1

Positronenemissionstomographie–

viel mehr als nur F-18-FDG:

Diverse Substanzen für die Positronenemissionstomographie

–radiochemisch kein Problem?

Christoph SolbachRadiopharmazie/Zyklotron

Klinik für NuklearmedizinUniversitätsklinikum Ulm

1998: ~ 1000 verschiedene PET Tracer

2004: über 1400 verschiedene PET Tracer

2009: ?

http://kakuyaku.cyric.tohoku.ac.jp/public/Reference%20Book%202004c%20for%20web.pdf

Übersicht

1. PET-Radiopharmakaproduktion - Eine Abfolge komplexer Arbeitsschritte

2. Radionuklidproduktion zur Herstellung von Positronenstrahlern

3. Radiopharmakasynthese PET-Radiopharmaka - Beispiele

4. Qualitätskontrolle

5. Rechtliche Aspekte der Radiopharmakaproduktion

1.

PET-Radiopharmakaproduktion–

Eine Abfolge komplexer Arbeitsschritte

2

Herstellung von PET-Radiopharmaka

2. MARKIERUNGSVORLÄUFERSYNTHESE / Hot Cell

Konvertierung des Radionuklides in geeignete chemische Form zur Markierung:

→ sekundärer Markierungsvorläufer (z.B. 11CH3I, 11CH3OTf, 18FEtTos)

zur “Vorbereitung“ für radiochemische Markierungsreaktion

1. RADIONUKLIDPRODUKTION / ZyklotronKernreaktion:

→ Radionuklid Rückstoßchemische Reaktion:

→ primärer Markierungsvorläufer (z.B. 11CO2, 18F- )

3. RADIOCHEMISCHE SYNTHESE / Hot Cell / Syntheseapparatur

→ Markierung

4. AUFARBEITUNG, FORMULIERUNG / Hot Cell / Syntheseapparatur

→ Produktreinigung, Überführung in injezierb. Form

5. STERILE ABFÜLLUNG / Radiopharmazeutischer Isolator

→ Sterilfiltration und Portionierung

6. QUALITÄTSKONTROLLE / Qualitätskontrolllabor

→ Prüfung auf radiopharmazeutische Qualität

Radionuklidproduktion / Zyklotron

GE PETtrace(z.B. Freiburg, Leipzig, Ulm, Tübingen, FZ-JülichQuelle: GE-Informations-material)

IBA CYCLONE 18/9 (z.B. FZ Rossendorf, Bad Oyenhausen, Essen Quelle: FZ Rossendorf)

CTI RDS 111(z.B. Bad Berka, Erlangen, Münster Quelle: CTI-Vortragsmaterial)

Markierungsvorläufersynthese / Hot Cell

Heisse Zellen – “Hot Cells“ C-11Methyliodid-Modul C-11Methyliodid-Modul

(Frontansicht) (Rückansicht, geöffnet)

Radiosynthese / Hot Cell, Syntheseapparatur

Aufarbeitung,Formulierung / Hot Cell, Syntheseapparatur

HPLC-Säule

Sterile Abfüllung / Radiopharmazeutischer Isolator

Isolator

H2O2-Generator

3

Qualitätskontrolle / Qualitätskontrolllabor

2.

Radionuklidproduktion zur Herstellung von

Positronenstrahlern

Radionuklide für PET

• neutronenarme Nuklide

• Emission von Positronen

• kurze Halbwertszeiten

• Produktion am Teilchenbeschleuniger (Zyklotron)

• Radionuklidgeneratoren → Generatornuklide

(z.B. Ge-68/Ga-68-Generator)

Zyklotron

Target

Ionenquelle

Stripping FoilH-

Ionenquelle

Stripping Foil

H - H

Elektromagnet

-2e +

Schema eines Zyklotrons

Blickrichtung

Blickrichtung

Kernreaktionen

14N(d,n)15O 14N(p,α)11C16O(p,α)13N

20Ne(d,α)18F18O(p,n)18F

124Te(p,n)124I

Gastarget

Gastarget

Flüssigtarget

Gastarget

Flüssigtarget

Feststofftarget

4

Targets am PETtrace

Fluor-18 (Fluorid)

Sauerstoff-15

Kohlenstoff-11

Stickstoff-13

Fluor-18 (F2)

Iod-124, Yttrium-86

Radionuklidproduktion / Generator-Nuklide:Ga-68 Generator- Produktion durch Bestrahlung am Zyklotron über

69Ga(p,2n)68Ge - Kernreaktion

- physikalische Eigenschaften Ga-68:

- 89 % β+ -Zerfall - Eβmax 740 keV

-etablierte Ga3+-Koordinationschemie

- Mutternuklid Ge-68, t½ 270 d →Anwendungszeitraum des Generators: ~ 1 – 1,5 a

- Kostengünstige Radionuklidproduktion (30 mCi-Generator ~ 12.000 €), da mehrfach täglich eluierbar

3.

RadiopharmakasynthesePET-Radiopharmaka - Beispiele CH3

N

CH3

*CH3 CH2 CH2 OH

[11C]Cholin: Marker für Lipidmembran-Synthese

Hauptanwendung Prostata-Carcinom

[11C]Cholin: Synthese

Umsetzung von Dimethylaminoethanol (DMAE) mit [C-11]CH3I

NOH

CH3

CH3

11CH3INOH

CH3

CH311CH3

+

DMAE [C-11]Cholin

[C-11]Cholin: Synthese

1. Einleiten [C-11]MeI –Reaktion mit DMAE in Loop(Tefzel Tube): Bildung von [C-11]Cholin

Reischl G., Bieg C., Schmiedl O., Solbach C., Machulla H.-J.: Highly efficient automated

synthesis of [11C]choline for multi dose utilization. Appl. Radiat. Isot. 60 (2004) 835

5

[C-11]Cholin: Synthese

1. Einleiten [C-11]MeI –Reaktion mit DMAE in Loop(Tefzel Tube): Bildung von [C-11]Cholin

2. Spülen mit EtOH über Kationentauscher – Fixierung [C-11]Cholin auf Kartusche/nicht umgesetztes [C-11]MeI wird nicht fixiert und durchgespült

Reischl G., Bieg C., Schmiedl O., Solbach C., Machulla H.-J.: Highly efficient automated

synthesis of [11C]choline for multi dose utilization. Appl. Radiat. Isot. 60 (2004) 835

[C-11]Cholin: Synthese

1. Einleiten [C-11]MeI –Reaktion mit DMAE in Loop(Tefzel Tube): Bildung von [C-11]Cholin

2. Spülen mit EtOH über Kationentauscher – Fixierung [C-11]Cholin auf Kartusche/nicht umgesetztes [C-11]MeI wird nicht fixiert und durchgespült

3. Waschen des Produktes/Kartusche mit Wasser/Entfernen des EtOH

Reischl G., Bieg C., Schmiedl O., Solbach C., Machulla H.-J.: Highly efficient automated

synthesis of [11C]choline for multi dose utilization. Appl. Radiat. Isot. 60 (2004) 835

[C-11]Cholin: Synthese

1. Einleiten [C-11]MeI –Reaktion mit DMAE in Loop(Tefzel Tube): Bildung von [C-11]Cholin

2. Spülen mit EtOH über Kationentauscher – Fixierung [C-11]Cholin auf Kartusche/nicht umgesetztes [C-11]MeI wird nicht fixiert und durchgespült

3. Waschen mit Wasser/Entfernung EtOH

4. Elution des Produktes mit isot. NaCl über Sterilfilter in steriles Produktgefäß

Reischl G., Bieg C., Schmiedl O., Solbach C., Machulla H.-J.: Highly efficient automated

synthesis of [11C]choline for multi dose utilization. Appl. Radiat. Isot. 60 (2004) 835

[C-11]Cholin: Daten

Synthesedauer ab Bestrahlungsende (EOB) incl. QC: 25 min

Typische Ausbeuten (EOS, 20 min Bestrahlung): 10-15 GBq

Typische Ausbeuten (nach QC, 20 min Bestrahlung ): 6-10 GBq

Anzahl PET bzw. PET/CT-Untersuchungen pro Produktion: 2-3

Kommentar des Radiochemikers/Radiopharmazeuten:

- hocheffektive schnelle Synthese mit hohen Ausbeuten

- sehr gute Reproduzierbarkeit, da apparativ u. ablauftechnisch einfach (keine HPLC-Abtrennung nötig → Kartuschentrennung!)

[N-13]Ammonium: Flusstracer

Hauptanwendung: Herz - Myokardperfusion

13NH4+ Cl-

[N-13]Ammonium: Synthese

In Target Synthese: 16O(p,α)13N

- Bestrahlung von Wasser

- Zusatz geringer Mengen an EtOH (300 µl / l Wasser)

- EtOH als Radikalfänger

- unterdrückt Bildung der oxidativen N-13 Spezies [N-13]NO3- und

[N-13]NO2-

6

[N-13]Ammonium: Synthese

1. Überführung der Targetmatrixüber Kationentauscher - 13NO3- u. 13NO2- laufen durch

[N-13]Ammonium: Synthese

1. Überführung der Targetmatrixüber Kationentauscher - 13NO3-u. 13NO2- laufen durch

2. Spülen mit Wasser (Waschen)

[N-13]Ammonium: Synthese

1. Überführung der Targetmatrixüber Kationentauscher - 13NO3-u. 13NO2- laufen durch

2. Spülen mit Wasser (Waschen)

3. Elution des [N-13]Ammonium mit isot. NaCl über Sterilfilter in steriles Produktgefäß

[N-13]Ammonium: Synthese

Synthesedauer ab Bestrahlungsende (EOB): 5 min

Typische Ausbeuten (EOS, 10 min Bestrahlung, 30µA): 5-10 GBq

Anzahl PET bzw. PET/CT-Untersuchungen pro Produktion: 1-2

Kommentar des Radiochemikers/Radiopharmazeuten:

- hocheffektive schnelle Synthese mit guten Ausbeuten

- sehr gut reproduzierbare “In-Target-Synthese“; apparativ u. ablauftechnisch einfach (keine HPLC-Abtrennung nötig →Kartuschentrennung!)

- komplette QC retrospektiv (Arzneibuch): Produkt kann sofort nach Synthese abgegeben werden

4.

Qualitätskontrolle

Begriffsbestimmung: parenteral

Aus dem Griechischen:

“par enteron“

↔

“unter Umgehung des Magen-Darm-Kanals“

7

Definition Parenteralia nach Arzneibuch

"Parenteralia sind sterile Zubereitungen, die zur

Injektion, Infusion oder Implantation in den

menschlichen oder tierischen Körper bestimmt sind."

Parenterale Applikation?-

Jede nicht orale Applikation!

Pharmazeutische Einordnungvon PET-Radiopharmaka

- Sterile, wässrige Lösungen

- Intravenöse Applikation

Pharmazeutische Einordnungvon PET-Radiopharmaka

Damit fallen die (meisten)

PET-Radiopharmaka

unter die Definition der Parenteralia!

Ausnahme: z.B. orale Applikation von

[I-124]Iodid mittels Kapsel.

Qualitätskontrolle von PET-Radiopharmaka:Arzneibuch

→ Allg. Anforderungen an Parenteralia

→ Monographien für PET-Radiopharmaka

aktuell enthalten u.a.: [C-11]Methionin [C-11]Flumazenil[C-11]Racloprid[N-13]Ammonium[O-15]Wasser[O-15]CO [F-18]FDG [F-18]Fluorid[F-18]FDOPA[F-18]FDG

Anforderungen an Parenteralia

• Sterilität

• Pyrogenfreiheit

• Isotonie bzw. annähernd isoton

• physiologischer pH-Wert bzw. annähernd physiologischer pH (Euhydrie)

• keine partikulären Verunreinigungen

• Sterilität

• Pyrogenfreiheit

• Isotonie bzw. annähernd isoton

• physiologischer pH-Wert bzw. annähernd physiologischer pH (Euhydrie)

• keine partikulären Verunreinigungen

Anforderungen an parenterale Radiopharmaka

+ Radiochem. Reinheit

+ Chemische Reinheit

+ Radionuklidreinheit

8

Qualitätskontrolle (nach Freigabe!)

Retrospektiv:

1. Pyrogenfreiheit (“LAL-Test“)

2. Sterilität (Bebrütung entsprechender Nährmedien)

3. Radionuklidreinheit (Gammaspektrometer)

Apparative Anforderungen an die Qualitätskontrolle von Radiopharmaka

1. Pyrogenfreiheit:

LAL-Test, LAL-Schnelltester

Apparative Anforderungen an die Qualitätskontrolle von Radiopharmaka

2. Sterilität:Bebrütung von Nährmedien

Apparative Anforderungen an die Qualitätskontrolle von Radiopharmaka

3. Radionuklidreinheit:Gammaspektrometer

Qualitätskontrolle (vor Freigabe!)

Unmittelbar nach Syntheseende:

4. Radiochemische Reinheit (Radio-HPLC)

5. Chemische Reinheit (HPLC, GC)

6. pH-Wert (pH-Meter, pH-Teststäbchen)

7. Funktionstest Sterilfilter (“bubble point test“)

8. Tonizität (Osmometer)

9. Prüfung auf partikuläre (Sichtprüfung - Bleiglas)

Verunreinigungen

Apparative Anforderungen an die Qualitätskontrolle von Radiopharmaka

4. Radiochemische Reinheit:

Radio-HPLC-System

9

Apparative Anforderungen an die Qualitätskontrolle von Radiopharmaka

5. Chemische Reinheit

HPLC GC

Apparative Anforderungen an die Qualitätskontrolle von Radiopharmaka

6. pH-Wert:

pH-Elektrode pH-Indikatorstäbchen

Apparative Anforderungen an die Qualitätskontrolle von Radiopharmaka

7. Funktionstest Sterilfilter:

Bubble-Point-Test

Apparative Anforderungen an die Qualitätskontrolle von Radiopharmaka

8. Tonizität:

Osmometer

Apparative Anforderungen an die Qualitätskontrolle von Radiopharmaka

9. Prüfung auf partikuläre Verunreingungen:

Visuelle Sichtprüfung

14N(p,a)11C

11CO2

11CH4

Ni-Kat.360°C

H2

“hot atom chemistry“

Markierungs-vorläufersynthese

Qualitäts-kontrolle

Kernreaktion

11CH3OTf

AgOTf200°C

11CH3I

I2760°C

N

SNH

11CH3HO

Markierung

SeparationPurifikationFormulierung

Markierungs-vorläufersynthese

Markierungs-vorläufersynthese

Herstellung eines C-11 markierten Radiopharmakons– von der Radionuklidproduktion zur Qualitätskontrolle

Sterile Abfüllung, Steril-filtration

Freigabe!

10

Radion

uklidpro

duktion

Markieru

ngsvo

rläufersy

nthes

e

Aufarbeitu

ng

pharm

az. QC

0EOB

20 40 60 80

100% 50 25 12,5 3,13

120 min

Medizinische Anwendung

Herstellung von PET-Radiopharmaka– das Problem der Halbwertszeit

6,25 1,56 %

100

Beispiel: 11C-TracerHWZ: 20 min

Markieru

ng, Radios

ynthes

e

5.

Rechtliche Aspekteder

Radiopharmakproduktion

HerstellungArzneimittel (Def. nach §2 AMG)

Sachkundige Person

(§14, 15 AMG)

ja!

Zulassung? (§21(1) AMG)

Herstellungserlaubnis? (§13(1) AMG)

nein!

nein!

Gültigkeit AMG§7(1), 95(1)3:Freiheitsstrafe

bis 3 Jahre oder Geldstrafe

Anwendung nur durch

herstellenden Arzt!

Herstellung unter unmittel-barer Verantwortung Arzt

(§ 4a(3) AMG)

Abgabe/ Inverkehrbringen? (§4(17), §13(1) AMG)

ja! nein!

Verantwortlich-/Zuständigkeiten in der Arzneimittelherstellung nach AMG/AmRadV/AMWHV

Chargenfreigabe?(§25 AMWHV)

ja! nein!

Keine Anwendung!

Keine Abgabe/ Inverkehrbringen

Anwendung!Abgabe/

Inverkehrbringen!

ja!

Sachkundige Person

(§14, 15 AMG)

Chargenfreigabe?(§25 AMWHV)

ja! nein!

Keine Anwendung!

Keine Abgabe inhouse!

(§2 AmRadV)

Anwendung!Abgabeinhouse!

(§2 AmRadV)

Herzlichen Dank

für Ihre Aufmerksamkeit!