UNIVERSITÄTS F R E I B U R G KLINIKUM Abteilung für ... · FIGURE 1. Effect of cholinergic...

Abteilung fAbteilung füür Psychiatrie r Psychiatrie und Psychotherapieund Psychotherapie

Normaler und gestörter Schlaf: Auswirkungen auf Verhalten und Befinden

Prof. Dr. Dipl. Psych. Dieter Riemann

UNIVERSITUNIVERSITÄÄTSTSF R E I B U R GF R E I B U R G KLINIKUMKLINIKUM

Außenminister Fischer: Jahrelang hektische TermineSpiegel, 48, 1999

Stern, Ausgabe 40/2006

Gliederung

I. Schlaf bei depressiven Patienten

II. Insomnie und Depression

III. Insomnie und andere psychische Störungen

IV. Perspektiven

I. Schlaf bei depressiven und insomnischen Patienten

1. Phänomenologie

2. Neurobiologie des REM-Schlafs

3. Cholinerge Stimulationsstudien

4. Schlafentzugsstudien

Häufigkeit typischer Symptome bei Depressionen

InsomnieInsomnieTraurige VerstimmungTraurige VerstimmungWeinerlichkeitWeinerlichkeitSchlechte KonzentrationSchlechte KonzentrationSuizidgedankenSuizidgedankenMMüüdigkeitdigkeitReizbarkeitReizbarkeitPsychomotorische VerlangsamungPsychomotorische VerlangsamungAppetitmangelAppetitmangelTagesschwankungenTagesschwankungenHoffnungslosigkeitHoffnungslosigkeitGedGedäächtnisstchtnisstöörungenrungenWahnideenWahnideenSelbstmordversucheSelbstmordversucheAkustische HalluzinationenAkustische Halluzinationen

%%

10010010010094949191828276767676767666666464515135353333151566

WinokurWinokur et al., 1969et al., 1969

gesunder Proband

wake

depressiver Patient

wake

REM-Latenz

REM-Störung

Tiefschlaf-Störung Schlafkontinuitäts-Störung

0

5

10

15

20

25

30

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320

0

5

10

15

20

25

30

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320

Gesunde Probanden (n=108)

MDD (n=178)Häufigkeit

Häufigkeit

REM Latenz in Min.

REM Latenz in Min.Riemann et al., 1994

REM-Latenz-

Verteilung

Schlaf auffällig / leichte Depression (N=17)Schlaf auffällig / schwere Depression (N=23)

37 %

Schlaf und Ansprechen auf IPTKu

mul

ativ

e Res

pons

e-Rat

e %

160 2 4 6 8 10 12 140

10

20

30

40

Wochen IPT

50

Thase et al., 1997

Response:

Schlaf normal / schwere Depression (N=18)Schlaf normal / leichte Depression (N=32) 58 %

Polysomnograpie

Guter Guter SchlSchlääferfer

Patient mit Patient mit InsomnieInsomnie

REM Latenz bei 100 Patienten mit Primärer Insomnie

0

50

100

150

200

250

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Age in years

REM

-Lat

ency

in m

inut

es


1. Phänomenologie

2. Neurobiologie und Neuropsychologie des REM-Schlafs



inhibitoryaminergic activity(inhibitory)excitatorycholinergic activity(excitatory)

neuronalactivity

REM REM REM REMNREM-REM-CycleWakeSleep Stage

4321

Hobson/Mc Carley- Modell microelectrode at

cholinergic cell

microelectrode at aminergic cell

aminergic

cholinergic

activity-level


4321


4321

NREM-REM-CycleWakeSleep Stage

REM REM REM

4321

Hobson/Mc Carley- Modell microelectrode at

cholinergic cell

microelectrode at aminergic cell


neuronalactivity

aminergic

cholinergic

activity-level


neuronalactivity

aminergic

cholinergic

activity-level


neuronalactivity

aminergic

cholinergic

activity-level

aminergicactivity-level

cholinergic

neuronalactivity

inhibitory aminergicactivity (inhibitory)

excitatory cholinergicactivity (excitatory)

pons amygdaloid complexes

thalamus cingulate cortexparietal operculum

Maquet et al., 1996

In: Archives of General Psychiatry, 2004, 61, 695 - 702

Hippokampale Volumina (re./li.) gemessen mitmanueller Morphometrie im MRI

Riemann D et al. Unpublished data

n=16

Kontrollen

Insomnie-Patienten:Ohne Medikamente > 2 WochenNie Medikation

Schlaf und Lernen: motorische Aufgabe

SchlafSchlafÜÜbungsdurchgbungsdurchgäänge, Testdurchgnge, Testdurchgäänge nge (Erwerb motorischer F(Erwerb motorischer Fäähigkeiten)higkeiten)

TestdurchgTestdurchgäänge nge (Abruf)(Abruf)

MessgrMessgrößößenen: Zeit und Fehlerzahl: Zeit und Fehlerzahl

ÜÜbungsvorlagebungsvorlage

TestvorlageTestvorlage

SchlaflosigkeitSchlaflosigkeit

Ergebnisse motorische Aufgabe• Deutliche Verbesserung besonders nach viel REM

Schlaf!

REMREM--SchlafSchlaf

UnbewussteUnbewusste Fertigkeiten!Fertigkeiten!

Bildgebung (PET)

• Übung im Wachen

• REM-Schlaf nach Übung

• REM Schlaf ohne Übung

Maquet et al., 2000

Mehr Gehirnaktivität im Schlaf nach Übung!

Schlafstörungen ???

• Schlafapnoe

• Insomnie

• Restless-Legs

• Narkolepsie

Verbesserung Mirror Tracing Zeichenzeit

Verbesserung von abends zu morgens:•Gesund: 32.0% ± 15.2•Insomnie: 21.2% ± 17.2

•F = 6.5, p=0.014*

I. Schlaf bei depressiven und insomnischen Patienten Patienten

1. Phänomenologie




Cholinerger REM-Induktionstest mit 1.5 mg RS 86

- Design -

PSG PSG PSG

doppel-blind, randomisiert

Placebo / 1.5 mg RS 86

RS 86: oral wirksamer direkter M1-Agonist

Adaptation

Physo-stigmin

Galan-thamin

Tacrin SDZ-ENA 713

RS 86 SDZ 210-086

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

REM

Lat

enz

in M

in.

** ****

***

*

*

Wirkung verschiedener Cholinomimetika auf den Schlaf Gesunder I

* p < 0.05 im Vgl. zu Placebo / ** p < 0.01 im Vgl. zu Placebo / *** p < 0.001 im Vgl. zu Placebo

Plac

ebo

0.25

mg

0.50

mg

Plac

ebo

10 m

g 15

mg

Plac

ebo

20 m

g 40

mg

Plac

ebo

1.25

mg

Plac

ebo

1.5

mg

Plac

ebo

0.5

mg

1.0

mg

1.5 mg RS 86 und REM-LatenzControls

n = 36

MDD

n = 56

AnxietyDisorders

n = 20

SchizophrenicDisorders

n = 43

EatingDisorders

n = 12

PersonalityDisorders

n = 8

REM

Lat

enz

Ein Tiermodell cholinergerHyperaktivität/Rezeptorsupersensitivi

tät„The Flinders Sensitive Line“

• REM-Schlaf • Periodenlänge cirkadianer Rhythmen

(beschleunigter Pacemaker)• „Phase advance“ der Temperaturrhythmik• „Behavioral depression“ nach cholinerger

Stimulation

CRIT und REM-Latenz

bei Hoch-Risiko-probanden

[Schreiber et al., 1992]

Lauer et al. J. Clin. Psychopharmacol. 2004, 24, 356-357

FIGURE 1. Effect of cholinergic stimulation with RS86 on REM latency in individuals at high risk for affectivedisorders and in control probands. Closed circles represent the HRPs who developed an affective disorder duringthe follow-up period (296.22 and 296.23: major depression single episode; 296.33: major depression recurrentepisode; 296.53: bipolar disorder; 311.00: depressive disorder not otherwise specified; numeric codes accordingto Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised Third Edition). Bars represent mean values.

180

160

140

120

100

80

60

40

20

0Placebo RS86High-risk Probands

(N = 23)

Placebo RS86Control Probands

(N = 18)

REM

Lat

ency

(min

)


1. Phänomenologie




..... so gibt es doch melancholisch Kranke, die, wenn sie sich absichtlich am Nachtschlaf gehindert haben, am

nächsten Morgen frischer und leistungsfähiger sind, als wenn sie ungehindert geschlafen hätten .....

[Schulte, 1969]

Depressive Stimmung vor, während und nach Schlafentzug bei depressiven Patienten und

Kontrollpresonen

0

2

4

6

8

10

12

14

9 1 1 3 5 7 9 1 1 3 5 7 9 1 1 3 5 7 9 1 1 3 5 7 9 1 1 3 5 7 9 1

BASELINEDAY

SLEEPDEP.

SLEEPDEPRIVATION

DAY

SLEEPRECOVERY

RECOVERYDAY

1 1 1 1 1 1

SELF

RAT

ING

S O

F D

EPRES

SIO

N I

TEM

S DEPRESSED PATIENTS

VOLUNTEERS

Nonresponders

Responders

WorstBest

6 16 23 4 6 16 23 4 6clocktime

Leve

l of

proc

ess

S

C

S

2 Prozess-ModellVon Schlafentzug und Depression (Borbely &

Wirz-Justice, 1982)

NREMREM

6 16 23 4 6 16 23 4 6 clocktime

Leve

l of

proc

ess

S

sleepdeprivation

decr

ease

of d

epre

ssiv

e sy

mpt

oms

Schlaf – „timing“ und Stimmung[Wehr & Goodwin, 1981]

Total SD

Phase advance

Partial SD in the 2nd half of the night

Normal night sleep

Partial SD in the 1st half of the night

Sleep

Sleep

Sleep

Sleep

Sleep sensitive circadian phase

antidepressive

depressiogenic

0

5

10

15

HAM

D-6

17:0013:0009:0005:00 15:0015:0009:00

15:0013:0009:0005:00

= Nap

SD

SD & sleep phase advance

SD

1234567891011

day

= wake= sleep

7 11 15 19 23 3 7clocktime

0

5

10

15

0 1 2 3 4 5 6 7 8

medicated patients (N = 17)unmedicated patients (N = 16)

Totalsleep

deprivation

Scor

e on

6-I

tem

Ham

ilton

Dep

ress

ion

Scal

e

DAY

Sleep Deprivation & Sleep Phase Aadvance Therapy

BASELINE

ADAPTATION

SLEEP DEPRIVATION

RANDOMIZATION„delay“ „advance“

Design

23 00 6 00 23 00 6 00

2 00 9 00 17 00 24 00

23 00 6 006 00

phase advancephase delay

2 3 4 5 6 7 8 9 100

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10 (n = 20)(n = 20)

SD

days

6 -

HAM

D

Theories of SD effect

• Timing of sleep - sleep sensitive circadianphase

• aminergic/cholinergic imbalance• CRF/GH - imbalance• psychostimulant theory - DA• adenosine hypothesis• clock genes?

Gliederung




IV. Perspektiven

Insomnie und Depression:

• Nur ein Symptom?• Pathophysiologisch

relevant?• Vorpostensymptom?• Prämorbider Trait?• Gemeinsame Ursache ?• Unabhängiger Riskofaktor?

Schlafstörungen bei Patienten mit und ohne Rückfall in die Depression

0

0.5

1

1.5

WEEK - 4

WEEK - 2

WEEK 0

MEA

N B

DI S

LEEP

ITEM

SC

OR

E

Kein Rückfall Rückfall

Perlis, Giles et al. Journal of Affective Disorders. 42(2): 209-212, 1997

14 Studien belegen dass Insomnie ein Riskofaktorfür das Auftreten einer Depression ist !!!

Ford

and

Kam

erow

, 198

9

Vollr

ath

et a

l., 1

989

Kenn

edy

et a

l., 1

990

Dry

man

and

Eato

n, 1

991

Hoh

agen

et a

l., 1

993

Livi

ngst

on e

t al

., 19

93

Paff

enbe

rger

et a

l., 1

994

Bres

lau

et a

l., 1

996

Chan

get

al.,

199

7

Wei

sman

n et

al.,

199

7

Rob

erts

et

al.,

2000

Mal

lon

et a

l., 2

000

Livi

ngst

on e

t al

., 20

00

Perli

set

al.,

200

5

FIGURE 1. Odds ratios for studies evaluating the association between insomnia and depression.

Red bars represent longitudinal studies up to 3 years in duration;grey bars represent longitudinal studies exceeding 10 years in duration.

8

6

4

2

0

Odd

sR

atio

s

HeiHeidelberger Langzeitstudie zu Risikofaktoren und delberger Langzeitstudie zu Risikofaktoren und DDiagnose chronischer iagnose chronischer EErkrankungen rkrankungen [HEIDE][HEIDE]

Gesundheitspsychologisches DFGGesundheitspsychologisches DFG--ForschungsprojektForschungsprojekt

Dipl.Dipl.--Psych. Petra HasselbachPsych. Petra Hasselbach11, , PD Dr. Til StPD Dr. Til Stüürmerrmer²²,,³³, Prof. Dr. Manfred Amelang, Prof. Dr. Manfred Amelang11

11 Psychologisches Institut, UniversitPsychologisches Institut, Universitäät Heidelbergt Heidelberg22 Abt. Abt. PharmakoepidemiologiePharmakoepidemiologie und und PharmakoPharmakoöökonomiekonomie, Brigham and Women, Brigham and Women’’s Hospital, s Hospital,

Harvard Medical School, Boston, USAHarvard Medical School, Boston, USA³³ Abt. Abt. PrPrääventiveventive MedizineMedizine, Brigham and Women, Brigham and Women’’s Hospital, s Hospital,

Harvard Medical School, Boston, USAHarvard Medical School, Boston, USA

INFOSEITEINFOSEITE

ZeitraumZeitraum

FallzahlenFallzahlen

AlterAlter

mmäännlich/weiblichnnlich/weiblich

BaselineBaseline--TeilnehmerTeilnehmer

verstorbene verstorbene TeilnehmerTeilnehmer

nicht zur nicht zur Teilnahme Teilnahme

am FU bereitam FU bereit

FUFU--TeilnehmerTeilnehmer

1991 1991 -- 19951995 bis 2002/2003bis 2002/2003 2002/20032002/2003 2002/20032002/2003

51145114 257257 847847 40104010

∅∅ AlterAlterSDSD

∅∅ 53,4 Jahre53,4 Jahre±± 7,27,2

99% zwischen 99% zwischen 4040--70 Jahren70 Jahren

∅∅ 62,5 Jahre62,5 Jahre±± 6,76,7


∅∅ 61,6 Jahre61,6 Jahre±± 7,67,6


∅∅ 61,6 Jahre61,6 Jahre±± 7,07,0


NN%%

♂♂2445244548%48%

♀♀2669266952%52%

♂♂16916966%66%

♀♀888834%34%

♂♂37537544%44%

♀♀47247256%56%

♂♂1901190147%47%

♀♀2109210953%53%

NN

INFOSEITEINFOSEITE

1.01.0 n.s.n.s.

1.01.0

0.60.6 .02.02

SchlafdauerSchlafdauer

üüberhaupt nichtberhaupt nicht

ausreichend Schlafausreichend Schlaf

0.8 0.8 -- 1.21.2

0.4 0.4 -- 0.90.9

HazardHazardRatioRatio ppConfidenceConfidence

IntervallIntervall

1.31.3 n.s.n.s.kaumkaum 0.9 0.9 -- 1.91.92.42.4 <.0001<.0001mmäßäßigig 1.6 1.6 -- 3.43.44.14.1 <.0001<.0001starkstark 2.5 2.5 -- 6.66.6

Schlaflosigkeit zu Schlaflosigkeit zu BaselineBaseline

Schlaf und Schlaf und InzidenzInzidenz von Depressionvon Depression

< < 4 Std.4 Std. 4 Std.4 Std. 5 Std.5 Std. 6 Std.6 Std. 7 Std.7 Std. 8 Std.8 Std. 9 Std.9 Std. 10 Std.10 Std. 11 Std.11 Std.

0%0%

6.1%6.1%

6.7%6.7%

4.5%4.5%

4.2%4.2%

4.8%4.8%

11.3%11.3%

11.6%11.6%

50%50%

5.0%5.0%

SchlafdauerSchlafdauerzu zu BaselineBaseline

Anteil der im 10Anteil der im 10--Jahres Jahres FollowFollow--upup ZeitraumZeitraumverstorbenen Personenverstorbenen Personen

durchschnittlichedurchschnittlicheSterberateSterberate

Studienteilnehmer zu Studienteilnehmer zu BaselineBaseline N = 5.114N = 5.114verstorbener Studienteilnehmer im verstorbener Studienteilnehmer im FollowFollow--upup ZeitraumZeitraum N = 257N = 257

MortalitMortalitäät und Schlafdauert und Schlafdauer

Ford & Ford & KamerowKamerow (1989)(1989)

““Insomniebehandlung Insomniebehandlung als Prals Präävention psychischer Erkrankungenvention psychischer Erkrankungen””

Nicht-medikamentöse Therapieansätze

(nach Riemann und Backhaus 1996)Faktoren, die eine Schlafstörung

aufrechterhalten können:

Körperliche Anspannung

Geistige Anspannung

Ungünstige Schlafgewohnheiten

Schlafbehindernde Gedanken

Maßnahmen zur Behebung von Schlafstörungen:

Muskelentspannung

Ruhebild, Phantasiereisen, angenehme Gedanken

Regeln für einen gesunden Schlaf, Stimuluskontrolle, Schlafrestriktion

Grübelstuhl, Gedankenstopp, Ersetzen negativer Gedanken und Erwartungen zum Schlaf durch schlaffördernde Gedanken

Differentielle Effekte - Langzeiteffekte(Murtagh & Greenwood)

1,16 1,14

0,85

0,57

0,810,97 0,93

2,04

0,730,91

1 0,96

0

0,5

1

1,5

2

im Anschluß an die Behandlung

katamnestisch

Stimulus-kontrolle

Schlaf-restriktion

andereEntspannungs-

methoden

PMR ParadoxeInter-

vention Kombinations-therapien

Gliederung




IV. Perspektiven

Major DepressionMajor Depression

AnxietyAnxiety DisordersDisorders

AlcoholAlcohol abuseabusedependencydependency

Drug Drug abuseabusedependencydependency

NicotineNicotine dependencydependency

15.915.9

13.713.7

7.17.1

4.14.1

17.817.8

InsomniaInsomnia ++

4.64.6

7.17.1

4.74.7

0.60.6

8.28.2

InsomniaInsomnia --

3.953.95

1.971.97

1.721.72

7.187.18

2.412.41

OROR

Breslau et al., Breslau et al., BiologicalBiological PsychiatryPsychiatry, 1996, 39, 411, 1996, 39, 411--418418

Sleep onset latency in min.

0

15

30

45

Baseline 1. Intox. 2. Intox. 3. Intox. 1. Absetzn. 2. Absetzn.

Block mit 0,3 ‰

0

15

30

45


Block mit 1 ‰

~ Mittelwerte der 2./3 Intox.nächte signifikant gegenüber Baseline

0

15

30

45


*

Block mit Distraneurin

* Einzelnacht signifikant gegenüber Baseline

~

Abb. 1

Gliederung




IV. Perspektiven

Zukunftsperspektiven

I. Biologische Ähnlichkeiten zwischen Depression und Primärer Insomnie?

II. Genetische Belastung für Depression bei Patienten mit Primärer Insomnie ?

III. Lässt sich Depression durch frühzeitige Behandlung von Insomnie verhindern?

IV. Bedeutsamkeit insomnischer Symptome für psychische Erkrankungen generell

Aktuelle Insomnieforschung - zentrale Fragen

1) Auswirkungen von Insomnie auf psychobiologische Prozesse?

- Insomnie & Gewichtsregulation, Immunsystem, Morbidität undMortalität

- Insomnie & Lernen und Gedächtnis- Insomnie & affektive Erkrankungen

2) Beschreibung der Pathophysiologie mit primärer Insomnie als zen tralem Modell

3) Insomnie als Ausdruck einer Arousal-/Hyperarousalstörung als „psychopathologische“ Dimension?

Danksagung:

Mathias BergerBernd FeigeHorst Gann

Petra HasselbachMagdolna Hornyak

Fritz HohagenCorinna KlöpferChristoph Nissen

Alexandra PhilipsenKai SpiegelhalderUlrich Voderholzer

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