IL2

Tirosinquinasa

CD3

MPA

ACIDO MICOFENÓLICO (MPA) MECANISMO DE ACCIÓN

Orta N y col:“Micofenolato M en Sindrome Nefrotico CorticoResistente”. Ped Neph Sept 2010 (Abst) & Arch Ven Ped 2011 (In extenso)

-Estudio prospectivo: 42 niños, E: 3.2 +/- 4.4 a

-Histopatologia: 9 GESF, 20 Mesang P, 12 LGM+Prolif mesang,1 Memb

-Tx: Micofenolato 600 mgs/m2/dia BID 2- 14 meses

Resultados:

Remision Completa, 27 (64 %):

Remision Parcial: 9 (22%) :

Total casos: Remision C/P: 86%.

No respuesta 6 (14 %): (4 GESF, 1 Memb N, 1 GN Mesang)

-26 pacientes completaron 18 meses de seguimiento: 18 (69%) en remision y

8 (31%) tuvieron recaida completa o parcial.

CONCLUSIONES MMF y SNCR

MMF ES UNA BUENA ALTERNATIVA PARA EL TRATAMIENTO DE NIÑOS CON SNCR

REMISION COMPLETA O PARCIAL EN 86 % DE LOS CASOS

LA MAYORIA DE LOS NO RESPONDEDORES (14%) MUESTRAN GLOMERULO ESCLEROSIS SEGMENTARIA Y FOCAL

APROXIMADAMENTE 70% DE LOS CASOS SE MANTIENEN EN REMISION DESPUES DE SUSPENDER TERAPIA DE 18 MESES

EFECTOS COLATERALES MENORES CONTROLABLES: Sintomas Gastrointestinales (3) y moderada leucopenia (1)

Orta N y col:“Micofenolato M en Sindrome Nefrotico Cortico Resistente”. Ped Neph Sept 2010 (Abst) & Arch Ven Ped 2011 (In extenso)

TACROLIMUS

Antibiótico macrólido

Inhibición “selectiva” de LT CD4 ayudadores

> Potencia en la supresión de citoquinas

“Probablemente más potente en suprimir el

factor de permeabilidad, responsable de la

GEFS”

Tacrolimus therapy in pediatric patients with

treatment-resistant nephrotic syndrome

Nº pac: 16 (13 GEFS, 1 LCM, 2 IgA)

Dosis : 0.18 mg/kg/día + Prednisona

RESULTADOS:

Remisión completa: 13/16 (81%)

Remisión parcial: 2/16 (12.5%)

Sin respuesta: 1/16 ( 6.25%)

Recaídas: 3/13 (23%)

Progresión ERCT: 0

Loeffler K et al Pediatr Nephrol (2004) 19:281-287

TACROLIMUS EN SNCR Lara E, Orteega M Orta N y col. Serv de Nef Ped. Valencia - Venezuela 2011

(Protocolo en Progreso). Mem Cong ALANEPE . Brasil 2011

-Pacientes 14 SNCR. 7.1 +/- 4 a

-TAC 0.1-02 mgs /K/ dia (niveles 5-10) 18 m

-Prednisona: Esq piramidal

-Resultados (seg 3-16 meses)

- 9 Rem Completa (64 %)

- 1 Rem Parcial (7 %)

- 2 Aband Tratam (8 %)

1 ERC y 1 +

X: Remision: 150 dias

Eficacia de la combinación Tacrolimus-

PDN comparada con Ciclosporina-PDN en

el tratamiento del Síndrome Nefrótico

Idiopático Corticorresistente

Medeiros Mara y col

Lab de Investigación en Nefrología, Departamento de Nefrología y Departamento de Patología.

Hospital Infantil de México Federico Gómez

Ciclosporina en síndrome nefrótico

Acción inmunológica

• Factor de permeabilidad glomerular secretado por

linfocitos T (?)

No inmunológica

• Disminución de la VFG

• Disminución de la permeabilidad a la albúmina por la

pared capilar glomerular

• Aumento en la expresión de enzimas antioxidantes

Remisión parcial o completa en 70%

Medeiros M y col. Decreased cyclosporine exposure during the remission of nephrotic syndrome.

Pediatr Nephrol 2007

Buscher AK y col. Immunosuppression and renal outcome in congenital and pediatric steroid-

resistant nephrotic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2010.

OBJETIVO

Estudiar si el tratamiento con prednisona y tacrolimus en pacientes pediátricos con SNCR por un periodo de 12 meses condiciona una mayor frecuencia de remisiones completas o parciales en relación al tratamiento estándar con ciclosporina y prednisona

Aleatorización

Grupo Tratamiento estándar

Pred 60 mg/m2/dia /mes

30mg/m2/c 48 h durante 5 meses

Ciclosporina (CyA) 5 mg/Kg/día por 12 meses

niveles 100-200 ng/ml.

Grupo Tratamiento experimental

Pred 60 mg/m2/día /mes

30mg/m2/c 48 h durante 5 meses

Tacrolimus (FK) 0.10 mg/Kg/dia por 12 meses

Niveles 5-10 ng/ml.

Comparación de datos de laboratorio.

Valores de mediana (percentilas 25 y 75).

CsA+PDN n = 10

Tac+PDN n= 10

valor p

Proteinuria (mg/m2SC/h)

Basal 161 (45, 277) 54.5 (27, 276) 0.24

6 meses 2 (0.0, 45) 0.9 (0.3,3.5) 0.54

12 meses 3.5 (0.2,15) 0.67 (0.0,2.5) 0.13

Creatinina mg/dL

Basal 0.35 (0.30,0.55) 0.55 (0.40,0.80) 0.35

6 meses 0.35 (0.30,0.55) 0.55 (0.40,0.72) 0.10

12 meses 0.40 (0.37,0.55) 0.55 (0.30,0.80) 0.78

Evolución de proteinuria por grupo de

tratamiento: CyA vs Tacrolimus. HIMFG 2012

Respuesta clínica a 12 meses de tratamiento

Grupo I Grupo II p

Remisión (parcial o completa)

7 (70%) 10 (100%) 0.21

Remisión (completa)

4 (40%) 10 (100%) 0.01

Hipertensión arterial de

novo

8 (80%)

1.0 (10%)

0.005

Conclusiones

El tratamiento Tac-PDN tiene mayor

porcentaje de remisión completa que el

tratamiento CsA-PDN, y menor incidencia

de hipertensión arterial en SNCR en niños

Medeiros M y col. Cong SLANH. Cartag Abril 2012

Rituximab puede depletar

células B efectivamente en:

Citotoxicidad mediada por

complemento.

Citotoxicidad mediada por

anticuerpos.

Fagocitosis anticuerpo dependiente.

Apoptosis.

hort

Rituximab

MECANISMO DE ACCIÓN Rituximab: Anticuerpo quimérico monoclonal que

inhibe CD20 (linf B) (Reduce proliferación y diferenciación celular).

Revisión 10 pacientes con Rituximab

SNCR

Rx 375 mgs /m2/semanal

Resultados: Remisión 8/10 (antes de 8 meses de tto) No efectos colaterales.

Haffner D & Fischer DC. Rituximab in NS. Facts and perspectives. Ped Nephrol 24 (2009)

Rituximab

Total 9 pacientes adultos ( 5 C Dep y 4 C Resist):

500 mgs ( 2 dosis)

Resultados: 7 pacientes remisión completa,

1 remisión parcial , 1 no respuesta

( 33 % recaída)

Bruchfeld A et al. Rituximab for Steroid dependant or resistant Min Change

nephropathy. Nephrology Reviews 2:2 (2010)

Rituximab Efficacy of Rituximab in Steroid Dependent and S Resistant

Nephrotic Syndrome in Children and Young Adults.

20 cases, 4 female and 16 male were treated with Rituximab. 10 were steroid resistant and 10 steroid

dependent.

Results. 16/20 cases responded to the first course of Rituximab in 2 to 4 weeks. 3 non-responders had advanced disease, 1 did not deplete B cells. No

significant adverse side effects were noted

J Am Soc Nephrol (Nov) 20:416 A 2009

Rituximab

RESUMEN DE RESULTADOS CON RITUXIMAB EN

SINDROME NEFROTICO .

Aparentemente efectivo en SNC-Dependiente

Sin embargo.. SN recae despues de 5-6 meses

Aparentemente el añadir MMF puede ser efectivo

para prevenir mas recaidas

Efectivo en ALGUNOS pacientes con SNCR

incluyendo algunos pacientes con formas

geneticas de SN

Amerita estudios controlados randomizados

Efecto antiproteinurico de Aliskiren en

Glomerulopatías

30 pxs ERC de etiología glomerular no diabéticos con

FG > 30 ml/min, recibieron tto. previo

antiproteinúrico (IECA y ARA II) y con Aliskiren

durante 3 meses.

Resultados: 15 pxs proteinuria basal media 1.46+/-

1.29, con una reducción media 0.46 gramos/día

No se evidenció deterioro agudo de la función renal ni

hiperpotasemia.

Cong Nefrología – Pamplona 2009.

.

ALISKIREN

Presentes Terapia sintomática

Prevenir complicaciones

Inhibición/Bloqueo AII, Aliskiren, otros ? Control TA

BIOPSIA RENAL MUTACIONES GENETICAS

Ausentes CyA, Pred, MMF, Tac, Rituximab Terapia sintomática

Prevenir complicaciones Inhibición/Bloqueo AII Aliskiren

Control TA

Diálisis crónica Trasplante Renal

SN corticoresistente

CONCLUSIONES

El SNCR corresponde aproximadamente a 16-20% de los casos en pacientes pediátricos y es |mayor en adultos

Está ligado a condición genética, mecanismos inmunológicos y efectos deletéreos por la proteinuria

El tratamiento actual consiste en el uso de inmunomoduladores,

La CyA es más recomendada en casos de corticodependencia

SN corticoresistente

CONCLUSIONES

Los Micofenolatos han mostrado efectividad pocos efectos colaterales y aproximadamente 30% de recaídas al suspenderse

El Tacrolimus muestra buena efectividad y aprox. 20 % de recaídas

Rituximab esta aún en fase de evaluación clínica

Aliskirien y Otros: Resultados aun no concluyentes

Se preconiza asociar bloqueantes ECA y de receptores AII, Omega 3 y antioxidantes en todas las terapias

SN corticoresistente

Servicio de Nefrología

Pediatrica

Valencia - Venezuela

nelsonorta1@yahoo.com