x2. FEBRUAR x923 K L I N I S C H E W O C H E N S C H R I F T . 2. J A H R G A N G . Nr. 7 305

Bemerkung zur Arbeit: 0 B E R DIE IIRSACHE DES NEGATIVEN AUSFALLES DER

DIPHTHERIEHAUTREAKTION BEI MALIGNER DIPHTHERIE.

Y o n E G O N H ~ L M R ] ~ I C H und 'B . S C H I C K .

(Klin. Wochenschrift x 9 2 2 , Nr. 34-) Es wurde in dieser Arbeit ein Absatz aus dem Artikel WASS~R-

MAmaS zitiert und darauf hingewiesen, dal3 er nicht entsprechend

beachtet wurde. Nun teilt u n s GR6a~R, Lemberg, mit, dab er schon vor 7 Jahren gelegentlich seiner in der Wiener Kinderklinik vor- genommenen Untersuchungen fiber Diphtherieinllnunit~t und da- mit' verkni%pfte andere Fragen denselben Befund erheben konnte und auch schon dama!s (also unabh~ngig yon uns) dieses Ergebnis so anffal3te, dab ein Zusammenhang zwischen t6dlicher Vergiftung und negativeln Ausfall der Intracutanreaktion am Meerschweinchen bestehe. Indeln wit dieses zur Kenntnis bringen, Ireuen wir uns, dab GR6ER und wir unabh~ngig voneinander zu ~hnlichen Resul- taten gekommen sind.

K U R Z E W I S S E N S C H A F T L I C H E M I T T E I L U N G E N . THEORETISCHE UND EXPERIMENTELLE UNTER- SUCHUNGEN UBER BILIRUBIN UND FIBRINOGEN

IM BLUT~).

V o n

PAuL LEvI-Crailsheim.

Nachdem von HIJMANS VAN DXN BERGI~ entdeckt-worden war, dal3 die alte Ehrlichsche Diazoreaktion zum Nachweis des Gallenfarbstoffes in manchen Seren ohne Zusatz yon Alkohol prompt abl~uft, wghrend in anderen F/illen die Reaktion erst nach kfirzerer oder l~ngerer Zeit vor sich geht, war versucht worden, diese modifizierte Reaktion zur Unter- scheidung der Genese eines Ikterus zu verwerten. Das Problem aber, was die eigentliche physiologische Voraussetzung iiir den verschiedenen Ablauf sei, blieb ungel6st. Yersuche, welche die Frage experimentell 16sen wollten, verliefen ne- gativ. Da gleich2eitig mit dieser Entdeckung wesentliche Beweise daffir erbracht wurden, dal3 der Abbau des Blut- farbstoffes in Richtung auf den Gallenfarbstoff in den Zellen des Reticulo-endothel-Apparates stattfindet, babe ich ver- sucht, durch eine Kombinat ion beider Ergebnisse zu einer L6sung zu kommen. Wenn n~mlich das Bilirubin extra- hepatocellul/tr entsteht, mul3 es noch in Verbindung stehen mit dem Proteinanteil des Blutfarbstoffes (Globin), wenn nicht der Reticulumzelle eine eiweil3abspaltende F~higkeit zukommt, woffir keine Anhaltspunkte gegeben waren. Da, wie anzunehmen war, diese F~higkeit der eiweil3affinen Leberzelle zukommt, wurde experimentell geprfift, ob das Bilirubin, dessert Serum verz6gerte Reaktion gibt, mit einer Eiweil3komponente in Yerbindung steht. Bestand die Auf- fassung zu tZecht, dab das Bilirubin seines Eiweil3 wegen ver- z6gert reagiert, so mul3te die Reaktion umschlagen, d .h . prompt werden, wenn der Farbstoff yon diesem Eiweil3 befreit war. Es wurde Serum, dessen Bilirubin verz6gert reagierte, mit Pepsinsalzs/~ure, Pankreasfermentl6sung und autolytischem Leberextrakt verdaut ; nach kurzem Aufenthalt im Brutofen wurde der Ausfall der Diazoreaktion geprtift. Unabhgngig yon der Art des angewandten proteolytischen Fermentes zeigte sich, dal3 dasselbe Serum, welches sich vorher durch verz6gerte Reaktion ausgezeichnet hatte, prompt reagierte. Da in einer gr613eren Reihe yon Versuchen sich das Ergebnis wiederholte, w~hrend Kontrollproben mit Zusatz yon ge- kochten Fermentl6sungen negativ vefliefen, war durch dieses einfache Experiment der Nachweis erbracht, dal3 der Gallen- farbstoff, der sich dutch verz6gerte Diazoreaktion auszeich- net, tats~chlich an einen Eiweil3komplex gebunden ist, und dal3 der Farbstoff, der prompt reagiert, von diesem Komplex frei ist. Dieser Vorgang der Spaltung des Komplexes geht physiologisch in der Leberzelle vor sich. Der Nachweis eines unabhAngig yon der Leber im Blur kreisenden Bilirubin- eiweil3komplexes bricht mit der Annahme der Bildung des Gallenfarbstoffes in der Leberzelle. Ein alter ]3eweis ffir die Bil- dung des Bilirubin in der Leberzelle war das Vorkommen yon Bilirubin in Metastasen prim~rer Lebercarcinome, in denen Reficulo-endothelien fehlen. Er wird dadurch wider- legt, dal3 dieselbe Eiweil3affinit~t der Leberzelle, welche Voraussetzung ffir die H~moglobinumsetzung war, auch Voraussetzung ffir den Umbau des Bilirubineiweil3es ist.

*) Die Arbeit erseheint aus/iJhrlich in der .Zeitschr. f. d. ges. exper. Med." trod aIs �9 Dissert. Berlin i923.

Das bekannte Ph~nomen fehlender Bilirubinurie bei Ikterus- formen, welche mit verz6gerter Reaktion einhergehen, finder seine Erkl~irung in der Undurchl~issigkeit der Niere ffir Eiweil3. Freies Bilirubin kann durch die Niere treten, Bilirubineiweil3 wird zurfickgehalten. Auch das Symptomenbild der Chol~imie konnte erkl~irt werden. Gegen die eine Auffassung, sie sei durch toxisch wirkende GMlenbestandteile. hervorgerufen, sprachen einzelne Gesichtspunkte ; ebenso lieBen sich fiir die andere, die aus dem Idinischen Verlauf auf Vergiftung durch intermedi~ire Stoffwechselprodukte schlol3, keine Beweise erbringen. Es ist sehr wahrscheinlich, dab die Erkrankung hervorgerufen ist durch Intoxikation des Organismus mit retiniertem Bilirubineiweil3. Dieses ist Ms Abbanprodukt, das weiterverarbeitet wird, nicht plasmawertig. Ffir diese Deutung spricht neben dem ldinischen Verlauf der Erkrankung auch die yon mehreren Forschern in anderem Zusammenhang gemachte Beobachtung, dab Tiere um so l~nger eine Leber- exstirpation fiberleben, je geringer ihre normale Gallenpro- duktion ist. -- VAN DEN BERGH hatte gefunden, dab bei der quanti tat iven Bestimmung des Bilirubingehaltes mit der Ehrlichschen Methode grol3e Mengen Gallenfarbstoff dadurch dem .Nachweis entgehen, dab sie bei der Ent- eiweil3ung ins Pr~cipitat niedergerissen werden. Die dadurch entstehende Fehlerquelle konnte va n DEX B~GH durch sehr starke Verdfinnung des Serums und nachherige Ausfiihrung der Reaktion ausschMten. Mit der Methode der Serum- verdauung und Prfifung der Farbstoffmenge am verdauten Serum konnte ich in den meisten Fgllen Erh6hung der Serum- bilirubinwerte nm 20--30 % und mehr gegenfiber der ersten Reaktion feststellen. -- Die Annahme, dab die Chol~mie durch den toxisch wirkenden t3ilirubineiweiBkomplex (]3-E-K.) hervorgerufen ist, ffihrte durch ein begleitendes Symptom zu weiteren wichtigen Ergebnissen: Neben den rein toxischen, cerebrMen Symptomen finder sich eine Gerinnungsinsuffizienz des Blutes, die durch den Mangel an Fibrinogen im t31ut be- dingt ist. Dieser neuerdings yon den Forschern wieder mehr beachtete Eiweil3k6rper wird yon der normalen Leber ausge- schieden. LeberparenchymschAdigungen gehen mit Mangel an Fibrinogen einher, ebenso war vielfach gezeigt worden~ dal3 nach Ausschaltung des Organs aus dem Kxeislanf das Fibrinogen fehlte, und dab das normale durchblutete Organ fibrinogenbildungsf~hig ist. Die Klarheit fiber die Erfor- schung der Herkunft des Fibrinogens war dadurch verwischt worden, dal3 unter bestimmten Untersuchungsbedingungen der Fibrinogengehalt des Blutes anderer Organe erh6ht war (Knochenmark, Milz), woraus der nicht zwingende SchluB ab- geleitet worden, war, dal3 diese Organe Fibrinogenbildner seien. Ich konnte zeigen, dab fast alle Annahmen fiber die ]3ildungsst~tten des Fibrinogen (Leber, Knochenmark, Milz, Leukocyten, Erythrocyten) verst~ndlich werden durch die Annahme, dab das Fibfinogen hervorgeht aus den Pro- teinsubstanzen, die yore roten Blutk6rperchen stammend, dutch den GMlenfarbstoff der Leber zugeffihrt werden. Unter diesem Gesiehtspunkt wurden auch weitgehende Beziehungen in den Mengenverh~ltnissen des Bilirubins und Fibrinogens durch die Krankheitsgruppen hindurch festgesteUt. Experi- mentell konnte die Erage so gekl~rt werden, dal3 Serum mit hohen t3ilirubinwerten mit w/isserigem, frischem Leber- extrakt versetzt wurden. Dieser Ext rakt enthielt die wirk- samen Fermente, mittels deter in der Leberzelle der Prozel3 der Abspaltung und Umwandlung des Proteins vor sich geht.