Untersuchung zur Bedeutung der Positronen-Emissions ... · 14.12.00PET_STUD.DOC 6 Hannover...

PET_STUD.DOC

Untersuchung zur Bedeutung der Positronen-Emissions-Tomographie zur Stadieneinteilung und Therapiekontrolle bei Keimzelltumoren

(Interdisziplinäres Protokoll)

Studienleitung

Aus der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie der DKG: Dr. med. Maike de Wit (Studienzentrale) Abt. Onkologie und Hämatologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Martinistr.52, 20246 Hamburg, Tel. 040-42803-4007 oder -3980 E-mail: [email protected] Studienzentrale: Tel. 040-42803-5940 Fax 040-42803-6784

Aus der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin:

Prof. Dr. R. Bares Direktor der Abteilung und des Lehrstuhls für Nuklearmedizin Radiologische Universitätsklinik Röntgenweg 13, 72076 Tübingen Tel. 07071-2982179 Fax 07071-295869 E-mail: [email protected] Aus der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie der DKG: Prof. Dr. R. Heicappell Leitender Oberarzt der Urologischen Klinik Universitätsklinikum Benjamin-Franklin Freie Universität Berlin Hindenburgdamm 30 12200 Berlin Tel. 030-84452583 Fax 030-84454448 E-mail: [email protected]

Stand 11/2000 Protokollversion 6.9

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1. Zusammenfassung Die Lokalisations- und Artdiagnostik der Raumforderungen bei malignen

Keimzelltumoren ist von zentraler Bedeutung für die stadiengerechte Therapie vor

einer retroperitonealen Lymphadenektomie bei der Primärdiagnose oder vor

Resektion des Restgewebes nach Polychemotherapie. Dabei ist die Sensitivität und

Spezifität der konventionellen bildgebenden Verfahren bei den frühen Stadien nicht

ausreichend und es ist bisher nicht vorhersagbar, ob es sich bei dem verbleibenden

Resttumor nach Polychemotherapie um vitales oder avitales Gewebe handelt. Diese

Differenzierung scheint nach bisherigen Studien mit der Positronen-Emissions-

Tomographie (PET) bei Tumoren möglich zu sein. Auch eine höhere Spezifität und

Sensitivität in den frühen Stadien scheint möglich zu sein.

In dieser Studie werden einerseits Patienten untersucht, die an nicht-seminomatösen

Keimzelltumoren im Stadium I, IIA und IIB leiden und primär retroperitoneal

lymphadenektomiert werden, andererseits Patienten mit Keimzelltumoren im Stadium

IIC oder III untersucht, die an einer retroperitonealen Manifestation (> 5 cm), an einer

mediastinalen Manifestation oder an Fernmetastasen leiden und primär

chemotherapeutisch behandelt werden. Sie sollen prospektiv vor der

retroperitonealen Lymphadenektomie bzw. nach dem Ende der Polychemotherapie

vor der Operation des Resttumors mittels PET, den konventionellen radiologischen

Methoden und bzgl. des Tumormarkerprofils untersucht werden. Die Histologie des

anschließend operierten Gewebes wird mit den Ergebnissen der Untersuchungen

korreliert. Dabei erfolgt eine Auswertung getrennt für Patienten mit primärer

Operation (Stadium I, IIA, IIB) bzw. mit primärer Chemotherapie.

Ziel der Studie ist es, den klinischen Nutzen der PET für die Diagnose metastatischer

Raumforderungen bei Keimzelltumoren zu untersuchen.

Die Finanzierung der PET erfolgt in Teilen durch die Deutsche Krebshilfe.

(Stand 11/00 Version 6.9)


Inhaltsverzeichnis

1 Zusammenfassung 2 2 Teilnehmende Zentren 5 PET-Zentren und Prüfärzte nach §41a 5 Urologische und Onkologische Studienteilnehmer 6 Weitere Adressen 9 3 Einleitung 10 3.1 Epidemiologie 10 3.2 Klassifikation 10 3.3 Tumormarker 11 3.4 Stadieneinteilung 12 3.4.1 Lugano-Klassifikation 13 3.4.2 TNM- Klassifikation 14 3.4.3 Stadieneinteilung der UICC 15 3.4.4 IGCCCG-Klassifikation 16 3.4.5 Testgenauigkeit der Stadieneinteilung 17 3.5 Therapie 17 3.5.1 Stadium I 18 3.5.2 Stadium IIA/B 18 3.5.3 Stadium IIC 19 3.5.4 Fortgeschrittene Stadien 19 3.6 Sekundäre Chirurgie 20 3.7 Rolle der PET 21 3.8 PET bei Keimzelltumoren 23 4 Kalibrierung zur Vergleichbarkeit der PET 24 4.1 Ziel der Qualitätssicherung 24 4.2 Problemstellung 24 4.3 Praktische Durchführung und Bedeutung 24 4.4 Methode 25 4.4.1 Phantom 25 4.4.2 Meßzeit am PET-Scanner 25 4.4.3 Ge-68 Standard 25 4.4.4 Meßreihen 26 4.4.5 Durchführung der Messungen 26 4.4.6 Rekonstruktion 27 4.5 Auswertung der Kalibrierung 28 4.5.1 Auswertung 28 4.5.2 Ergebnisse 28 5 Ziele 28 5.1 Hauptziel 28 5.2 Nebenziele 29 6 Statistik 30 6.1 Fallzahlplanung 30


6.2 Biometrische Auswertung 32 6.3 Studienabbruch 32 7 Patientenauswahl 33 7.1 Einschlußkriterien 33 7.2 Ausschlußkriterien 34 8 Technik der Positronen-Emissions-Tomographie 34 8.1 FDG-Herstellung und Prüfung 34 8.2 Patientenvorbereitung 35 8.3 Allgemeine Parameter 35 8.4 PET bei der Stadieneinteilung 36 8.5 Vitalitätsbeurteilung von Resttumoren 36 8.6 Dynamische Messungen 37 9 Patientenbezogene Durchführung 37 9.1 Zeitpunkt der Positronen-Emissions-Tomographie 37 9.2 Operation 38 9.3 Pathologie 39 9.4 Radiologische Stadieneinteilung und Referenzradiologie 40 10 Monitoring 41 11 Umgang mit Daten 41 12 Endauswertung 41 13 Abschlußbericht und Publikationen 42 14 Begründung der Studie 42 15 Ausblick 43 16 Literatur 44 17 Anhang 52 17.1 Patientenaufklärung 53 17.2 Prüfvereinbarung 59 17.3 Erklärung 60 17.4 Unterschriften 61 17.5 Patientenversicherung 62 17.6 Gutachten der Strahlenschutzbeauftragten 17.7 Anzeige der Studie beim BfArM 17.9 Votum der Ethikkommissionen 17.10 Deklaration von Helsinki 17.11 17.12

Arzneimittelgesetz Gütesiegel der deutschen Krebsgesellschaft

17.13 Erhebungsbögen


1. PET-Zentren und teilnehmende Prüfärzte PET-Zentren Prüfärzte Aachen Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin RWTH Aachen Pauwelsstr. 30, 52074 Aachen

Prof Dr. med. U. Büll Priv. Doz. Dr. med. U. Cremerius

Bad Berka PET-Zentrum, Zentralklinikum Bad Berka GmbH Robert-Koch-Allee 9, 99437 Bad Berka

Prof. Dr. R.P.Baum

Bonn Rheinische Friedrich-Wilhelm-Universität Sigmund-Freud-Str. 25, 53105 Bonn

Prof. Dr. Biersack Dr. Bender

Berlin PET-Zentrum Berlin Medizinische Fakultät Charité der Humboldt-Universität zu Berlin 1 Campus Charité Mitte und Campus Virchow-Klinikum Schumannstr. 20/21, 10098 Berlin 2 Campus Virchow-Klinikum Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin

Prof. Dr. R. Felix2 / Prof. Dr. D.L. Munz1 Priv. Doz. Dr. D. Sandrock1 Dr. V. Ivancevic1 Dr. Müller2 Dr. St. Venz2

Dresden Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Universitätsklinikum Carl-Gustav-Carus Technische Universität Dresden Fetscherstr. 74, 01307 Dresden

Priv. Doz. Dr. med. Dipl. Phys. J. Kropp Dr. B. Beutin-Baumann

Essen Nuklearmedizinsche Klinik und Poliklinik Universität Essen Hufelandstr. 55, 45122 Essen

Prof. Dr. A. Bockisch Dr. St. Müller

Frankfurt Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Klinikum der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt

Prof. Dr. F. Grünwald Dr. S. Adams Dr. A. Hertel Dr. C. Menzel

Hamburg Abteilung für Nuklearmedizin Klinik und Poliklinik für Radiologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Martinistr. 52, 20246 Hamburg

Prof. Dr. M. Clausen Dr. K.H. Bohuslavizki Dr. W. Beyer Dr. B. Schlüter


Hannover Medizinische Hochschule Hannover Konstanty-Gutschow-Straße 8 30625 Hannover

Prof. Dr. W.H. Knapp Prof. Dr. F.K. Gratz

Homburg Radiologische Universitätsklinik 66424 Homburg/ Saar

Prof. Dr. C.M. Kirsch Dr. Hellwig Prof. Dr. H. Pees

München Ludwig-Maximilians-Universität Klinikum Großhadern Marchioninistraße 15, 81377 München

Prof. Dr. K. Tatsch Prof. Hahn

Nuklearmedizinische Klinik und Poliklinik Klinikum rechts der Isar Technische Universität Ismaninger Str. 22, 81675 München

Prof. Dr. M. Schwaiger Dr. C. Laubenbacher

Nuklearmedizinische Praxis Dr. Mühling, Dr. B. Krauß, Dr. W. Abenhardt Elisenhof 6 (OG), Prielmayerstr. 1, 80335 München

Dr. W. Abenhardt

Stuttgart Katharinen-Hospital Kriegsbergstraße 60, 70174 Stuttgart

Priv.-Doz. Dr. Dr. H. Bihl Dr. U. Lang

Tübingen Eberhard-Karls-Universität Abteilung Nuklearmedizin Röntgenweg 13, 72076 Tübingen

Prof. Dr. R. Bares Prof. Dr. Dr. W. Müller-Schauenburg Dr. B. DohmenDr. R. Lietzenmayer

Ulm Klinikum der Universität Ulm Abteilung Nuklearmedizin Oberer Eselsberg, 89081 Ulm

Prof. Dr. S.N. Reske Prof. Dr. J. Kotzerke

2. Urologische und Onkologische Studienteilnehmer (alphabetisch, innerhalb der Orte nach Postleitzahl) Aachen Prof. Dr. G. Jakse (Urologie) Prof. Dr. Osieka (Onkologie) RWTH Aachen, Pauwelsstr. 30, 52074 Aachen


Bonn Priv. Doz. Dr. P. Albers (Urologie) Rheinische Friedrich-Wilhelm-Universität, Sigmund-Freud-Str. 25, 53105 Bonn Berlin Prof. Dr. Loening, Prof. Dr. Schnorr, Dr. Türk (Urologie) Medizinische Fakultät Charité, Campus Charité Mitte, Schumannstr. 20/21, 10098 Berlin Priv. Doz. Dr. H.H. Knispel, Dr. Thalau (Urologie) St. Hedwig-Krankenhaus, Große Hamburger Str. 5, 10117 Berlin Dozent Dr. H. Vogler (Urologie) Krankenhaus Friedrichshain, Landsberger Allee 49, 10249 Berlin Prof. Dr. P. Althaus (Urologie) Ev. Krankenhaus Königin Elisabeth Herzberge, Herzbergstr. 79, 10362 Berlin Prof. Dr. P.-G. Fabricius (Urologie) Krankenhaus Moabit, Turmstr. 21, 10559 Berlin Prof. Dr. M. Beer (Urologie) Franziskus-Krankenhaus, Budapester Straße 15-19, 10787 Berlin Prof. Dr. L. Weißbach, Dr. von Pokrzywinitzki (Urologie) Krankenhaus am Urban, Dieffenbachstr. 1, 10967 Berlin Prof. Dr. R. Kuntz (Urologie) Auguste-Viktoria-Krankenhaus, Rubensstr. 125, 12157 Berlin Prof. Dr. K. Miller, Prof. Dr. Heicappell, Dr. M. Müller (Urologie) Universitätsklinikum Benjamin-Franklin Freie Universität Berlin, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin Prof. Dr. W. Siegert Onkologie) Medizinische Klinik Charité Campus Virchow-Klinikum, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin Prof. Dr. R. Ranft (Urologie) Klinikum Buch, Wiltbergstr. 50, 13125 Berlin Dr. J. Haßelmann (Urologie) Humboldt-Krankenhaus, Am Nordgraben 2, 13509 Berlin Dresden Prof. Dr. M. Wirth, Dr. T. Spiegel, Dr. P. Tsatalpas (Urologie) Dr. R. Naumann (Onkologie) Universitätsklinikum Carl-Gustav-Carus Technische Universität Dresden, Fetscherstr. 74, 01307 Dresden


Essen Prof. Dr. Rübben, Dr. S. Krege (Urologie) Prof. Dr. S. Seeber (Onkologie) Universität Essen, Hufelandstr. 55, 45122 Essen Frankfurt Prof. Dr. D. Jonas (Urologie) Klinikum der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt Hamburg Prof. Dr. H. Huland, Dr. U. Michl (Urologie) Prof. Dr. D.K. Hossfeld, Dr. M. de Wit (Onkologie) Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Martinistr. 52, 20246 Hamburg Dr. M. Hartmann (Urologie) Bundeswehrkrankenhaus Wandsbek, Lesser Straße 180, 22049 Hamburg Hannover Prof. Dr. U. Jonas, Priv. Doz. Dr. M. Kuczyk (Urologie) Prof. Dr. A. Ganser, Dr. P. Schöffski (Onkologie) Medizinische Hochschule Hannover, Konstanty-Gutschow-Straße 8, 30625 Hannover Homburg Prof. Dr. M. Ziegler (Urologie) Urologische Universitätsklinik 66424 Homburg Mannheim Frau Dr. Koderer (Urologie) Klinikum Mannheim, Theodor-Kutzer-Ufer 1-3, 68135 Mannheim Marburg Prof. Dr. A. Neubauer, Dr. J. Beyer (Onkologie) Zentrum für Innere Medizin, Abteilung für Hämatologie, Onkologie und Immunologie Klinikum Lahnberge, Baldingerstraße, 35033 Marburg München Prof. Dr. A. Hofstetter, Prof. Dr. N. Schmeller (Urologie) Dr. A. Gerl (Onkologie) Ludwig-Maximilians-Universität Klinikum Großhadern, Marchioninistraße 15, 81377 München Frau Dr. Strasser (Urologie) Chirurgische Universitätsklinik, Bußbaumstr. 20, 80336 München Frau Dr. Müller-Lisse (Urologie) Ludwig-Maximilians-Universität, Klinikum Großhadern, Marchionistr. 15, 81377 München


Prof. Dr. R. Hartung (Urologie) Klinikum rechts der Isar Technische Universität, Ismaninger Str. 22, 81675 München Stade Dr. Gehring (Urologie) Krankenhaus Stade Urologische Klinik, Bremervörde Straße 111, 21680 Stade Stuttgart Prof. Dr. F. Eisenberger, Frau Dr. K. Willms, Dr. Siemers (Urologie) Dr. PD H.-G. Mergenthaler, Dr. J. Schleicher (Onkologie) Katharinen-Hospital, Kriegsbergstraße 60, 70174 Stuttgart Tübingen Prof. Dr. K.-H. Bichler (Urologie) Prof. Dr. C. Bokemeyer (Onkologie) Eberhard-Karls-Universität, Röntgenweg 13, 72076 Tübingen Ulm Prof. Dr. R. Hautmann (Urologie) Urologische Universitätsklinik, Prittwitzstr. 43, 89075 Ulm Prof. Dr. Pust (Urologie), Bundeswehrkrankenhaus Ulm, Oberer Eselsberg 40, 89091 Ulm Priv. Doz. Dr. Sparwasser (Urologie) Bundeswehrkrankenhaus Ulm, Oberer Eselsberg, 89091 Ulm 3. Kalibrierung der PET-Scanner Dr. L. Geworski, Prof. Dr. D.L. Munz Klinik für Nuklearmedizin Medizinische Fakultät Charité Campus Charité Mitte, Schumannstr. 20/21, 10098 Berlin 4. Biometrie J. Hüsing, H.Hirche, Prof. Jöckel Insitut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie Universität Essen Hufelandstr. 55, 45122 Essen


5. Referenzradiologie Prof. Dr. Bücheler, Dr. D. Bumann Klinik und Poliklinik für Radiologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Martinistr. 52, 20246 Hamburg 6. Studienmonitor Dr. A. Pazsy Abt. Onkologie und Hämatologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Martinistr.52, 20246 Hamburg Tel. 040-42803-5940 Fax 040-42803-6784



(Stand 11/00 Version 6.9) 3. Einleitung

3.1 Epidemiologie

Die Inzidenz der Keimzelltumoren ist weltweit im Steigen begriffen. Sie ist lokal

unterschiedlich, am höchsten in Skandinavien, Deutschland und Neuseeland, am

geringsten in Asien. Keimzelltumoren treten in Deutschland mit einer Häufigkeit von

ca. 6,5/100.000 Männer auf. Jährlich muß hier mit ca. 3.000 Neuerkrankungen

gerechnet werden (Weißbach et al 1995). Keimzelltumoren sind potentiell kurativ

therapierbar (ca. 90%). Sie können nicht nur im Bereich der Hoden zuerst auftreten,

sondern auch primär retroperitoneal oder mediastinal (Gerl et al 1995) lokalisiert

sein. Selbst wenn die Krankheit bereits bei der Diagnosestellung disseminiert ist,

kann eine Heilung durch eine Polychemotherapie ggfs. mit anschließender Resektion

von verbliebenem Restgewebe bei den meisten Patienten erzielt werden (Debono et

al 1997).

3.2 Klassifikation

Es existieren verschiedene histologische Subtypen der Keimzelltumoren. Als

wesentliche Gruppierungen unterscheidet man die mit annähernd gleicher Häufigkeit

auftretenden seminomatösen und nicht-seminomatöse Keimzelltumoren und für die

genauere Histologie wird die WHO-Klassifikation verwendet (Mostofi und Sesterhenn

1998) (Tabelle 1).

Dabei treten auch häufig Tumoren mit Anteilen unterschiedlicher histologischer

Untergruppen auf, und die Metastasen müssen nicht alle Anteile des Primärtumors

enthalten.


Tabelle 1 WHO-Klassifikation

A. Tumoren eines einzigen histologischen Typs

Seminomatöse Tumoren

Seminom

Spermatozytäres Seminom

Nicht-seminomatöse Keimzelltumoren

Teratom

Reifes Teratom

Unreifes Teratom

Mit maligner Transformation

Embryonales Karzinom

(Erwachsenentyp)

Trophoblastische Tumoren

Chorionkarzinom

Plazentaassoziierter trophoblastischer Tumor

Dottersacktumor

Polyembryom

B. Tumoren mit mehr als einem histologischen Typ

Embryonales Karzinom und Teratom

Chorionkarzinom mit irgendeinem anderen Keimzelltumor

Andere Kombinationen von Keimzelltumoren

3.3 Tumormarker

Patienten mit nicht-seminomatösen Keimzelltumoren weisen in ca. 85% im Serum

eine Erhöhung der Tumormarker Alpha-Fetoprotein (AFP) (Johnson et al 1995) und

ß-Untereinheit des humanen Choriongonadotropin (ß-HCG) (Bosl et al 1983) sowie

häufig der Laktatdehydrogenase (LDH) (Munro et al 1991) auf. Solche mit

seminomatösen Tumoren zeigen ß-HCG-Erhöhungen in ca. 20% und eine Erhöhung

des Tumormarkers plazentaspezifische alkalische Phosphatase (PLAP) in ca. 50%

(Koshida et al 1996). Es wird davon ausgegangen, daß die Serumspiegel der


Tumormarker bei den marker-positiven Tumoren in etwa die vitale Tumormasse

reflektieren (Toner et al 1990).

3.4 Stadieneinteilung

Für die Untersuchungen zur klinischen Stadieneinteilung wird derzeit routinemäßig

nach der körperlichen Untersuchung ein Computertomogramm des Abdomens und

des Thorax sowie bei exzessiver Markererhöhung und ausgeprägten pulmonalen

Metastasen und/oder klinischen Beschwerden des ZNS durchgeführt. Außerdem

wird der Tumormarkerstatus erhoben. Die Kernspintomographie hat sich bei dieser

Fragestellung nicht durchgesetzt (Hogeboom et al 1993). Bei der Verlaufskontrolle

nach einer Chemotherapie werden diese Untersuchungen wiederholt. Die

Computertomographie kann jedoch zur Vitalität der vorhandenen Restbefunde keine

verläßliche Aussage machen (Donohue et al 1987).

Es gibt eine Reihe von häufig verwendeten Klassifikationen zur Stadieneinteilung

und Risikoabschätzung bei Keimzelltumoren. In der Auswertung dieser Studie soll

die 5. Auflage der TNM-Klassifikation der UICC von 1997 und die IGCCG-

Klassifikation in den metastasierten Stadien verwendet werden (Mead 1995,

IGCCCG 1997).

In den Richtlinien der Konsensuskonferenz zur Therapie der Hodentumoren werden

noch nach der damals gültigen Lugano-Klassifikation Empfehlungen ausgesprochen.

Zur Nachvollziehbarkeit führen wir noch eine Fassung der in unterschiedlichen

Versionen verbreiteten Lugano-Klassifikation (Cavalli 1980) auf. Diese soll jedoch in

dieser Studie nicht mehr zur Anwendung kommen.


3.4.1 Lugano-Klassifikation

Tabelle 2 Lugano-Klassifikation (Cavalli 1980)

Klinisches Stadium Definition

I Keine Metastasen

IA beschränkt auf den Hoden und die angrenzenden Organe

IB Befall des Samenstrangs oder Tumor im nichtdeszendierten Hoden

IC Befall des Skrotums oder Auftreten nach skrotaler oder transskrotaler Operation

IX Die Ausdehnung des Primärtumors kann nicht beurteilt werden.

II Metastasen nur in infra-diaphragmatischen Lymphknoten

IIA Alle Metastasen < = 2 cm

IIB Mindestens eine Metastase 2-5 cm

IIC Metastasen in retroperitonealen Lymphknoten > 5 cm

II D Palpabler abdomineller Tumor oder fixierte inguinale Lymphknoten

III Fernmetastasen d.h. hämatogene und nichtregionäre z.B. mediastinale und supraclvikuläre Lymphknotenfiliae

III0 Erhöhung der Tumormarker ohne Metastasennachweis

IIIA supraclavikuläre und mediastinale Lymphknoten ohne andere Fernmetastasen

IIIB nur Lungenmetastasen minimal: < 5 Herde in jeder Lunge, keiner > 2cm fortgeschritten: > 5 Herde in jeder Lunge oder einer > 2cm oder Pleuraerguß

IIIC andere Organmetastasen


3.4.3 TNM-Klassifikation der UICC T - Primärtumor

pTX Primärtumor kann nicht beurteilt werden (wenn keine radikale Orchiektomie durchgeführt wurde)

pT0 Kein Anhalt für Primärtumor (z.B. histologisch nachgewiesene Narbe im Hoden)

pTis intratubulärer Keimzelltumor (Carcinoma in situ) pT1 Tumor begrenzt auf Hoden und Nebenhoden, ohne Blut/Lymphgefäßinvasion

(der Tumor kann die Tunica albugina infiltrieren, nicht aber die Tunica vaginalis)

pT2 Tumor begrenzt auf Hoden und Nebenhoden, mit Blut/Lymphgefäßinvasion, oder Tumor mit Ausdehnung durch die Tunica albugina in die Tunica vaginalis

pT3 Tumor infiltriert den Samenstrang pT4 Tumor infiltriert Skrotum (mit/ohne Blut/Lymphgefäßinvasion) N Regionäre Lymphknoten (klinisch) bzw. pN (pathologisch) Nx Lymphknoten können nicht beurteilt werden N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen N1 Metastasierung in Form eines Lymphknotenkonglomerats oder in (solitären

und multiplen) Lymphknoten, jeweils nicht mehr als 2 cm in größter Ausdehnung (pathologisch zusätzlich nicht mehr als 5 befallene Lymphknoten).

N2 Metastasierung in Form eines Lymphknotenkonglomerats oder in multiplen Lymphknoten, mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in größter Ausdehnung)

N3 Metastasierung in Form eines Lymphknotenkonglomerats mehr als 5 cm in größter Ausdehnung

M Fernmetastasen

MX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden M0 keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen M1a Nichtregionäre Lymphknoten- oder Lungenmetastasen M1b Andere Fernmetastasen


S Serumtumormarker SX Werte der Serumtumormarker nicht verfügbar oder entsprechende

Untersuchungen nicht vorgenommen S0 Serumtumormarker in normalen Grenzen S1-S3 Wenigstens einer der Serumtumormarker erhöht

LDH HCG( ng/ml) [mIU/ml] AFP (ng/ml) S1 < 1,5 x N und < 1000 [<5.000] und < 1.000

S2 1,5-10 x N oder 1.000 - 10.000 [5.000 - 50.000] oder 1.000-10.000

S3 > 10 x N oder > 10.000 [>50.000] oder > 10,000

(N= obere Grenze des Normwertes für LDH)

3.4.3 Stadieneinteilung der UICC 0 pTis N0 M0 S0,SX I pT1-4 N0 M0 SX IA pT1 N0 M0 S0 IB pT2 N0 M0 S0 PT3 N0 M0 S0 PT4 N0 M0 S0 IS jedes pT/TX N0 M0 S1,S2,S3 II jedes pT/TX N1,N2,N3 M0 SX IIA jedes pT/TX N1 M0 S0 jedes pT/TX N1 M0 S1 IIB jedes pT/TX N2 M0 S0 jedes pT/TX N2 M0 S1 IIC jedes pT/TX N3 M0 S0 jedes pT/TX N3 M0 S1 III jedes pT/TX jedes N M1,M1a SX IIIA jedes pT/TX jedes N M1,M1a S0 jedes pT/TX jedes N M1,M1a S1 IIIB jedes pT/TX N1,N2,N3 M0 S2 jedes pT/TX jedes N M1,M1a S2 IIIC jedes pT/TX N1,N2,N3 M0 S3 jedes pT/TX jedes N M1,M1a S3 jedes pT/TX jedes N M1b jedes S


3.4.4 IGCCCG-Klassifikation

Gute Prognose (Überlebensrate 95%) Nicht-Seminom testikulärer oder primär retroperitonealer Tumor und

niedrige Marker (AFP < 1000 ng/ml und ß-HCG < 1000 ng/ml (5000 IU/l) und LDH < 1,5facher Normalwert) und keine nicht-pulmonalen viszeralen Metastasen

Seminom jede Primärlokalisation und jede Markerhöhe und keine nicht-pulmonalen viszeralen Metastasen

Intermediäre Prognose (Überlebensrate 70%) Nicht-Seminom testikulärer oder primär retroperitonealer Tumor und

intermediäre Marker (AFP 1000 -10000 ng/ml oder ß-HCG 1000 -10000 ng/ml (5000 - 50000 IU/l) oder LDH 1,5 - 10fache Normalwert) und keine nicht-pulmonalen viszeralen Metastasen

Seminom jede Primärlokalisation und jede Markerhöhe und nicht-pulmonale viszerale Metastasen

Schlechte Prognose (Überlebensrate 50%) Nicht-Seminom primär mediastinaler Keimzelltumor

oder testikulärer oder primär retroperitonealer Tumor hohe Marker (AFP > 10000 ng/ml oder ß-HCG > 10000 ng/ml (50000 IU/l) oder LDH > 10facher Normalwert) oder nicht-pulmonale viszerale Metastasen


3.4.5 Testgenauigkeit der Stadieneinteilung Bei bis zu 30% der Patienten im klinischen Stadium I werden bei der

retroperitonealen Lymphadenektomie Metastasen gefunden, die in der CT nicht zu

sehen waren, obwohl es sich nicht nur um Mikrometastasen handelte, sondern um

theoretisch computertomographisch sichtbare Lymphknoten (Fernandez et al 1994).

Andererseits werden ein Viertel der Patienten im Stadium IIA/B fälschlicherweise in

dieses Stadium gruppiert, obwohl histologisch keine Lymphknotenmetastasen

nachgewiesen werden können. Diese Befunde sind also falsch positiv (Schmoll et al

1997). In einer prospektiven Multicenterstudie betrug die Sensitivität für

retroperitoneale Lymphknotenmetastasen in der CT sogar nur 41%, für die

Sonographie 31%, für AFP und ßHCG 37%, für die bipedale Lymphographie 71%,

bei einer Spezifität von 94%, 87%, 93% und 60%. Wenn die Methoden kombiniert

wurden, war eine Sensitivität von 88% und eine Spezifität von 48% zu erreichen

(Bussar-Maatz, Weißbach 1993). Ein Grenzwert für die retroperitionealen

Lymphknoten von 3 mm kann die Sensitivität und den negativen Vorhersagewert im

frühen Stadium der Keimzelltumoren möglicherweise auf 90% erhöhen (Leibovitch

1995).

Zur Verlaufskontrolle nach der Chemotherapie hat die Computertomographie- wie

bereits erwähnt - keine Aussagekraft in Bezug auf die Art des verbliebenen

Gewebes. Es kann eine Aussage über den Tumor in bisher vorhandenen

Lymphknoten gemacht werden, eine Klassifikation der Restraumforderungen in

vitalen undifferenzierten Tumor, Teratom (reif, unreif oder maligne transformiert),

Nekrose oder sonstiges ist nicht möglich. Lediglich in Verbindung mit anderen

klinischen Daten wie Histologie, Tumormarkerhöhe vor Therapie,

Größenveränderung unter Therapie und Kenntnis der retroperitonealen Histologie

kann bei pulmonalen Restraumforderungen eine Nekrose genauer vorhergesagt

werden (89%) (Steyerberg 1997).

3.5. Therapie Die Therapie der Keimzelltumoren erfolgt stadienabhängig. Für Deutschland wurde

der derzeitige Stand der Wissenschaft in dem Konsensusprotokoll von der

Interdisziplinären Arbeitsgruppe der AIO, ARO und AUO zusammengefaßt. (Schmoll


et al 1997). Bei nichtseminomatösen Keimzelltumoren besteht kein Konsens bei der

Behandlung der klinischen Stadien I, IIA und IIB, während ab dem Stadium IIC

Konsens über eine primäre Chemotherapie besteht.

3.5.1 Stadium I Die Standardtherapie für Seminome im Stadium I ist nach Ablatio testis die adjuvante

Bestrahlung der infradiaphragmalen paraaortalen Lymphknotenstationen. Diese

Patienten kommen für die geplante Studie nicht in Betracht, da keine histologische

Sicherung der PET-Ergebnisse erfolgen würde.

Für die nichtseminomatösen Keimzelltumoren wurde kein Konsens gefunden. 30%

dieser Patienten haben klinisch okkulte Metastasen. Im Anschluß an die Ablatio

testis existieren 4 alternative Vorgehensweise mit gleicher Heilungsrate, jedoch

unterschiedlicher Morbidität:

1. Ejakulationsprotektive,retroperitioneale Lymphadenektomie

2. Überwachungsstrategie mit intensiver Nachsorge des Patienten (Watch and wait)

3. Adjuvante Chemotherapie (2 x PEB)

4. Risikoadaptiertes Vorgehen

Bei Nachweis von Gefäßeinbrüchen besteht ein Rezidivrisiko von ca. 50 %.

Empfehlung: 2 Zyklen adjuvante Chemotherapie (2 x PEB).

Bei fehlendem Nachweis von Gefäßeinbrüchen Rezidivrisiko ca. 15 %. Empfehlung:

Watch and wait. (Schmoll et al. 1997)

In diese Studie können nur diejenigen Patienten eingeschleust werden, die primär in

diesem Stadium operiert werden.

3.5.2 Stadium IIA/B Standardtherapie beim Seminom ist in diesem Stadium die Bestrahlung ohne

anschließende Operation (Schmoll et al 1997). Daher sind auch diese Patienten

nicht in diese Studie aufzunehmen.


Bei den nichtseminomatösen Keimzelltumoren werden 25% der Patienten

fälschlicherweise dieser Gruppe zugeordnet und haben trotz computertomographisch

nachgewiesener Lymphknoten histologisch keine Metastasierung. Diese Patienten

werden also übertherapiert.

Für die Therapie in diesen Stadien wurde kein Konsens gefunden. Es existieren 3

Behandlungsstrategien mit gleichen Heilungsraten, jedoch unterschiedlichen

Rezidivraten und unterschiedlicher Morbidität.

1. Primär nervschonende Lymphadenektomie und adjuvante Chemotherapie (2

Zyklen PEB).

2. Primäre nervschonende Lymphadenektomie ohne adjuvante Chemotherapie

3. Primäre Chemotherapie und Residualtumor-Resektion

( Schmoll et al 1997).

Für die PET-Studie kommen alle Patienten in diesem Stadium als Probanden in

Betracht, wenn sie operiert werden.

3.5.3 Stadium IIC Im pathologischen Stadium IIC oder nach R1/R2 - Resektion wird eine

Chemotherapie mit 2 oder 3 Zyklen PEB angeschlossen.

3.5.4 Fortgeschrittene Stadien

Für Patienten mit ”guter Prognose” (IGCCCG-Klassifikation) besteht die

Standardtherapie in 3 Zyklen PEB oder - bei Kontraindikationen gegen Bleomycin - in

4 Zyklen PE. Die Therapie sollte ohne Dosisreduktion in 22tägigen Intervallen

verabreicht werden; eine Verzögerung des nachfolgenden Chemotherapiezyklus ist

nur bei Fieber mit Granulozytopenie gerechtfertigt.

Mit der Einführung einer intermediären Prognosegruppe in der neuen IGCCCG-

Klassifikation wird eine neue Gruppe von Patienten definiert, die eine 5-Jahres-

Überlebensrate von ca. 80 % erreichen. Ein Teil dieser Patienten erfüllt die Kriterien

der Indiana-University-Klassifikation ”moderate disease”. Für diese Patienten gelten


derzeit 3 Zyklen PEB oder 4 Zyklen PE als Standard. Wegen der insgesamt

ungünstigeren Prognose dieser neu definierten Patientengruppe sollte deren

Therapie prinzipiell immer in prospektiven Studien erfolgen.

Bei Patienten mit ”schlechter Prognose” sind 4 Zyklen PEI oder 4 Zyklen PEB

äquieffektiv; das progressionsfreie Überleben nach 3 Jahren liegt zwischen 45 und

50 %. Therapiemodifikationen sind notwendig bei Patienten mit schlechtem

Allgemeinzustand (Karnofsky < 50 %), ausgedehnter Leberinfiltration (>50 %) und

ausgedehnter pulmonaler Infiltration (Dosisreduktion des 1 Zyklus auf 50%). Für

diese Patienten wird in Studien eine primäre Hochdosistherapie durchgeführt.

Üblicherweise werden zunächst obligat 2 Zyklen Chemotherapie gegeben. Danach

erfolgt die Reevaluation mit bildgebenden Verfahren und die Bestimmung der

Tumormarker. Bei Markerabfall und stabiler oder regredienter Tumormanifestation

wird die Chemotherapie komplettiert. Im seltenen Fall eines diskordanten

Ansprechens (Markerabfall, aber Progreß im bildgebenden Verfahren) liegt

wahrscheinlich ein ”growing teratoma” vor; hier erfolgt ebenfalls eine Fortsetzung der

Chemotherapie außer in Einzelfällen bei drohenden lokalen Komplikationen aufgrund

des Tumorwachstums mit einer gegebenfalls vorzeitigen Operation. Nur bei

dokumentiertem Markeranstieg nach 2 Zyklen Chemotherapie ist ein frühzeitiger

Wechsel der Therapie indiziert. Bei Resttumor nach Abschluß der 3 bzw. 4 Zyklen

und Markernormalisierung erfolgt die Resektion des Residualtumors.

3.6 Sekundäre Chirurgie Wenn nach Beendigung der Chemotherapie im Computertomogramm oder in der

Kernspintomographie nach Abfall der Tumormarker in den Referenzbereich weiterhin

eine Raumforderung nachweisbar ist, handelt es sich um avitales, nekrotisches oder

fibrotisches Gewebe (40%), um vitales reifes teratoides Gewebe (40%) oder um

vitales undifferenziertes Tumorgewebe (20%). Aus der Größe der Raumforderung

ergeben sich keine sicheren Rückschlüsse auf die Histologie (Steyerberg et al 1994).

Bei allen Patienten mit nicht-seminomatösen Keinzelltumoren, die nach einer

Chemotherapie einen markernegativen Status erreicht haben und in den

bildgebenden Verfahren Residuen in Lymphknoten, Leber oder Lunge über 1 cm

aufweisen, soll eine Residualtumorresektion angestrebt werden. Bei grenzwertigen

bzw. unklaren Befunden soll 6-8 Wochen zugewartet und dann eine erneute CT-


Kontrolle durchgeführt werden. Auch bei markerpositiven Resttumoren mit einem

Plateau oder einem Anstieg der Tumormarker ist eine Resttumorresektion indiziert,

da bis zu 40% der Patienten von dieser Operation profitieren. Bei ZNS-Metastasen

liegen für die Indikation zur Resektion auffälliger Restherde im Hirn nach

abgeschlossener Chemo- und hier anschließend durchgeführter Strahlentherapie

keine Daten vor; diese sollte nur in individuellen Fällen erwogen werden (Schmoll et

al 1997).

Bei Seminomen wird eine Resektion der Resttumoren ab 3 cm Größe empfohlen.

Auch diese Patienten können im Rahmen dieser Studie präoperativ mit PET

untersucht werden.

3.7 Rolle der PET Die Positronen-Emissions-Tomographie ist eine Methode, die die Entdeckung

stoffwechselaktiver Bezirke im Körper erlaubt, wobei zum einen unterschiedliche

Stoffwechselprozesse untersucht werden können und zum anderen auch eine

Quantifizierung möglich ist. Die Rolle, die diese Methode in der Klinik übernehmen

kann, ist insgesamt noch nicht klar, bedarf jedoch dringlich einer genaueren

Überprüfung (Hawkins et al 1988, Shtern et al 1992, Kubota et al 1993, Lamki et al

1996).

Bisher kann mit bildgebenden Verfahren zwischen Narbe und vitalem Tumorgewebe

nicht unterschieden werden. Mit der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) kann

zwischen stoffwechselaktivem Gewebe und weniger aktivem Gewebe unterschieden

werden. So besteht die Möglichkeit, nekrotisches und noch vitales Gewebe bzw.

Tumorrezidiv ausreichend sicher abzugrenzen.

In unserem Projekt wird die Anreicherung von Glukose als Maß für die Vitalität des

Gewebes gewählt.

Bei den meisten bisher durchgeführten Untersuchungen mit Tumoren wird das

Glukoseanalogon 2-Fluoro-2-deoxy-D-Glukose ( 2-18FDG) als markierte Substanz

verwendet, die durch Dehydroxylierung und anschließende Markierung mit 18Fluor

gewonnen wird. Dies ist ein bei anderen Tumoren gut untersuchtes Substrat,

welches nunmehr im Routinebetrieb verfügbar und klinisch einsetzbar ist. (Coleman

1993, Deutsch 1993). Nach intravenöser Injektion wird 2-18FDG über

Glukosetransporter in die Zelle aufgenommen und im Zytoplasma phosphoryliert. Da


eine nennenswerte Metabolisierung von FDG-6-Phosphat innerhalb der für die PET-

Messung relevanten Zeitraumes von 3 Stunden nicht stattfindet und es die Zelle nicht

verlassen kann, kommt es zu einer Akkumulation von 2-18FDG-Phosphats in der

Zelle. Die nach 60 Minuten mittels PET gemessene FDG-Konzentration im Gewebe

ist somit der verstoffwechselten Glukose direkt proportional. Da sich die meisten

Tumorzellen in einer anaeroben Stoffwechsellage mit Energiegewinnung durch

Glykolyse befinden (Warburg 1931), sind sowohl Hexokinase als auch

Glukosetransportproteine aktiviert, so daß FDG stark angereichert wird (Som et al

1980). Damit können z.T. selbst Tumoren mit einer Größe unter 1 cm3 erkannt

werden.

Zu vielen Tumoren liegen PET-Daten mit kleinen Untersuchungszahlen vor, die auf

eine sinnvolle Einsatzmöglichkeit dieser Methode hinweisen. Auch für

Keimzelltumoren liegen mittlerweile mehrere z.T. als Abstracts veröffentliche kleine

Serien vor. Es ist jedoch noch offen, wie zuverlässig die PET ist und ob sie bezüglich

Vitalität und Lokalisierbarkeit einer Raumforderung die Sensitivität und Spezifität von

CT, MRT und Tumormarkern bei Keimzelltumoren erreichen oder sogar übertreffen

kann.

Es gibt unterschiedliche Auswertungsmöglichkeiten für die PET. Einerseits ist ähnlich

wie bei anderen nuklearmedizinischen Methoden eine rein visuelle Auswertung

möglich, andererseits kann man eine quantitative Auswertung in absoluter oder

relativer Form unter Zugrundelegung statisch oder dynamisch akquirierter Daten

vornehmen (Fischman et al 1993, Lowe et al 1994, Keyes 1995, Lapela et al 1995,

Weber et al 1995).

Bisher ist eine ausreichende Vergleichbarkeit der verschiedenen PET-Geräte und

der mit ihnen erhobenen Daten nicht sicher gewährleistet. Um eine Vergleichbarkeit

zu erreichen, muß eine Qualitätskontrolle zur Standardisierung durchgeführt werden,

ehe das PET-Zentrum an der Studie teilnehmen kann.


3.8 PET bei Keimzelltumoren

Es ist noch offen, wie zuverlässig die Aussagekraft der PET-Untersuchung ist und ob

sie bezüglich der Vitalität und Lokalisierbarkeit der Raumforderung die Sensitivität

und Spezifität von CT, MR und Tumormarkern bei Keimzelltumoren erreichen oder

übertreffen kann.

Erste Ergebnisse aus der visuellen Auswertung der Pilotphase dieser

Multicenterstudie (de Wit et al 1997), aus in Abstraktform veröffentlichten weiteren

Ergebnisse aus kleinen Gruppen (Wahl et al 1992, Heicappell et al 1992, Ott et al

1993, Harms et al 1995, Lassen et al 1997) sowie aus den Arbeiten von Wilson

1995 und Nuutinen 1997 sowie der hier zitierten Arbeit von Stephens (Stephens et al

1994,1996) aus der Indianapolis-Gruppe an 30 Patienten weisen jedoch auf eine

recht gute Testgenauigkeit hin, wie die folgende Tabelle zeigt.

Vorhersagewerte

Test-

genauigkeit

Pos. Vor-

hersagewert

Neg. Vor-

hersagewert

Sensitivität

Spezifität

PET Pilotphase 84,0% 82,4% 87,5% 93,3% 70,0%

PET - JCO (SUV 3) 66,7% 73,7% 54,8% 73,7% 54,5%

PET - JCO (SUV 5) 43,3% 75,0% 38,5% 15,8 % 90,9%

Tumormarker 52,6% 100% 40,0% 30,8% 100%

JCO = Journal of Clinical Oncology Veröffentlichung von Stephens 1996

SUV = Standardized Uptake Value


4 Kalibrierung zur Vergleichbarkeit der PET

4.1 Ziel der Qualitätssicherung

Geräteunabhängige Kalibrierung der PET-Scanner:

1. Überprüfung der Vergleichbarkeit von erzielten Ergebnissen an verschiedenen

Geräten mittels eines Phantoms.

2. Bestimmung von Kalibrierfaktoren zur Korrektur differierender Ergebnisse.

4.2 Problemstellung Die Quantifizierung nuklearmedizinischer Untersuchungen bedeutet die Ermittlung

der absoluten Aktivitätskonzentration im Gewebe. Unter der Voraussetzung der

korrekten Funktion des Gerätes (Qualitätskontrolle, Normalisierung, Kalibrierung) ist

dazu die Anwendung bestimmter Korrekturen notwendig. Zu den wichtigen

Korrekturen zählen Absorptions-, Streustrahlungs- und Recovery-Korrektur. Diese

Korrekturen lassen sich mit Hilfe unterschiedlicher Näherungsverfahren durchführen.

Dabei können Abweichungen vom tatsächlichen Wert vorliegen.

Bei PET-Untersuchungen im Rahmen multizentrischer Studien können die

Untersuchungsergebnisse nur dann verglichen werden, wenn die unter gleichen

Bedingungen an verschiedenen Geräten durchgeführten Messungen gleiche

Absolutergebnisse liefern. Hierzu ist die Kalibrierung der PET-Scanner erforderlich.

Diese beinhaltet die Überprüfung des Gerätezustandes und der an dem Gerät

benutzten Korrekturfaktoren anhand von Phantommessungen und, falls notwendig,

die Ermittlung der zugehörigen Kalibrierfaktoren.

4.3 Praktische Durchführung und Bedeutung Für diesen Teil der Studie wird Frau Dr. L. Geworski die PET-Zentren persönlich

aufsuchen. Diese Messungen sind pro Scanner nur einmal erforderlich. Die vom

Hersteller vorgeschriebenen Qualitätskontrollen müssen an jedem Messtag

durchgeführt werden.

Eine Aufnahme des PET-Zentrums als Studienzentrum ist lediglich nach


stattgehabter mit Erfolg durchgeführter Kalibrierung sowie nach zusätzlicher lokaler

Genehmigung des Antrages zum §41a StrschV möglich. 4.4 Methode 4.4.1 Phantom Die Messungen sollen mit einem füllbaren Zylinderphantom, das drei Kugelsätze mit

jeweils vier Kugeln von 5, 10, 20 und 30 mm Durchmesser enthält, durchgeführt

werden. Jeder der drei Kugelsätze kann mit verschiedenen Aktivitätskonzentrationen

zur Darstellung kalter, warmer und heißer Läsionen (im Sinne von keiner, geringerer,

höherer und deutlich höherer Aktivitätsanreicherung im Vergleich zum Untergrund)

gefüllt werden. Die verschiedenen Kugeldurchmesser und die unterschiedlichen

Verhältnisse Kugeln zu Untergrund erlauben eine Beurteilung der Recovery als

Funktion von Kontrast und Läsionsgröße. Zusätzlich läßt sich mit diesem Phantom

die Güte der Streustrahlungskorrektur überprüfen.

4.4.2 Meßzeit am PET-Scanner Für jeden Akquisitionsmodus (2D bzw. 3D) wird jeweils ein Tag für die Messungen

benötigt.

Untersucht werden - in der Multicenter-Studie vorgesehene Akquisitions- und Rekonstruktionsparameter

- zusätzliche standardisierte Akquisitions- und Rekonstruktionsparameter

4.4.3 Ge-68-Standard Die Aktivität in den Kugeln und im Phantom wird gegen drei Ge-68-Standards

bekannter Aktivität im Aktivimeter gemessen und anschließend mit dem PET-

Scanner bestimmt. Damit wird sowohl das Aktivimeter als auch die absolute

Kalibrierung des PET-Scanners überprüft.


Der Transport der Standards wird von der Firma Amersham organisiert. Eine

Umgangsgenehmigung für Ge-68 (ca. 40 MBq) ist erforderlich und muß vor dem

Transport der Firma Amersham zugestellt werden.

Ansprechpartner: Herr Scheibe (Tel.: 05307-930281, FAX: 05307-930272)

4.4.4 Meßreihen

Meßreihe 1: Bestimmung der absoluten Aktivitätskonzentrationen

Die für die Meßreihe 1 benötigte F-18-Gesamtaktivität von 800 MBq (ca. 22 mCi) soll

eine Stunde vor Beginn der Messungen wie folgt verfügbar sein:

1 x 15 MBq (ca. 400 µCi) in 100 ml (roter Kugelsatz)

1 x 4,5 MBq (ca. 120 µCi) in 100 ml (grüner Kugelsatz)

1 x 390 MBq (ca. 10,5 mCi) in einer Spritze für den Untergrund der Messung 2 (BG-

1)

1 x 330 MBq (ca. 9 mCi) in einer Spritze für den Untergrund der Messung 3 (BG-2).

Die erste Messung wird ohne Untergrundaktivität durchgeführt und daher mit

”Untergrund 0” (”BG-0”) benannt.

Meßreihe 2: Ermittlung der Recovery-Koeffizienten

Bei Verfügbarkeit von C-11: ca. 45 MBq (ca. 1,2 mCi) F-18 und

ca. 800 MBq (ca. 22 mCi) C-11;

sonst ca. 370 MBq (ca. 10 mCi) F-18.

Die Produktion des kurzlebigen Nuklids C-11 soll so abgestimmt werden, daß

zwischen Meßreihe 1 und 2 eine Zeitdifferenz von ca. 5 Stunden liegt.

4.4.5 Durchführung der Messungen

Die Aktivitätskonzentrationen von F-18 bzw. C-11 werden bestimmt und auf die Ge-

68-Meßwerte normiert.

1. Folgende Messungen werden durchgeführt und unter den entsprechenden

Datensatzbezeichnungen (Fettdruck) gespeichert:

zy_bg0_em kalte Umgebung, heiße/warme Läsionen


zy_bg1_em warme Umgebung, heiße/warme/kalte Läsionen

zy_bg2_em heiße Umgebung, heiße/warme/kalte Läsionen

Die Transmissionsmessungen werden vor dem 1. Emissionsscan (zy_bg_tr) durchgeführt.

2. Um eine Recovery-Korrektur durchführen zu können, ist eine zusätzliche Messung

mit einem Zylinderphantom, das 6 Kugeln enthält, erforderlich.

Die Kugeln werden mit einer F-18-Lösung gefüllt. Die benötigte Aktivität beträgt eine

Stunde vor Beginn der Messung 45 MBq (ca. 1,2 mCi) in 100 ml. Unmittelbar danach

wird der Zylinder mit 800 MBq (ca. 22 mCi) C-11-Lösung gefüllt. Anschließend erfolgt

eine dynamische Studie mit einer Bildfolge von 10 Bildern á 20 min. Anhand dieser

Messungen lassen sich aufgrund der unterschiedlichen physikalischen

Halbwertszeiten verschiedene Verhältnisse der Aktivitätskonzentrationen von Kugeln

zu Untergrund erfassen.

Ist C-11 nicht verfügbar, so werden die Recovery-Koeffizienten nur für kalte Läsionen

bestimmt. Hierzu werden ca. 370 MBq (ca. 10 mCi) F-18-Lösung benötigt.

4.4.6 Rekonstruktion Alle Messungen werden mit den gleichen Rekonstruktionsparametern standardisiert

für den gerätetechnischen Vergleich und wie in der klinischen Anwendung für den

patientenbezogenen Vergleich rekonstruiert. Folgende Korrekturen werden

verwendet:

1. Absorptionskorrektur:

- gemessen

- gerechnet

2. Streustrahlungskorrektur:

- die jeweils implementierten und klinisch angewandten Methoden

3. Recovery-Korrektur:

- gemessene Korrekturwerte


4.5 Auswertung der Kalibrierung 4.5.1 Auswertung Die Kontrast-Recovery-Koeffizienten werden aus der dynamischen Studie (Meßreihe

2) bestimmt.

Nach der Rekonstruktion der Akquisitionsdaten unter Anwendung von Absorptions-,

Streustrahlungs- und Recovery-Korrektur werden die Aktivitätskonzentrationen in

den Kugeln und im Untergrund aus den tomographischen Schichten bestimmt und

mit den im Aktivimeter ermittelten Werten verglichen.

4.4.2 Ergebnisse Die an verschiedenen PET-Scannern ermittelten Ergebnisse werden miteinander

verglichen. Liegen Abweichungen vor, werden Kalibrierkurven erstellt, die einen

Vergleich der Ergebnisse der klinischen Studien von verschiedenen Zentren

erlauben.

5 Ziele 5.1 Hauptziel

Bei Patienten mit frühen Stadien eines nicht-seminomatösen Keimzelltumors soll bei

der Testgenauigkeit der stadieneinteilenden Untersuchungen im Stadium I von einem

negativem Vorhersagewert von 70% auf 90% erhöht werden; im Stadium IIA/B soll

der positive Vorhersagewert von 75% auf 90% erhöht werden. Bei Patienten mit

Restbefunden in den bildgebenden Verfahren (Rö Thorax, CT, NMR) wird nach

Normalisierung der Tumormarker unter einer Polychemotherapie eine PET-Unter-

suchung vor der Laparatomie bzw. Thorakotomie durchgeführt. Die Entnahmeherde

sollen vom Operateur nach dem beiliegenden Dokumentationsbogen schematisch

dokumentiert und an den Pathologen übermittelt werden. Das PET-Ergebnis wird mit

dem pathologisch-anatomischen Befund des operativ entfernten Gewebes korreliert.

Die Aussagekraft der verschiedenen Auswertungen der PET-Untersuchung wird mit

den Befunden der Tumormarker, der computertomographischen und ggfs. der

kernspintomographischen Untersuchung verglichen. Es soll ermittelt werden, ob die


PET-Untersuchung zwischen vitalem, undifferenzierten Tumorgewebe, reifem

Teratom und avitalem Gewebe mit einer angestrebten Testgenauigkeit von 80%

unterscheiden kann. Es soll festgestellt werden, ob die PET-Untersuchung eine

größere Testgenauigkeit als die CT erreichen kann. 5.2 Nebenziele

1. Es soll analysiert werden, ob den histologischen Subtypen der Keimzelltumoren

ein unterschiedliches Verhalten im Glukosestoffwechsel zugeordnet werden kann.

2. Die Anreicherung von FDG in Teratomen nach Chemotherapie soll analysiert

werden, um Grenzwerte für die Klassifikation von Teratomen festzulegen.

3. An den Patienten, bei denen dynamische PET-Untersuchungen durchgeführt

werden, soll überprüft werden, ob Teratome eine andere Anreicherungskinetik

haben als die übrigen Keimzelltumoren.

4. Der Einfluß unterschiedlicher Rekonstruktionsverfahren zur Auswertung (gefilterte

Rückprojektion versus iterativ) auf die diagnostische Aussagekraft der PET soll

verglichen.


6 Statistik 6.1 Fallzahlplanung Bei der Fallzahlberechnung wird von drei zentralen Studienhypothesen

ausgegangen:

1. PET hat einen höheren positiven Vorhersagewert als CT.

2. PET hat einen höheren negativen Vorhersagewert als CT.

3. Im Stadium IIC/III hat PET in der Abgrenzung von vitalem Tumorgewebe und

Teratom gegenüber Nekrose eine Treffsicherheit (accuracy) von mehr als 70%.

In die Hypothesen 1 und 2 gehen Patienten der klinischen Stadien I bis IIB ein.

Positiv im Sinne der Hypothesen ist dabei das Stadium IIA/B, negativ das Stadium I.

In diesem Kontext sind die Begriffe Sensitivität etc. zu verstehen.

Alle drei Tests führen zu getrennten Entscheidungen (Einsatz von PET im klinischen

Stadium I, im klinischen Stadium IIA/B und bei Patienten im klinischen Stadium IIC/III

nach der Chemotherapie). Es wird daher nicht als nötig erachtet, das Niveau zu

adjustieren. Für jede der drei Aussagen wird eine Irrtumswahrscheinlichkeit von 5%

angesetzt.

Der positive Vorhersagewert wird für die CT für eine leicht unterschiedliche Gruppe

ermittelt als für die PET, da sich die Werte auf die vom jeweiligen Verfahren als

positiv bezeichneten Patienten beziehen. Es wird daher die Fallzahl für die beiden

ersten Fragestellungen gemeinsam berechnet. Dabei wird von einem positiven

Vorhersagewert der CT von 70% und einen negativen Vorhersagewert von 75%

ausgegangen. Für die PET wird von einem positiven und negativen Vorhersagewert

von jeweils 90% ausgegangen. Von den Patienten sollen 40% im Stadium IIA/B und

60% im pathologischen Stadium I sein. Somit erkennt das CT 22% aller Patienten als

positiv und 78% aller Patienten als negativ an. Weiterhin wird die Annahme getroffen,

daß fast alle Patienten,die vom CT als richtig positiv erkannt werden auch von der

PET als richtig positiv erkannt werden, und ebenso diejenigen, die vom CT als richtig


negativ erkannt werden auch von der PET als richtig negativ erkannt werden. Der

Anteil der Patienten, die vom CT aber nicht vom PET korrekt diagnostiziert werden,

wird als ein Prozent angenommen, das sich zu gleichen Teilen auf falsch positiv und

falsch negativ verteilt.

Damit kommt man auf folgende Anteile:

Stadium I Stadium I Stadium I Stadium II Stadium II Stadium II

PET neg. PET pos. Gesamt PET neg. PET pos. Gesamt

CT neg. 54,0% 0,5% 54,5% 5,7% 17,8% 23,5%

CT pos. 2,2% 3,3% 5,5% 0,5% 16,0% 16,5%

Ges. 56,2% 3,8% 60,0% 6,2% 33,8% 40,0%

Zum Vergleich der positiven und negativen Vorhersagewerte soll die Formel nach

Bennett (1972) zitiert nach Abel (1993) verwendet werden. Um unter den obigen

Annahmen mit einer Wahrscheinlichkeit 1-ß=80% die Hypothesen 1 und 2

abzulehnen, benötigt man eine Fallzahl von 169 auswertbaren Patienten, von denen

mindestens 37 im klinischen Stadium IIA/B sein müssen.

Zur dritten Hypothese: Im Moment kann mit Hilfe von CT eine Abgrenzung zwischen

den drei Ausprägungen (vitales Tumorgewebe mit 20% Inzidenz, Nekrose mit 40%

Inzidenz und Teratom mit 40% Inzidenz) nicht getroffen werden. Von PET erwartet

man sich eine Wahrscheinlichkeit von 80%, die Ausprägung richtig zu erkennen

(Treffsicherheit, accuracy) unabhängig von der tatsächlichen Ausprägung. Von einer

hinreichenden Vorhersagequalität ist auszugehen, wenn man zur

Irrtumswahrscheinlichkeit alpha=5% eine Accuracy von mindestens 70% nachweisen

kann. Wenn man eine Power von 1-ß=80% verlangt, liegt die benötigte Fallzahl von

IIC/III Patienten bei 143 auswertbaren Patienten.

6.2 Biometrische Auswertung

Die Hypothesen von 1 und 2 beziehen sich auf den positiven und negativen

Vorhersagewert. Zu ihrem Test soll die Formel von Bennett (1972) zitiert in Abel


(1993) angewendet werden. Beide Hypothesen werden zum 95%-Niveau getestet.

Sekundäre Fragestellungen betreffen Sensitivität und Spezifität der PET im Vergleich

zur CT. Auf diesen Unterschied soll ebenfalls mit den o.a. Formeln getestet werden.

Diese Tests sind explorativ zu verstehen, ein p-Wert wird explizit angegeben, dient

aber nur der Hypothesengenerierung. Weiterhin können univariante

Konfidenzintervalle für die Gütemaße der Diagnosen angegeben werden, um

Literaturvergleiche zu vereinfachen. Diese erfolgt aufgrund der Binomialverteilung.

Die Treffsicherheit für die Gruppe der Patienten im Stadium IIC/III wird als

binomialverteilte Variable angenommen und mit einem 95%-Konfidenzintervall

geschätzt. Vorher wird die Unabhängigkeit der Treffsicherheit vom tatsächlichen

Befund geschätzt. (Likelihood-Quotienten-Test auf Unterschiede zwischen

tatsächlichen Befunden). Sollte dieser Test zum Niveau 90% ablehnen, werden

simultane Konfidenzintervalle für die Sensitivität bezüglich eines jeden der drei

möglichen Diagnosen gebildet.

6.3 Studienabbruch

Eine Rekrutierungsdauer von 3 - 4 Jahren erscheint realistisch. Wenn innerhalb des

ersten Jahres nicht 20% der geplanten Patienten in die Studie eingeschleust werden

können, wird die Studie wegen der voraussichtlich zu langen Laufzeit abgebrochen.

Sollte ein Patient während der Untersuchung Beschwerden entwickeln, wird die

Untersuchung sofort abgebrochen.


7 Patientenauswahl

7.1 Einschlußkriterien In einem Arm dieser Studie werden Patienten untersucht, die

an einem nicht-seminomatösen Keimzelltumor im Stadium I, IIA oder IIB

erkrankt sind und bei denen eine primäre retroperitoneale Lymphadenektomie

geplant ist. In dem zweiten Arm dieser Studie werden die Patienten mit

Keimzelltumoren ab einem Stadium IIC untersucht, d.h. die Patienten, die

an einer primären oder metastischen retroperitonealen Manifestation von

mehr als 5 cm Durchmesser

oder an einer primären oder metastischen mediastinalen Manifestation

oder an Fernmetastasen eines Keimzelltumors

bei der Diagnose oder bei der Rezidivdiagnose eines Keimzelltumors leiden und bei

denen eine Operation zur histologischen Sicherung nach Verbleib von Resttumoren

geplant ist.

Voraussetzung für die Teilnahme an der Studie ist die schriftliche

Einverständniserklärung des Patienten. Die Patienten werden vor der Untersuchung

schriftlich und mündlich über die Risiken aufgeklärt.

Der Allgemeinzustand muß die Lagerung in der PET ermöglichen, Altersgrenzen

oder Vorerkrankungen sind keine Ausschlußkriterien. Bei einem Diabetes muß eine

euglykämische Stoffwechsellage bei Untersuchung gesichert werden.

7.2 Ausschlußkriterien


Ausgeschlossen werden Patienten mit einem Seminom im Stadium I, IIA oder IIB, da

bei diesen Patienten keine histologische Sicherung durchgeführt wird. Patienten, die

einer Untersuchung im PET oder einer Operation nicht zustimmen, werden nicht in

die Studie eingeschlossen.

Das gleiche gilt für Personen, die auf gerichtliche oder behördliche Anordnung

verwahrt sind, da nach §41 StrlSchV die Verwendung dieser Substanzen im Rahmen

der Studie nicht zulässig ist.

Überempfindlichkeiten gegen FDG sind nicht beschrieben. Bei einem Verdacht auf

eine FDG-Unverträglichkeit darf der Patient nicht an der Studie teilnehmen

Wenn bei Patienten eine PET-Untersuchung durchgeführt wurde, aber aus

irgendwelchen Gründen keine retroperitoneale Lymphadenektomie oder

Resttumorentfernung durchgeführt wird, handelt es sich nicht mehr um

Studienpatienten. Die Patienten werden dennoch erfaßt und über diese Patienten

wird kasuistisch berichtet werden.

8 Technik der Positronen-Emissions-Tomographie 8.1 FDG-Herstellung und -Prüfung FDG wird hier im Rahmen einer klinischen Studie eingesetzt. Da eine allgemeine

Arzneimittelzulassung noch nicht vorliegt, wird die FDG entsprechend §13 AMG

täglich hergestellt und auf ihre Qualität (Sterilität, Pyrogenfreiheit, Verunreinigung)

überprüft. Die dazu erforderliche Herstellungserlaubnis muß vorliegen. 8.2 Patientenvorbereitung Es sollte eine 12stündige Nahrungskarenz vorliegen und stets durch Bestimmung der

Serumspiegel für Glukose objektiviert werden. Bei Diabetikern ist ggfs. eine

Insulininjektion vor Untersuchungsbeginn zum Erzielen einer Euglykämie

durchzuführen.

8.3 Allgemeine Parameter


Die Untersuchung sollte als Teilkörper-PET geplant werden und Abdomen sowie

ggfs. den kompletten Rumpf und Schädel beinhalten. Bei vorhandenen technischen

Möglichkeiten ist selbstverständlich ein Ganzkörper-PET wünschenswert. Es erfolgt

eine i.v. Injektion von 200 - 400 MBq FDG. Die Emissionsmessung wird 45 Minuten

nach der Injektion von FDG gestartet. Eine Rekonstruktion erfolgt durch die gefilterte

Rückprojektion. Jene Zentren, die über die Möglichkeit einer iterativen

Rekonstruktion verfügen, sollten dieses Verfahren zusätzlich zum Standardverfahren

der gefilterten Rückprojektion durchführen. Zumindest eine Referenzläsion, die im

Zeitfenster 45-60 Minuten p.i. gemessen wird, soll durch Ermittlung des SUV

(standardized uptake value)

FDG-Gewebekonzentration in der Lymphknotenmetastase

SUV = -----------------------------------------------------------------------------

Applizierte FDG-Dosis/ kg Körpergewicht

quantifiziert werden. Es soll jeweils die größte Läsion gemessen werden.

Unter Benutzung aktueller Computertomographie-Bilder werden Tumor-ROIs (region

of interest) definiert. Wenn möglich sollte eine Bildüberlagerung zwischen CT und

PET stattfinden. Zur Berechnung der SUV sollte sowohl der Maximalwert der ROI als

auch das Partialvolumen-korrigierte automatisierte Halbmaximum verwendet werden.

Der Zeitbedarf ist abhängig vom verwendeten PET-Scanner und liegt für die

Transmission bei 15-60 Minuten, für die Emission zwischen 30 und 75 Minuten mit

ggfs. zusätzlichen 40 Minuten für eine dynamische Messung. Die Quantifizierung

benötigt 10 bis 30 Minuten.


8.4 PET bei der Stadieneinteilung Das Meßfeld beinhaltet zur Stadieneinteilung bei der Stellung der Diagnose oder der

Rezidivdiagnose den kompletten Körperstamm und den Schädel. Eine

Transmissionsmessung zumindest der aus den konventionellen diagnostischen

Verfahren bekannten Manifestationen ist vorgeschrieben.

Die Emissionsmessung beginnt 45 Minuten post injectionen (p.i.) mit der Messung

einer Referenzläsion in dem Zeitfenster 45-60 Minuten p.i. Es wird für die

Referenzläsion der FDG-Uptake mittels SUV berechnet (s.o.). Optional ist dies auch

für weitere erfaßte Herde wünschenswert. Sollte im Staging ein Nachweis bisher

unbekannter Herde gelingen, wäre eine ergänzenden Transmissionsmessung nach

Emission sehr wünschenswert, diese bleibt jedoch optional.

8.5 Vitalitätsbeurteilung von Resttumoren Bei der Vitalitätsbeurteilung von Resttumoren wird zunächst das Messfeld

entsprechend der aus der Computertomographie bekannten Lokalisation der

Resttumoren bestimmt. In diesen Bereichen wird eine Transmissionsmessung über

mindestens 15 Minuten durchgeführt. Die Emissionsmessung sollte im Zeitfenster

45-60 Minuten post injectionem erfolgen, so daß eine Berechnung des FDG-Uptakes

der Referenzläsion als SUV sowie optional weiterer abgrenzbarer Herde möglich ist.

Der übrige Körperstamm und ggfs. Schädel wird ebenfalls in der Emission möglichst

mit Schwächungskorrektur gemessen. Wenn in der Computertomographie oder mit

der Kernspintomographie im Schädel Restraumforderungen bekannt sind, ist die

Messung der Emission im Schädelbereich obligat.

8.6 Dynamische Messungen Die dynamische Messung ist optional und besonders bei dem Verdacht auf einen

Teratomanteil zu empfehlen.

Im Untersuchungsablauf wird zunächst eine Transmissionsmessung durchgeführt. Im

Anschluß werden 250-350 MBq 2-18FDG intravenös appliziert. Eine dynamische

Emissionsmessung ist bei paraaortalen oder mediastinalen Lymphomen optional


(z.B. 40 Minuten mit der Sequenz 8x15, 4x30, 6x60 und 10x180 Sekunden). Der

Glukosespiegel im Serum sollte dreimal (10, 20 und 30 Minuten p.i.) gemessen

werden. Die arterielle Input-Funktion kann durch eine definierte Region (ROI) über

der Aorta abdominalis ermittelt werden. Die dynamische Auswertung erfolgt mit der

Berechnung des FDG-Transports (ki) sowie der metabolischen Glukoserate (MRglu)

nach der graphischen Patlak-Methode. Diese Messung ist besonders bei den

Tumoren mit teratomatösen Anteilen im Primärtumor wünschenswert, um zu

überprüfen, ob das Teratom durch eine unterschiedliche Anreicherungskinetik vom

übrigen vitalen Tumorgewebe besser abgegrenzt werden kann.

9 Patientenbezogene Durchführung

9.1 Zeitpunkt der Positronen-Emissions-Tomographie Die Patienten sollten prospektiv ab Diagnosestellung

1. vor der primären retroperitonealen Lymphadenektomie

2. nach dem Ende der Polychemotherapie vor der Operation der

Restbefunde

mittels PET, CT, konventionellen radiologischen Methoden und bzgl. des

Tumormarkerprofils untersucht werden.

Die Untersuchung sollte möglichst unmittelbar vor der Operation durchgeführt

werden. Dabei liegt der Zeitraum der Untersuchung nach dem Ende der Chemothe-

rapie möglichst zwischen 3 und 4 Wochen nach der letzten Therapie. Der Verdacht

auf ein Rezidiv wird zunächst primär klinisch, durch Tumormarkeranstieg oder

konventionelle Verfahren in der Nachsorge geäußert.


Optional ist die PET-Untersuchung der Patienten vor Beginn der Polychemotherapie

zur PET-Stadieneinteilung und dem Nachweis der FDG-Anreicherung im Tumor.

Diese Untersuchung wird jedoch nicht im Rahmen der Studie finanziert.

Falls unerwünschte Ereignisse nach der Applikation von FDG auftreten, müssen

diese dem Studiensekretariat unverzüglich per Fax mitgeteilt werdend von wo sie an

die Ethikkommissionen weitergeleitet werden.

9.2 Operation Die Patienten in den Stadien I, IIA und IIB werden innerhalb von 2 Wochen nach den

stadieneinteilenden Untersuchungen retroperitoneal lymphadenektomiert. Bei den

Patienten, die primär eine Chemotherapie erhalten haben, erfolgt die Operation nach

der Beendigung der Chemotherapie und dem Abfall der Tumormarker in den

Referenzbereich oder bei markerpositiven Resttumoren mit einem Plateau oder

einem Anstieg der Tumormarker und den erneuten stadieneinteilenden Untersu-

chungen einschließlich PET. Die Operateure müssen präoperativ über den PET-

Befund informiert sein. Die Operationstechnik muß das Ziel haben, makroskopische

Residualtumoren zu entfernen. Eine komplette retroperitoneale Lymphadenektomie

ist nicht gefordert. (Albers 1997).

Bei der retroperitonealen Lymphadenektomie werden die Lymphknoten in mehreren

Portionen entsprechend dem beiliegenden Schema (Weißbach et al 1987) aufgeteilt,

beschriftet und im Dokumentationsbogen dokumentiert.

Das Ausmaß des Resektats wird vom Urologen anhand der schematischen

Darstellung sowohl dem Pathologen als auch dem Studienzentrum übermittelt. Dabei

sollten die entnommen und die vermutlichen befallenen Lymphknoten markiert

werden. Es werden auch die Angaben aus der vorherigen Therapie auf einem


standardisierten Bogen an den Pathologen weitergeleitet. Die im PET vermutlich

befallenen Lymphknoten werden kenntlich gemacht.

9.3 Pathologie Für die Auswertung der PET-Studie sind die Aussagen der Pathologie von zentraler

Bedeutung. Die Aussagen sind umso valider, je enger die Kooperation zwischen den

Nukearmedizinern (Anwender der PET), den operierenden Urologen und den

Pathologen ist. Wenn die Möglichkeit besteht, sollte das PET-Bild dem Pathologen

ebenfalls zu Verfügung gestellt werden, damit dieser die histologischen

Schnittebenen genauer auswählen kann. Da für diese Auswertung vergleichbare

histopathologische Befundergebnisse wesentlich sind, ist eine vollständige

Einbettung des entnommenen Materials in Paraffin notwendig. Die histologische

Aufarbeitung und die Befundung erfolgt durch den örtlichen Pathologen, der die

Begutachtung entweder zusätzlich an den PET-Bildern orientiert oder eine möglichst

rasterartige Aufarbeitung durchführt, bei der in einer Skizze die untersuchten Stellen

markiert sind.

Der Tumorstatus wird als avital oder vital mit der Unterscheidung in Karzinom, reifes

Teratom, Fibrose, Nekrose und Entzündung festgelegt.

Von besonderer Wichtigkeit ist in dieser Studie außerdem, daß die mit PET

diagnostizierten Bezirke mit einer bestimmten Aussage vom Pathologen bzw. der

Studienzentrale genau identifiziert werden können. Dazu ist eine aufwendigere

Aufarbeitungstechnik des Lymphadenektomiepräparates notwendig, die eine genaue

Zuordnung der gefundenen histologischen Veränderungen zu den PET-Befunden

erlaubt. Bei Entnahmen der Gewebeproben aus dem Lymphadenektomiepräparat

sind die Stellen, aus denen Gewebe für eine histologische Untersuchung entnommen

wurde, möglichst genau zu markieren und in einer Zeichnung festzuhalten, so daß

auch später eine genaue Zuordnung erfolgen kann.

Eine Referenzpathologie ist nicht vorgesehen. Es ist jedoch möglich, daß Prof.

Wittekind aus Leipzig und Prof. Loy aus Berlin bei Fragen, z.B. entweder bei

pathologisch schwer zu beurteilenden Befunden oder bei Divergenzen zwischen

PET-Befund und histologischem Ergebnis als Referenzpathologen tätig werden

können. Für Berlin ist eine Befundung direkt bei Prof. Loy empfohlen.


9.4. Radiologische Stadieneinteilung und Referenzradiologie Die Computertomographie sollte nach möglichst standardisierten Kriterien in der

Diagnostik möglichst in 2 Untersuchungsgängen durchgeführt werden. Für das

Abdomen-CT sollte eine orale Kontrastmittelgabe (1 l) eine Stunde vor CT-Beginn

erfolgen. Die Leber sollte zunächst nativ untersucht werden, anschließend wird ein

Kontrastmittelbolus intravenös gegeben. Dieser sollte bei einem Spiral-CT 120 ml,

bei einem konventionellen CT 150 ml beinhalten. Die Schichtdicke sollte möglichst 8,

höchstens 10 mm betragen. Zusätzlich wird die Leber in einem engen Fenster

dargestellt. Bei Einsatz eines Spiral-CT sollten in kraniokaudaler Schnittführung die

Spiralparameter 8/12/8 mm (Kollimation/Tischvorschub/Inkrement) eingehalten

werden.

Das Thorax-CT wird mit 100 ml Kontrastmittel in der Spiraltechnik oder mit 120 ml

Kontrastmittel in der konventionellen Technik bei einer Schichtdicke von max. 10 mm

durchgeführt. Für die Spiral-CT im Thoraxbereich werden die Parameter 5/8/4 mm

empfohlen. Es muß eine Darstellung im Weichteil- und zusätzlich im Lungenfenster

erfolgen.

Bei einem einzigen Untersuchungsgang sollte 120 - 150 ml Kontrastmittel direkt vor

dem CT-Beginn gegeben werden und die Untersuchung in der Spiraltechnik soweit

kaudal wie möglich gefahren werden. Wenn noch Areale fehlen, werden diese in

konventioneller Technik angefügt.

Pathologisch werden Lymphknoten gewertet, wenn sie größer als 1 cm sind oder

wenn eine Häufung kleiner Lymphknoten an typischer Stelle auftritt.

Bei den divergierenden Befunden zwischen PET und Computertomographie oder

Problemen in der topographischen Zuordnung werden die CT-Bilder zusätzlich durch

Prof. Bücheler aus Hamburg als Referenzradiologen nachbefundet.

10 Monitoring

Die Qualität der PET-Untersuchung wird über die Kalibrierungsmessungen gesichert

und über die regelmäßig durchgeführte Befundung der eingesandten dokumentierten

Originaluntersuchungen verifiziert.


Die Überprüfung der Eintragungen in die Dokumentationsbögen anhand der

Originaldaten erfolgt durch den Studienmonitor bei Besuchen in den teilnehmenden

Zentren.

11 Umgang mit Daten

Die Daten werden vor Ort erfasst, dort werden die jeweils untersuchten Patienten mit

einem Kürzel versehen und dies dokumentiert; anschließend werden die Daten an

das Studiensekretariat weitergegeben und ein Kopie der Dokumentation wird im

jeweiligen Zentrum verbleiben.

Alle Daten werden zentral im Studiensekretariat erfasst und in eine dafür erstellte

Datenbank auf der Basis von MS Access eingegeben.

12 Endauswertung

Die Datenerfassung, Dokumentation und Auswertung erfolgt im Studiensekretariat in

Hamburg in Zusammenarbeit mit Prof. Jöckel aus Essen.

1. Zunächst werden die PET-Befunde entsprechend den Beurteilungen der

einzelnen Zentren erstellt und in der Routine ausgewertet. Außerdem werden

dort die klinischen Daten dokumentiert und weitergeleitet.

2. Von jedem Patienten werden 1-2 Hardcopies der PET-Befunde auf Film, Folie

oder Papier an das Studiensekretariat zur Dokumentation der erhobenen

Befunde geschickt. Diese Befunde werden einem ”blinded reading” durch ein

Panel von 3-4 Untersuchern der teilnehmenden Zentren unterzogen. Die

Untersucher, die das ”blinded reading” durchführen werden, werden von der

Studienleitung gemeinsam mit der Studiengruppe - insbesondere den

Nuklearmedizinern - ausgewählt.

3. Es erfolgt außerdem eine zentrale retrospektive Auswertung der Befunde nach

Vorliegen der in den Zentren erhobenen Befunde.

Diese Ergebnisse werden dann jeweils mit der Computertomographie und der

Histologie verglichen.


Für die Endauswertung in Bezug auf die Zielkriterien wird primär auf die in den

einzelnen Zentren erhobenen Befunde zurückgegriffen, damit die Ergebnisse die

klinische Realität angemessen wiedergeben.

Die Auswertungen durch die Experten werden gesondert betrachtet und lediglich als

zusätzliche Auswertung zur Überprüfung der Abhängigkeit der Bewertung der PET-

Befunde von den übrigen Informationen.

13 Abschlußbericht und Publikationen

Der Abschlußbericht wird von der Studienleitung in Zusammenarbeit mit dem

Statistiker erstellt. Die Publikationen werden von der Studienleitung vorgenommen

und die Zentren werden entsprechend der Anzahl der eingebrachten Patienten ab

mehr als 10% der eingebrachten Studienpatienten berücksichtigt.

Zwischenergebnisse werden jährlich als Abstrakts publiziert. Spätestens nach der

Hälfte der zu untersuchenden Patienten erfolgt eine detaillierte Zwischenauswertung.

Eigene Veröffentlichungen der einzelnen Zentrum sind nur nach vorheriger

Absprache mit der Studienleitung möglich.

14 Begründung der Studie

Von dieser Studie sind sinnvoll anwendbare klinische Ergebnisse zu erwarten, d.h.

es kann sich erweisen, daß das histologische Ergebnis der Operation vorhersagbar

ist, und damit diese großen Operationen - retroperitoneale Lymphadenektomie,

Thorakotomie - mit nicht unbeträchtlicher akuter und chronischer Morbidität

vermieden werden können. Selbst wenn ein Teratom nicht sicher von Nekrose oder

vitalem Tumorgewebe abgrenzbar ist, könnte das Viertel der Patienten, die keine

teratomatösen Anteile im Primärtumor aufweisen (Debono et al 1997), von der PET-

Untersuchung profitieren.

15 Ausblick Nachdem in der hier dargestellten Studie die Patienten zur Validierung des

Verfahrens nach Beendigung der Chemotherapie präoperativ und die Patienten in

den frühen Stadien lediglich präoperativ untersucht werden und das Restgewebe


anschließend operativ entfernt wird, wäre es in einer später folgenden Studie bei

einer entsprechend hohen Testgenauigkeit für die Entdeckung vitaler Restbefunde

z.B. denkbar, auf die Untersuchung bei Therapiebeginn von Patienten mit größeren

Raumforderungen zu verzichten und lediglich bei Verbleiben eines Resttumors nach

Abschluß der Therapie eine Positronen-Emissions-Tomographie durchzuführen.

Dann sollte außer der Differenzierung zwischen vitalem, undifferenzierten Tumor und

Nekrose auch das Teratom anhand der erarbeiteten Grenzwerte sicher eingestuft

werden. Je nach erzielten Ergebnissen der vorherigen Untersuchungsphasen könnte

eine Stratifizierung der Patienten erfolgen, wobei ein Teil weiterhin wie üblich operiert

wird, ein anderer Teil ohne Tumornachweis einer engmaschigen Kontrolle

unterzogen wird und der Teil mit aktivem, undifferenziertem Tumor z.B. nach weitere

Chemotherapiezyklen ohne erneute Operation erhält.


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17 Anhang 52 17.1 Patientenaufklärung 53 17.2 Prüfvereinbarung 59 17.3 Erklärung 60 17.4 Unterschriften 61 17.5 Patientenversicherung 62 17.6 Gutachten der Strahlenschutzbeauftragten 17.7 Anzeige der Studie beim BfArM 17.8 Votum der Ethikkommissionen 17.9 Deklaration von Helsinki 17.10 Arzneimittelgesetz 17.11 17.12

Gütesiegel der deutschen Krebsgesellschaft Erhebungsbögen


UNTERSUCHUNG ZUR BEDEUTUNG DER POSITRONEN-EMISSIONS-TOMOGRAPHIE (PET) IM THERAPIEMANAGEMENT VON KEIMZELLTUMOREN

NIEDERSCHRIFT ÜBER DIE PATIENTENAUFKLÄRUNG UND BEFRAGUNG SOWIE

EINWILLIGUNGSERKLÄRUNG

WARUM

Wie Sie wissen, sollen Sie wegen eines bösartigen Tumors des Hodens oder

Keimzellen anderen Ursprungs entweder operiert oder mit einer Chemotherapie

behandelt werden bzw. haben eine solche Therapie bereits erhalten.

Für die Planung der Behandlung ist es wichtig, die Ausbreitung und das Ansprechen

des Tumors auf die Medikamente möglichst gut und früh zu erfassen. Ebenso ist es

wichtig, häufig zurückbleibendes Restgewebe in Narbengewebe oder Tumorgewebe

zu unterteilen.

Letzteres ist mit keinem der bisher üblichen Verfahren möglich. Dabei werden bisher

insbesondere die Größenveränderung der Tumorherde im Röntgen, Ultraschall, der

Computertomographie und der Kernspintomographie und die Veränderungen der

Tumormarker (Eiweißstoffe im Blut) zur Beurteilung verwendet.

WIE

Die PET ist eine Schnittbilduntersuchung, die den Zuckerverbrauch im Körper bildlich

darstellt. Das dafür verwendete, schwach radioaktiv markierte Zuckerpräparat

Fluordeoxyglukose (FDG) wird seit ca. 20 Jahren weltweit für klinische Studien am

Menschen eingesetzt. Da eine allgemeine Arzneimittelzulassung noch nicht vorliegt,

wird die FDG in Übereinstimmung mit dem Arzneimittelgesetz täglich vom

untersuchenden Arzt selbst hergestellt und auf ihre Qualität überprüft.

Aufgrund der meist sehr hohen FDG-Anreicherung im Tumorgewebe kann der ganze

Körper mit hoher Empfindlichkeit auf Tumorabsiedelungen untersucht werden.


WAS

Die einzigen zusätzlichen Untersuchungen, die auf Sie zukommen, sind die

Positronen-Emissions-Tomographien selbst. Es ist vorgesehen, bei Ihnen nach

Abschluß der Behandlung bzw. vor der Lymphknotenentfernung eine PET

durchzuführen. Hierzu erhalten Sie jeweils eine Injektion mit einer radioaktiven

Substanz ([*18*Fluor] markierte Deoxyglukose, kurz FDG)

Zur Vorbereitung auf die PET müssen Sie mindestens 12 Stunden nüchtern sein.

Trinken dürfen Sie unbegrenzt, jedoch nur zuckerfreie Getränke wie ungesüßten Tee

oder Mineralwasser. Auch Ihre Medikamente können Sie wie gewohnt einnehmen.

Ihre sonstige Behandlung wird durch PET nicht verzögert.

Vor bzw. während der Untersuchung wird Ihnen maximal sechsmal eine kleine

Menge Blut (insgesamt weniger als 30 ml) zur Bestimmung von Blutwerten wie

Blutzuckerspiegel und FDG-Gehalt abgenommen.

Sofern Tumorherde im Bauchraum vermutet werden, ist es ratsam während der

Wartezeit mindestens einen Liter Mineralwasser zu trinken, um die Bildqualität durch

die beschleunigte Ausscheidung der Radioaktivität zu verbessern. Andernfalls

erhalten Sie möglicherweise eine Infusion mit physiologischer Salzlösung vermischt

mit einer geringen Menge eines harntreibenden Medikaments (Furosemid, Lasix), um

die Beurteilung der Bauchaufnahmen zu verbessern.

Dies alles geschieht über zwei Venenverweilkanülen, die Sie vor Beginn der

Untersuchung erhalten, so daß nur diese beiden Venenpunktionen für die

Untersuchung notwendig sind.

Da die Messungen insgesamt bis zu 3 Stunden dauern können, ist es erforderlich,

Ihren Harn für diese Zeit in einer Urinflasche aufzufangen.

Falls Sie Probleme haben, so lange ruhig zu liegen, besteht die Möglichkeit, daß wir

Ihnen eine geringe Menge eines Beruhigungsmittels (Diazepam, Valium) injizieren. In

diesem Fall dürfen Sie jedoch nicht mehr mit dem eigenen Auto nach Hause fahren.

In der Regel ist zunächst eine Vormessung über 15 bis 45 Minuten im Meßgerät

notwendig. Danach wird die FDG über eine kleine Kanüle in ein Blutgefäß gespritzt.

Nach einer Wartezeit von 45-60 Minuten erfolgt die eigentliche Messung, die etwa 90

Minuten dauern wird. Während der Dauer der Untersuchung sollten Sie sich nicht


bewegen. Vom Vorgang der eigentlichen Aufnahme merken Sie bis auf ein Geräusch

des Tomographen nichts.

UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN/RISIKEN [18Fluor] markierte Deoxyglukose wird bereits seit Jahren an Tausenden von

Patienten ohne Nebenwirkungen oder Komplikationen zur Untersuchung des

Herzmuskels und der verschiedensten Tumorerkrankungen eingesetzt. Ihr

gesundheitlicher Zustand wird sich nach der Injektion nicht verändern. Nach der

Untersuchung bestehen keine Einschränkungen. Sie können Ihren üblichen

Tagesablauf wieder aufnehmen und sind nicht beeinträchtigt (Autofahren, Bedienen

von Maschinen etc).

• = Die Strahlenbelastung ist vergleichbar mit anderen nuklearmedizinischen oder

radiologischen Untersuchungen und liegt in der Größenordnung von ca. der 3-

4fachen natürlichen jährlichen Strahlenexposition.

• = Extrem selten können Unverträglichkeiten oder Allergien auftreten.

• = Das Risiko einer Blutung, Venenentzündung oder Nervenschädigung ist genau

wie bei anderen intravenösen Injektionen extrem gering. Lediglich ein kleiner

Bluterguß nach einer Fehlpunktion kann etwas häufiger auftreten.

• = Das Risiko der Infusion beschränkt sich - sofern keine Herz-Kreislauf- oder

Nierenerkrankungen vorliegen - auf extrem selten beobachtete allergische

Reaktionen. Falls die Venenverweilkanüle verrutscht, kann es im Ausnahmefall zu

einer lokalen Entzündung kommen.

• = Für die harntreibende Substanz (Furosemid) und das Beruhigungsmittel

(Diazepam) sind Nebenwirkungen bei einmaliger Gabe ebenfalls äußerst selten.

Wir werden Ihnen zur genaueren Information jedoch auf Wunsch zusätzlich die

zugehörigen Beipackzettel kopieren.


NUTZEN

Da sich das Verfahren der PET noch in der Erprobungsphase befindet, wird Ihre

Behandlung durch das Untersuchungsergebnis allein nicht verändert. Es besteht

jedoch die Möglichkeit, Tumorherde zu entdecken, die den bisher bei Ihnen

durchgeführten diagnostischen Verfahren entgangen sind. Sollte dieser Verdacht

bestehen, werden solche Herde mit Standardverfahren weiter untersucht, so daß im

Falle der Bestätigung Ihre Behandlung angepaßt werden kann. Wenn dies dann nicht

der Fall ist, hätten Sie eine größere Sicherheit gewonnen, jedoch möglicherweise

einige zusätzliche Untersuchungen in Kauf nehmen müssen.

DATENERFASSUNG Die Daten, die wir bei Ihnen erheben, werden anonymisiert benutzt, um die

Ergebnisse mit denen aus anderen deutschen Kliniken zu vergleichen.

Zusätzlich sind wir verpflichtet, die Daten Ihrer Untersuchung und die erhobenen

Befunde an die für den Strahlenschutz zuständige Behörde weiterzuleiten.

Alle während der Studie erstellten Aufzeichnungen und Daten werden gemäß den

Datenschutzrichtlinien vertraulich behandelt.

Die Studie wurde der Ethikkommission vorgelegt und positiv begutachtet. Insgesamt

sollen 312 Patienten in dieser Studie untersucht werden.


FRAGEN Bisherige Untersuchungen mit radioaktiv markierten Substanzen:

Bisherige Röntgenuntersuchungen:

Herz/Kreislauferkrankungen, Nieren/Blasenentzündungen, Harnabflußstörungen

(z.B. Prostatahypertrophie):

IHRE RECHTE: Die Teilnahme an der Studie ist freiwillig. Sie haben jederzeit das recht, Ihre Einwilligung formlos zu widerrufen.

Nach dem Abbruch der Studie wird Ihnen für die weitere Behandlung kein Nachteil

entstehen.

Bitte fragen Sie die betreuenden Ärzte zu allen Ihnen wichtigen Punkten in Bezug zur

PET-Untersuchung und der Studie. Sie haben außerdem die Möglichkeit, sich bei

Fragen an unsere Studienzentrale unter 040-42803-5940 zu wenden.


EINWILLIGUNGSERKLÄRUNG

Ich habe das Informationsblatt gelesen und bin durch

Dr. ______________________________

über Wesen, Bedeutung, Tragweite, Nutzen und Risiken der Anwendung der

schwach radioaktiven Fluor-Deoxyglukose und über die

Möglichkeit des jederzeitigen formlosen Widerrufs meiner Einwilligung zur Teilnahme an der Studie:

”Untersuchung zur Bedeutung der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) beim Therapiemanagement von Patienten mit Keimzelltumoren”

in oben dokumentierter Art und Weise ausführlich aufgeklärt worden und bin mit ihrer

Durchführung einverstanden. Eine Kopie dieses Aufklärungsbogens erhalte ich auf

Wunsch.

Ich hatte ausreichend Gelegenheit zusätzliche Fragen zu stellen, die ausführlich

beantwortet wurden.

Ich willige in die mit der Untersuchung verbundenen zusätzlichen Maßnahmen

(Venenpunktion, Infusion, Blutabnahmen) ein.

Ich bin über den Abschluß einer Patientenversicherung informiert worden.

Ich bin damit einverstanden, daß meine Daten und die Untersuchungsergebnisse zur

wissenschaftlichen Auswertung gespeichert und weitergegeben werden.

Arzt Name: ______________________

Datum ___.___._____ Unterschrift: ______________________

Patient Name: ______________________


ggf. Zeuge/Dolmetscher Name: ______________________



Prüfvereinbarung Ich habe das obige Protokoll


gelesen und bin davon überzeugt, daß es alle nötigen Informationen zur

Studiendurchführung enthält. Ich werde die Studie wie darin angegeben durchführen

und werde in den nächsten drei Jahren Patienten in die Studie einschließen. Ich

werde mich verantwortlich an der endgültigen Veröffentlichung der Studie beteiligen.

Ich erkläre mich verantwortlich, Kopien des Protokolls und benötigte Informationen

für alle an der Studie beteiligten Ärzte in unserer Abteilung zur Verfügung zu stellen.

Notwendige Fragen werde ich mit Ihnen diskutieren, um sicherzustellen, daß sie in

Bezug auf Studienziel und Studiendurchführung voll informiert sind.

Ich erkläre mich bereit, Unterlagen über die Patienten (Einverständniserklärung und

Dokumentationsbögen) und alle anderen während der Studie erhobenen

Informationen entsprechend den rechtlichen Bestimmungen zu archivieren.

___________________________ ___________________

Prüfarzt Datum


Erklärung Hiermit erkläre ich

Für die Studie


daß ich jeden, der bei der Durchführung dieser klinischen Studie mitwirkt, über die

gesetzlichen Bestimmungen, insbesondere über die §§ 40, 41, 42, 96 Nr. 10, § 97

Abs. 1,2 Nr. 7 und 9 sowie Abs. 3 und § 98 Arzneimittelgesetz sowie die

„Allgemeinen Versicherungsbedingungen für klinische Prüfungen von Arzneimitteln

(Probandenversicherung) (AVB/P)“ unterrichtet und zur Einhaltung der GCP

Richtlinien verpflichtet habe.

Dabei habe ich auch die beteiligten Ärzte darauf hingewiesen, daß die

Nichtbeachtung der Empfehlungen in der Deklaration des Weltärztebundes

(erweiterte Deklaration von Helsinki, beschlossen von der 41. Generalversammlung

des Weltärztebundes 1989 in Hongkong) einen Verstoß gegen die Berufspflichten

des Arztes darstellen kann.

Stempel

_______________________ __________________________

Ort und Datum Unterschrift

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