Tierärztliche Hochschule Hannover

Untersuchungen zu metabolisch und toxisch induzierter

Beeinträchtigung der Gehirnaktivität des Hundes

INAUGURAL-DISSERTATION

zur Erlangung des Grades einer

Doktorin der Veterinärmedizin

- Doctor medicinae veterinariae -

(Dr. med. vet.)

vorgelegt von

Christina Brauer

Soltau

Hannover 2009

Wissenschaftliche Betreuung: Prof. Dr. med. vet. Andrea Tipold

1. Gutachter: Prof. Dr. med. vet. Andrea Tipold

2. Gutachter: Prof. Dr. Marion Hewicker-Trautwein

Tag der mündlichen Prüfung: 16.09.2009

Meiner Familie

Inhaltsverzeichnis 5

I. Inhaltsverzeichnis

I. Inhaltsverzeichnis ............................................................................................ 5

II. Einleitung ......................................................................................................... 7

III. Publikationen ................................................................................................. 12

A. Metabolic and toxic causes of canine seizure disorders: a retrospective study of 96 cases (2004-2008)............................................................................................... 12

Abstract................................................................................................................. 13 Introduction ........................................................................................................... 14 Materials and methods.......................................................................................... 15 Results .................................................................................................................. 17 Discussion............................................................................................................. 21 Conclusions .......................................................................................................... 25 Conflict of interest statement................................................................................. 26 Acknowledgements............................................................................................... 26 References............................................................................................................ 26

B. Barbiturate intoxication in two dogs confirmed by toxicological urinalysis ......... 31 Summary............................................................................................................... 32 Introduction ........................................................................................................... 32 Case Histories....................................................................................................... 33 Discussion............................................................................................................. 35 Conclusions .......................................................................................................... 37 References............................................................................................................ 38

IV. Zusammenfassung der Ergebnisse beider Studien ....................................... 41

V. Übergreifende Diskussion.............................................................................. 43

VI. Zusammenfassung (englisch)........................................................................ 48

VII. Zusammenfassung (deutsch) ........................................................................ 50

VIII. Schrifttumsverzeichnis ................................................................................... 52

IX. Abkürzungen.................................................................................................. 59

X. Danksagung................................................................................................... 60

Einleitung 7

II. Einleitung

Anfälle gehören zu den häufigsten neurologischen Störungen beim Hund (Podell et

al., 1995). Sie entstehen durch die paroxysmale, elektrische Entladung von

Neuronen (Steffen und Jaggy, 1995a). Das klinische Erscheinungsbild reicht von

subtilen Beeinträchtigungen (fokale Krampfanfälle) bis zu generalisierten tonisch-

klonischen Krampfanfällen (Knowles, 1998). Als Epilepsie wird das wiederholte

Auftreten von epileptischen Anfällen ohne nachweisbares morphologisches Substrat

bezeichnet (Jaggy und Heynold, 1996). Je nach Ätiologie des Anfallsgeschehens

wird eine Unterteilung in drei Kategorien vorgenommen: idiopathische bzw. primäre,

symptomatische bzw. sekundäre und reaktive epileptische Anfälle (March, 1998). Als

Status epilepticus wird ein 30 Minuten oder länger andauernder epileptischer Anfall

bezeichnet (Podell, 1996). Zwei oder mehrere isolierte Krampfanfälle innerhalb von

24 Stunden werden als Cluster-Anfälle definiert (de Lahunta und Glass, 2009).

Idiopathische oder auch primäre Epilepsie bezeichnet das Auftreten von spontanen

Krampfanfällen ohne nachweisbare Ursache wie z. B. eine Enzephalitis oder eine

Neoplasie (Steffen und Jaggy, 1995a). Die Prävalenz wird in verschiedenen Studien

zwischen 0,5 % und 5,0 % geschätzt (Berendt, 2004). Eine familiäre Präsdisposition

bzw. eine genetische Grundlage wurde bei verschiedenen Rassen wie zum Beispiel

beim Beagle (Bielfelt et al., 1971), Belgischen Schäferhund (van der Velden, 1968;

Oberbauer et al., 2003), Keeshond (Wallace, 1975; Hall und Wallace, 1996), Vizsla

(Patterson et al., 2003), Labrador Retriever (Jaggy et al., 1998; Berendt, 2004) und

Golden Retriever (Srenk et al., 1994) nachgewiesen. Es wird davon ausgegangen,

dass unterschiedliche Vererbungsgänge für die Entwicklung der Epilepsie bei diesen

Rassen verantwortlich sind (Berendt, 2004). Die meisten Hunde erkranken zwischen

dem ersten und dem fünften Lebensjahr (Podell, 1996). Die idiopathische Epilepsie

wird im Ausschlussverfahren diagnostiziert (de Lahunta und Glass, 2009; Fig. 1).

Verlaufen alle Untersuchungen ohne besonderen Befund, so besteht der starke

Verdacht, dass eine idiopathische Epilepsie vorliegt. Sollte das Tier bei

Krankheitsbeginn ungewöhnlich jung oder alt für eine idiopathische Epilepsie sein, so

kann auch von kryptogener Epilepsie gesprochen werden, d. h. eine morphologische

8 Einleitung

Krankheitsursache wird vermutet, konnte aber nicht nachgewiesen werden (Berendt

und Gram, 1999). Für Hunde, die an idiopathischer Epilepsie erkrankt sind, stehen

unterschiedliche Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Eine Therapie sollte

begonnen werden, sobald das Tier zwei oder mehr generalisierte epileptische Anfälle

innerhalb von sechs Monaten gezeigt hat (Podell, 2004). Bisher gibt es in

Deutschland kein für den veterinärmedizinischen Markt zugelassenes

antiepileptisches Medikament. Zurzeit werden vor allem Phenobarbital,

Kaliumbromid, Felbamat, Gabapentin, Zonisamid und Levetiracetam aus der

Humanmedizin umgewidmet und mit unterschiedlichem Erfolg bei Hunden zur

dauerhaften Therapie eingesetzt (Potschka et al., 2009).

Bei symptomatischen bzw. sekundären Krampfanfällen liegt eine strukturelle

Veränderung im Bereich des Gehirns vor (March, 1998). Diese strukturellen

Veränderungen können als Folge von Hämorrhagien, Entzündungen, Traumata,

Anomalien, Neoplasien oder Speicherkrankheiten auftreten (Steffen und Jaggy,

1995c). Hunde mit symptomatischer Epilepsie bedürfen einer ätiologischen Therapie

je nach Ursache zum Beispiel mit Antibiotika oder einer Chemotherapie und sollten

zudem unterstützend antiepileptisch therapiert werden (Podell, 2004).

Reaktive Krampfanfälle sind Folge einer Entgleisung des Stoffwechsels, die durch

unterschiedliche zu Grunde liegende Erkrankungen hervorgerufen werden kann.

Veränderungen im Körper, die zu solchen epileptischen Anfällen führen können, sind

zum Beispiel Hypoglykämie, Hypoxie, Hypo- oder Hyperkalzämie, Hypo- oder

Hypernatriämie, Hyperosmolalität, hepatische oder urämische Enzephalopathie und

Schilddrüsenunterfunktion; zudem kann eine große Breite an toxischen Substanzen

reaktive Krampfanfälle auslösen (Tab. 1; Cunningham, 1971; Fuhrer, 1990; Steffen

und Jaggy, 1995b; O’Brien, 1998).

Intoxikationen gehören zu den häufigsten Notfällen in der veterinärmedizinischen

Neurologie (Sigrist und Spreng, 2007), wobei das zentrale Nervensystem besonders

anfällig für viele Toxine ist (Steffen und Jaggy, 1995b). Oft gehen Vergiftungen mit

Einleitung 9

einer akuten Entwicklung der klinischen Symptome einher (Dorman, 1993). Häufige

Veränderungen sind Hyperaktivität, Muskeltremor, Hyperästhesie und Krampfanfälle

(Steffen und Jaggy, 1995b). Der Zeitraum zwischen den einzelnen Anfällen ist oft

durch abnorme neurologische Untersuchungen gekennzeichnet (Dorman, 1993).

Wird ein Tier im Status epilepticus vorgestellt, ohne dass es vorher jemals

epileptische Anfälle gezeigt hat, so muss Vergiftung immer mit in die Liste der

möglichen Differentialdiagnosen aufgenommen werden (Steffen und Jaggy, 1995b;

Zimmermann et al., 2009). Vergiftungen erfordern ein sofortiges Handeln, um

bleibende Schädigungen möglichst abzuwenden. Zunächst sind eine Stabilisierung

des Herz-Kreislauf-Systems und eine Dekontamination des Patienten mittels

induzierter Emesis, Magenspülung und Verabreichung von Laxantien anzustreben;

gegebenenfalls müssen Antikonvulsiva verabreicht werden (Hall, 2008). Eine

toxikologische Untersuchung des Patienten ist anzustreben, um eine Vergiftung

definitiv nachzuweisen, da viele Patientenbesitzer vermuten, dass ihr Tier vergiftet

wurde, ohne eine Giftaufnahme beobachtet zu haben (Poppenga und Braselton,

1990). Der Nachweis von toxikologisch wirksamen Substanzen im Patienten kann im

Weiteren auch dazu dienen, die Vergiftungsquelle ausfindig zu machen, um andere

Tiere und Menschen vor Intoxikationen mit der gleichen Substanz zu bewahren.

Eine umfassende diagnostische Abklärung eines Patienten mit Krampfanfällen ist die

Voraussetzung für eine adäquate Therapie, die je nach zu Grunde liegender Ursache

stark variieren kann (Podell, 1998). Hierzu gehören die ausführliche

Anamneseerhebung, die exakte klinische und neurologische Untersuchung des

Tieres und die umfassende Blutuntersuchung. Je nach Befund muss zur weiteren

Untersuchung des Patienten in Narkose mittels Elektroenzephalographie,

Magnetresonanztomographie und Liquoruntersuchung geraten werden (Berendt,

2004; Fig. 1).

10 Einleitung

Fig. 1. Diagnostisches Vorgehen bei epileptischen Anfällen.

Bei der idiopathischen Epilepsie handelt es sich um eine Auschlussdiagnose. Kann eine metabolische oder toxische Ursache für den epileptischen Anfall nachgewiesen werden, so handelt es sich um reaktives Krampfgeschehen. Sobald eine intrazerebrale Ursache nachgewiesen werden kann, wird von einer symptomatischen oder auch sekundären Epilepsie gesprochen. Verlaufen alle Untersuchungen ohne besonderen Befund, so liegt eine primäre oder auch idiopathische Epilepsie vor.

Einleitung 11

Ziel dieser Arbeit war es, durch retrospektive Auswertung aller Hunde mit reaktivem

Krampfgeschehen und anderen toxisch bedingten Beeinträchtigungen des zentralen

Nervensystems, das Auftreten der einzelnen metabolischen und toxischen Ätiologien

zu analysieren, um dadurch neue Anhaltspunkte für eine adäquate Diagnosestellung,

Prognose und Therapie zu erhalten.

Die erste Studie analysierte die Häufigkeit metabolischer und toxischer Ätiologien bei

Hunden, die aufgrund eines Krampfgeschehens in der Klinik für Kleintiere der

Tierärztlichen Hochschule Hannover in den Jahren 2004-2008 vorgestellt wurden.

Die zweite Studie beschreibt mit der toxikologischen Harnuntersuchung mittels

Gaschromatographie-Massenspektrometrie eine Methode der toxikologischen

Untersuchung, die zurzeit noch wenig in der Tiermedizin angewandt wird, jedoch

über große diagnostische Möglichkeiten verfügt.

12 Publikationen

III. Publikationen

Die folgende Publikation wurde am 24.06.2009 im „The Veterinary Journal“

eingereicht.

A. Metabolic and toxic causes of canine seizure disorders: a retrospective study of 96 cases (2004-2008)

Christina Brauera, *, Melanie Jambroszykb, Andrea Tipolda

a Department of Small Animal Medicine and Surgery, University of Veterinary Medicine Hannover, Bischofsholer Damm 15, 30173 Hannover, Germany b Small Animal Practice Dr. Ehrhardt & Ehrhardt, Karlstr. 9, 44575 Castrop-Rauxel, Germany * Corresponding Author. Tel.: +49 511-856-8301; fax: +49 511-856-7686. E-mail address: christina.brauer@tiho-hannover.de (C. Brauer)

Publikationen 13

Abstract

A wide variety of intoxications and abnormal metabolic conditions can lead to

reactive seizures in dogs. 877 patient records of dogs suffering from seizure

disorders were reviewed, 96 of them were identified as cases with underlying

metabolic or toxic aetiology including intoxications by varying substances,

hypoglycaemia, electrolyte disorders, hepatic encephalopathy, hypothyroidism,

uraemic encephalopathy, hypoxia and hyperglycaemia. Further, the incidence of

underlying diseases was determined. The most common causes for reactive seizures

were intoxications (39 %, 37 dogs) and hypoglycaemia (32 %, 31 dogs) with mean

plasma glucose concentration ≤ 2.19 mmol/L at first presentation. Hypocalcaemia

was the most frequent electrolyte disorder that caused reactive seizures (5%, 5

dogs). All five dogs had ionized calcium levels ≤ 0.69 mmol/L.

In conclusion, in this study on a large number of dogs with seizure disorders, 11 % of

all investigated dogs suffered from metabolic or toxic disorders. This relatively high

number supports the importance of a careful clinical workup in dogs presented for

seizures for better planning of treatment strategies which may differ substantially

depending on the underlying disease.

Keywords: epilepsy; hypoglycaemia; hypocalcaemia; metaldehyde;

organophosphates

14 Publikationen

Introduction

Seizures belong to the most common neurological disorders in dogs (Podell et al.,

1995; March, 1998; Berendt, 2004). Based on aetiology, seizures have been grouped

into three different categories, i.e. idiopathic, symptomatic and reactive (Podell,

1996). The latter have an extracranial origin and can be caused by a variety of

different metabolic disturbances and intoxications (O'Brien, 1998). A status of

recurrent seizures is defined as epilepsy (Berendt, 2004).

Reactive seizures as a result of altered brain function can be elicited by dysfunction

of virtually any organ system (Boggs, 1997), leading to many metabolic and toxic

differential diagnoses that have been described in the literature (Cunningham, 1971;

Fuhrer, 1990; Steffen and Jaggy, 1995; O'Brien, 1998; Tab. 1). Most of these

conditions are reversible, depending on the underlying disease. Therefore,

permanent antiepileptic drug therapy may only be initiated when seizures are

uncontrolled despite therapy of the underlying disease. This is of special interest

since most antiepileptic drugs (AEDs) can lead to side effects and/or interact with

other drugs essential for the patient (Boggs, 1997). Therefore AEDs should only be

applied if absolutely necessary.

To the authors’ knowledge, no data are published about the frequency of the

underlying aetiology of reactive seizures in dogs. The purpose of this study was to

describe frequent metabolic and toxic causes in dogs that are presented due to a

seizure disorder.

Publikationen 15

Metabolic causes of seizures Selection of toxic causes of seizures

� Hypoglycaemia � Animal toxins

� Hypoxia � Caffeine and other Methylxanthines

� Hyperthermia

� Hyperosmolality

� Hydrocarbons and Petroleum

Distillates (e. g. ethylene glycol,

methanol)

� Hyponatraemia and Hypernatraemia � Lead and other heavy metals

� Hypocalcaemia and Hypercalcaemia � Mycotoxins

� Hepatic encephalopathy

� Uraemic encephalopathy

� Hyperlipoproteinaemia

� Pesticides (e. g. Bromethalin,

Metaldehyde, Organophosphates and

carbamates, Pyrethrins and

pyrethroids, Strychnine)

� Hypothyroidism � Plant toxins

� Drugs

Tab 1. Extracranial causes of seizures in dogs

(adapted and modified from Cunningham, 1971; Fuhrer, 1990; Steffen and Jaggy, 1995; O'Brien, 1998)

Materials and methods

A total of 877 patient records of dogs suffering from seizure disorders presented to

the Department of Small Animal Medicine and Surgery of the University of Veterinary

Medicine Hannover between 2004 and 2008 were reviewed for underlying metabolic

or toxic disturbances. Possible differential diagnoses are listed in Tab. 1. Seizures

16 Publikationen

were defined and found to be either generalized or focal with or without loss of

consciousness.

Hypoglycaemia was defined to be responsible for the seizure disorder when dogs

showed repeated low blood glucose levels and an underlying disease could be

identified (e.g. neoplasia) or when animals presented while having a seizure had low

blood glucose levels and immediately responded to intravenous glucose

administration (Podell, 2004).

Hepatic encephalopathy had been diagnosed mainly through marked

hyperammonaemia; diagnostic imaging of liver and abdominal blood vessels was

performed with ultrasound and/or computed tomography (Hardy, 1992). Uraemic

encephalopathy had been diagnosed by measuring of creatinine and urea

concentrations in plasma and detection of an acute or chronic renal disease (Fenner,

1995). Electrolyte disorders were defined to be the reason for the seizure disorder

when at least one of the concentrations of calcium, sodium or potassium was

markedly de- or increased due to an underlying disease (Podell, 2004).

Hypothyroidism was regarded to be responsible for the seizure disorder when

diagnosed either by a thyreotropin-releasing-hormone (TRH) stimulation test or when

elevated thyroid-stimulating hormone (TSH) levels with concurrent low thyroxin levels

were measured (Jaggy, 1990; Scott-Moncrieff, 2009). In cases of presumed hypoxia,

anaesthesia had been performed for different operations prior to presentation as

reported by the owners. Hyperglycaemic animals were concurrently presented with

seizures, marked elevated blood glucose levels (e.g. due to concurrent diabetes

mellitus) and hyperosmolality (O'Brien, 1998). Diagnosis of intoxication was made by

toxicological analysis of urine (Maurer, 2004). Further, dogs were included when

toxic material could be proven in stomach content or faeces, in case of concomitant

affection of more than one animal in the same household or when owners observed

their dog ingesting possible toxic substances. Low activities of cholinesterase were

taken as a diagnostic measure for presumptive organophosphate or carbamate

intoxication (Fikes, 1990).

Publikationen 17

Patient records of the included 96 cases were reviewed and data of signalement,

physical and neurological examinations, blood cell count and serum biochemistry

analysis, additional blood investigations (e.g. insulin, parathyroid hormone etc.),

diagnostic imaging, treatment and outcome were evaluated. Occurrence of different

aetiologies and underlying diseases were determined.

Results

Ninety-six out of 877 patients with seizures were included into this study. A definite

metabolic or toxic disorder could therefore be established in about one tenth (11 %,

96/877) of all dogs presented for seizures. Thirty-nine of these dogs (41 %, 39/96),

suffering from various metabolic or toxic diseases, were presented in status

epilepticus. Seven dogs (7%, 7/96) had experienced generalized seizures without

loss of consciousness and 47 dogs (49%, 47/96) generalized seizures with loss of

consciousness. Only three dogs (3%, 3/96) were affected with focal seizures without

loss of consciousness.

Thirty-one dogs (32 %, 31/96) were suffering from hypoglycaemia. Electrolyte

disorders were responsible for seizures in ten dogs (10 %, 10/96). Hepatic

encephalopathy with a concurrent seizure disorder occurred in nine dogs (9 %, 9/96).

Hypothyroidism was the suspected cause in three dogs (3 %, 3/96) and uraemic

encephalopathy, hypoxia and hyperglycaemia each accounted for two seizuring dogs

(each 2 %, 2/96). Intoxication was the most frequent diagnosis being detected in 37

dogs (39 %, 37/96, Fig.2).

18 Publikationen

Fig. 2. Occurrence of seizures due to metabolic and toxic conditions.

Intoxications (37 dogs) and hypoglycaemia (31 dogs) are the most frequent extracranial aetiologies of seizures.

Dogs of the hypoglycaemic group were further divided into different subgroups (Fig.

3). Hypoglycaemia was most frequently caused by insulinomas, suspected

insulinomas or other tumours. These three aetiologies made up for 68 % (21/31) of

all hypoglycaemic dogs. Mean age of all dogs in these subgroups was 10 years

(range 7-16 years). Five dogs (16 %, 5/31) with a mean age of 3.4 months suffered

from juvenile hypoglycaemia due to various underlying causes like starvation,

gastrointestinal parasites and disturbances. Mean blood glucose concentration of all

dogs in the hypoglycaemic group at time of first presentation was 2.19 mmol/L (range

0.55-3.5 mmol/L, reference range 3.9-6.1 mmol/L).

Publikationen 19

Fig. 3. Differential diagnoses for hypoglycaemia.

Most common differential diagnosis for hypoglycaemia and concurrent seizure disorders is neoplasia (21 dogs).

Electrolyte disorders were responsible for seizures in ten dogs. Of these, five showed

marked hypocalcaemia with a mean ionized calcium concentration of 0.61 mmol/L

(range 0.5-0.69 mmol/L, reference range 1.25-1.47 mmol/L). Causes for

hypocalcaemia were found to be hypoparathyroidism, suspected

hypoparathyroidism, lactation, protein losing enteropathy and iatrogenic

hypocalcaemia after resection of a parathyroidea carcinoma. The other five dogs with

electrolyte disorders suffered from Addison’s disease (2 dogs), overdosage of

metildigoxin, excessive vomiting and severe systemic illness with marked elevation of

serum potassium ion concentrations (6.46 mmol/L, reference range 3.5-5.1 mmol/L).

Hepatic encephalopathy due to portosystemic shunting occurred in nine dogs. Seven

of them suffered from seizures before surgical intervention and two dogs exhibited

seizures after incomplete ligature of the shunt vessels. The first of the latter two dogs

developed the seizure disorder five years after surgery when serum ammonia

concentrations were repeatedly elevated to 180 µmol/L (reference range < 58.8

µmol/L) at that time. The second dog showed seizures directly after surgery. Mean

20 Publikationen

ammonia serum levels of all nine dogs in this group at first presentation was 221.48

µmol/L (range 147.00-265.78 µmol/L).

Two dogs were presented after general anaesthesia for routine operations performed

by referring veterinarians. Seizures developed in one dog subsequently to

anaesthesia, in the other about eight hours later. Both dogs displayed partial seizures

during clinical examination in our clinic. Partial oxygen pressure was normal in both

dogs at the time of presentation and seizures resolved in both dogs 24 hours after

admission.

Hyperglycaemia was found in two dogs with diabetes mellitus and concurrent

seizures. Blood glucose concentrations at presentation were 102.12 mmol/L and

32.19 mmol/L, respectively. The first dog also suffered from renal disease and had a

base excess of -15.6 mmol/L (reference range -4 to 4 mmol/L).

Thirty-seven dogs out of the 96 dogs in this study (39 %, 37/96) suffered from

toxicosis. Metaldehyde intoxication occurred in seven dogs (19 %, 7/37),

organophosphate or carbamate poisoning in six (16 %, 6/37) and ethylene glycol

intoxication in two (5 %, 2/37). Mean cholinesterase level in organophosphate or

carbamate poisoning was 354 U/L (range 55-700 U/L, reference range 1500-3000

U/L). One dog with organophosphate intoxication had a history of three recurrent

seizures occurring in intervals of four weeks. Because of seizure appearance the

referring veterinarian had suspected intoxication and induced a toxicological

examination of the dog’s vomit. This examination had been negative. After

presentation to our clinic a toxicological urinalysis detected parathion, an

organophosphate. The other 22 dogs in this group had different aetiologies of

intoxication. Three of them (8 %, 3/37) were living in households with other pets

showing the same clinical signs. Six animals (16 %, 6/37) had eaten garbage,

mouldy food, a decayed animal, compost or dunghill leading to the presumptive

diagnosis of mycotoxicosis. Seven dogs (19 %, 7/37) had been observed while

ingesting an unknown substance. Of the other six dogs (16 %, 6/31) in this group,

two dogs had eaten faeces of horses previously treated with ivermectine or

moxidectine, one had been suspected to suffer from strychnine poisoning, one had

eaten pieces of yew, one had been bitten by a swarm of bees, and one dog had

Publikationen 21

eaten silage (Fig. 4). Urine of two dogs underwent toxicological analysis diagnosing

metaldehyde and parathion intoxication, respectively. Twenty-two of all 37 intoxicated

dogs (59 %) were presented in status epilepticus.

Fig. 4. Differential diagnoses for intoxication.

Most common confirmed intoxications are metaldehyde and organophosphate or carbamate intoxications.

Discussion

Various extracranial metabolic or toxic insults can result in reactive seizures (March,

1998). Not all mechanisms of seizure release through toxins or metabolic diseases

are understood so far. Some toxins disturb the well-balanced system of inhibition and

excitation in the nervous system; some interfere with energy metabolism (O'Brien,

1998). Energy metabolism can also be changed by metabolic diseases leading to

modified osmolality or production of endogenous toxins (O'Brien, 1998). Clinical

onset in metabolic and toxic diseases is often acute, progressive and accompanied

with symmetrical signs (Garosi, 2004). In the current study, 11 % of all dogs

presented to our clinic between 2004 and 2008 for seizure disorders suffered from

reactive seizures due to metabolic or toxic disturbances. This number is similar to a

22 Publikationen

study performed by Podell et al. (1995) who examined a total of 50 dogs of which five

dogs were afflicted with reactive seizures.

Status epilepticus was seen in less than half (41%) of all dogs in this study.

Therefore metabolic and toxic disturbances also have to be considered as a

differential diagnosis in cases with single generalized seizures although reactive

epileptic seizures have a 1.57 times higher odds for status epilepticus in comparison

to idiopathic epilepsy (Platt and Haag, 2002).

Intoxication was the most often differential diagnosis confirmed or highly suspected in

37 dogs in this study. Seven of them suffered from metaldehyde intoxication.

Metaldehyde is a common compound of snail and slug baits. Clinical signs most

often seen in this toxicosis are seizures, hyperthermia, tachycardia and muscle

tremors (Yas-Natan et al., 2007). The exact mechanism of metaldehyde intoxication

is currently not understood (Richardson et al., 2003).

Organophosphate or carbamate insecticides facilitate cholinergic stimulation through

inhibition of acetylcholine esterase (O'Brien, 1998). A wide variety of cholinesterase-

inhibiting compounds exists including insecticide dips and sprays, household,

garden, or agricultural products (Murphy, 1994). Diagnosis in the current study had

been established by clinical signs, direct measurement of cholinesterase activity and

in one case by toxicological urinalysis.

Antifreeze solutions often contain 95 % ethylene glycol (Thrall et al., 1995) and

uptake can provoke seizures (O'Brien, 1998). Central nervous system dysfunction is

caused by glycoaldehyde, a metabolite of ethylene glycol, through inhibition of

respiration, glucose metabolism, serotonin metabolism, and alteration of amine

concentrations (Thrall et al., 1995).

Hypoglycaemia caused seizures in 31 dogs. The brain is the most important obligate

consumer of glucose and its stores of glycogen and capacity to utilize amino acid

pools are limited (Leifer and Peterson, 1984). In the present study, more than two

thirds of all patients with hypoglycaemia and concurrent seizures suffered of

neoplastic disorders, making this differential diagnosis most likely in hypoglycaemic

elderly dogs that have not been treated with insulin. This age preference is supported

by other studies about dogs with insulin-secreting and nonislet cell tumours in which

Publikationen 23

mean ages of dogs were 9.4 to 11.2 years (Leifer et al., 1985; Leifer et al., 1986;

Trifonidou et al., 1998). Hypoglycaemia and seizures appearing in young dogs lead

to the most likely diagnosis of transient juvenile hypoglycaemia, usually precipitated

by cold, starvation, or gastrointestinal disturbances (Johnson and Atkins, 1980) which

could be confirmed by our study. Four of five dogs were typical breeds for this

subgroup being Chihuahuas and Yorkshire Terriers (Leifer and Peterson, 1984). In

addition, insulin overdosage causing iatrogenic hypoglycaemia has to be kept in mind

when examining a dog suffering from seizures.

Hypocalcaemia had been the most often differential diagnosis in dogs with seizures

and concurrent electrolyte disturbances. Interestingly, clinical signs in children with

ionized serum calcium concentrations ≤ 2.50 mg/dL (0.62 mmol/L) included seizures,

muscle fasciculations and restlessness (Sorell et al., 1975). These findings

correspond to our results: all dogs with seizures due to hypocalcaemia had ionized

calcium concentrations of ≤ 0.69 mmol/L. Measurement of the ionized portion of

serum calcium is necessary to establish the correct diagnosis since this is the

physiologically active form (Kornegay, 1982).

Two dogs suffered from Addison’s disease. Seizures due to hypoadrenocorticism

have been described in the literature as consequence of concurrent hypoglycaemia

(Levy, 1994; Syme et al., 1998) which occurs in approximately 25 % of dogs with

hypoadrenocorticism (Levy, 1994).

Hepatic encephalopathy occurred in 9 % of all dogs in this study. The mechanism of

hepatic encephalopathy is not completely understood so far. Different theories have

been proposed of which the most favoured ones are that (1) ammonia acts as a

putative neurotoxin; (2) monoamine transmission (serotonin, tryptophan) is

perturbed; (3) amino acid neurotransmission is imbalanced and (4) an endogenous

benzodiazepine-like substance exists (Maddison, 1992). Of these entire factors one

alone is not capable to induce hepatic encephalopathy itself, so it has been proposed

that certain factors have to act synergistically (Hardy, 1992). Ammonia seems to be

one of the more important factors in inducing hepatic encephalopathy and can be

easily determined when a patient is presented. Consequently, clinical signs and

laboratory results have to be analysed in conjunction. Two dogs in this study suffered

24 Publikationen

from seizures after shunt ligature. In one of them hepatic encephalopathy can

definitely be seen as the eliciting factor because ligature of the shunt vessel was only

partial and ammonia concentrations were still markedly elevated five years after

initial operation. In the other dog seizures started right after operation and were still

present when ammonia concentrations started to normalize. This symptom has been

described before (Matushek et al., 1990; Yool et al., 2002) and the actual underlying

mechanism still remains unclear (Tisdall et al., 2000). Adaptation of the brain to an

altered metabolism prior to surgery and inability to react to rapid changes after shunt

ligature has been proposed as theory for this clinical problem (Matushek et al., 1990).

Three dogs in this study were diagnosed with seizures due to hypothyroidism.

Several reports about dogs with acute seizures due to atherosclerosis associated

with primary hypothyroidism exist (Patterson et al., 1985; Zeiss and Waddle, 1995;

Blois et al., 2008). In all these reports ataxia, circling and head tilt often preceded

more severe clinical signs like seizures, tetraparesis and coma and all dogs

subsequently died or had to be euthanized. In 1990, Jaggy described a series of five

dogs with refractory epilepsy in which therapy of hypothyroidism led to seizure free

follow-up periods of six to 24 months. If these dogs also suffered from a mild,

reversible form of atherosclerosis could not be proven. Scott-Moncrieff (2009) stated

that “there is little evidence to suggest that hypothyroidism is a common cause in

seizure disorders in dogs”. Our study supports this statement since there were only

three dogs in which the seizures disorder could be connected to hypothyroidism.

Uraemic encephalopathy in dogs is probably caused by a combination of different

factors like depressed cerebral oxygen consumption, cerebral acidosis, cerebral

hypoxia, increased brain calcium levels, accumulation of toxic organic acids,

increased phosphorus levels and non-specific increased cerebral membrane

permeability or some not yet discovered “uraemia toxin” (Wolf, 1980). Although

seizures due to uraemic encephalopathy include only a small portion of all cases in

the current study (2 %) it is important to keep this differential diagnosis in mind when

an epileptic dog is presented. Anticonvulsant therapy has to be adjusted accordingly

to this condition since some antiepileptic drugs are excreted renally (Fenner, 1995)

Publikationen 25

and protein binding of other drugs such as several antibiotics may be changed in

renal failure (O'Brien, 1998).

Hypoxic seizures can occur after respiratory or cardiac distress (Cunningham, 1971).

Brain oxygen supply may be diminished through decreased circulation or oxygen-

saturation of the blood (Steffen and Jaggy, 1995). Exact protocols of anaesthesia

were not available of the two dogs in this study presented with seizures due to

presumed hypoxia. However, seizures resolved 24 hours after admission to our clinic

in both dogs, which is most likely seen in dogs that suffered from short oxygen

depletion and reversible insults on the cellular level (Steffen and Jaggy, 1995). On

the other hand, prolonged anoxic episodes may as well lead to permanent epilepsy

(O'Brien, 1998).

Hyperglycaemia can induce seizures through alteration of osmolality (O'Brien, 1998)

which is more common than seizure development through diabetic ketoacidosis

(Boggs, 1997) and was detected in only a low percentage in the present study.

Treatment of fluid and electrolyte alterations as well as therapy of the underlying

disease is often sufficient to avoid further acute seizures (Boggs, 1997). Owners of

diabetic dogs have to be aware of this complication.

Conclusions

The current study points out that metabolic and toxic conditions still have to be

considered when a dog suffering from a seizure disorder is presented. Metabolic or

toxic aetiologies seem to be responsible for about one tenth of all seizure disorders.

Exclusion of these possible differential diagnoses is important for planning

therapeutic regimens and for justifying use of antiepileptic drugs. Complete history,

clinical and neurological examinations and blood investigation are essential parts of

the diagnostic work-up in a seizuring dog to confidently rule out metabolic or toxic

causes.

26 Publikationen

Conflict of interest statement

None of the authors of this paper has a financial or personal relationship with other

people or organisations that could inappropriately influence or bias the content of the

paper.

Acknowledgements

The authors would like to thank Dr. Veronika Stein, Dr. Thilo von Klopmann, Dr.

Cornelia Flieshardt, and Dr. Henning Schenk for their precise maintenance of

medical records and the referring veterinarians for their confidence and support.

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Publikationen 31

Die folgende Publikation wurde im „Journal of Small Animal Practice“ (2009), 50,

423-425 veröffentlicht.

B. Barbiturate intoxication in two dogs confirmed by toxicological urinalysis

C. Brauer1, A. Tipold1, H. Desel2, V.M. Stein1 1Department of Small Animal Medicine and Surgery

University of Veterinary Medicine Hannover, Germany

Bischofsholer Damm 15

D-30173 Hannover, Germany

2GIZ-Nord Poisons Centre and Toxicological Service Laboratory

University Medical Centre Göttingen – Georg-August-Universität Göttingen

Robert-Koch-Str. 40

D-37075 Göttingen, Germany

Corresponding author:

Christina Brauer

Department of Small Animal Medicine and Surgery

University of Veterinary Medicine Hannover, Germany

Bischofsholer Damm 15

D-30173 Hannover, Germany

Tel.: 0049-511-856-8301

Fax: 0049-511-856-7686

E-mail: christina.brauer@tiho-hannover.de

32 Publikationen

Summary

Two dogs presented within 24 hours to the Department of Small Animal Medicine

and Surgery at the University of Veterinary Medicine Hannover for sudden onset of

neurological abnormalities following a walk in the same park. One dog was observed

ingesting a piece of meat. Analysis of urine by gas chromatography-mass

spectrometry (GC-MS) from each of the dogs identified the presence of barbiturates.

Both dogs recovered with supportive treatment. This is the first report to describe the

use of toxicological urinalysis with GC-MS for the diagnosis of barbiturate intoxication

in dogs.

Introduction

Intoxications are frequent emergencies in veterinary neurology (Sigrist and Spreng

2007). Therapy usually consists of decontamination, through inducing emesis or

binding of the toxicant to activated charcoal, and supportive care (Hall 2008). Since a

sample of the toxic material is often unavailable, a definitive diagnosis potentially can

be determined through toxicological analysis of the urine (Poppenga and Braselton

1990). Detecting and eliminating the source of intoxication prevents other animals

and humans, especially children, from being exposed.

Intoxication is often a suspicion rather than a direct observation, therefore making

toxicological analysis useful for confirmation. Gas chromatography-mass

spectrometry is a particularly useful analytical technique as it is available through

veterinary toxicological laboratories and has the ability to detect many different

substances (Poppenga and Braselton 1990). Urine is considered the diagnostic

sample of choice for screening and identification of unknown drugs or toxicants

(Maurer 2004).

Until 1996, pentobarbital was widely used as a hypnotic in human medicine in

Germany. The high risk of drug dependency and abuse warranted removal of this

Publikationen 33

drug from the market. Preparations are still available today for use in veterinary

medicine for anaesthesia, therapy of intractable seizures and also for euthanasia

(Plumb 2002). Albeit phenobarbital is used very rarely as an antiepileptic drug in

human medicine, it is the initial drug of choice for maintenance therapy for idiopathic

epilepsy in veterinary medicine (Plumb 2002, Podell 1998). This report describes two

cases of barbiturate intoxication in dogs confirmed by GC-MS analysis of urine.

Case Histories

Case 1

A one-year-old, male intact, dachshund, weighing 7.8 kg, was presented for

progressive apathy, weakness of the hind limbs and swaying of the head. Six hours

prior to presentation the dog exhibited normal behaviour and had been taken for a

walk by his owners. During the walk the owners observed their dachshund ingesting

a piece of meat.

The clinical examination only revealed severe apathy and perpetual yawning.

Neurological examination revealed tetraparesis with normal conscious

proprioception, absent bilateral menace responses, and diminished spinal reflexes in

all four limbs. A multifocal lesion of metabolic-toxic aetiology according to the

DAMNITV-scheme (Garosi 2004) was suspected.

Blood results showed a mild leucocytosis (16.7 x 10^9 leucocytes/l; reference range

6.0-12.0 x 10^9 leucocytes/l) due to lymphocytosis (5.1 x 10^9 lymphocytes/l;

reference range 0.9-3.6 x 10^9 lymphocytes/l). Radiographs of the thorax and

abdomen, ultrasonography of the abdomen and an electrocardiogram to rule out any

further involvement of the cardiovascular and gastrointestinal system were

unremarkable.

Supportive treatment was started with intravenous 0.9 % sodium chloride solution (4

ml/kg/h constant rate infusion (CRI); Isotonische Natriumchlorid-Lösung ad us vet; B.

Braun Melsungen AG, Germany), and a single dose of furosemide (4 mg/kg IV;

Dimazon Lösung, intervet, Germany) to increase diuresis. Since the gag reflex was

34 Publikationen

intact, a single dose of activated charcoal (128 mg/kg PO; Kohle-Kompretten; Merck,

Germany) was administered for absorption of the suspected toxicant. Emesis was

not considered due to the timing post ingestion.

Urine collected within 24 hours of suspected toxicant exposure was submitted for a

systematic toxicological screening analysis (Maurer 2004) to the toxicological service

laboratory at the University Medical Centre Göttingen. Gas chromatography-mass

spectrometry revealed 3`-hydroxypentobarbital, a metabolite of pentobarbital.

The dog gradually improved over the next 16 hours with only mild residual

neurological deficits. It was discharged two days later.

Case 2

One day after presentation of the dachshund (case 1), a 12-year-old, female

neutered, small Munsterlander, weighing 14.6 kg, was presented with similar

symptoms as dog 1. Five hours prior to examination the dog had been taken for a

walk in the same park as dog 1. Afterwards it developed progressive weakness of all

four limbs. At the time of presentation the dog was disoriented and running into

objects.

The clinical examination of the dog revealed mild apathy and disorientation. A full

neurological examination was performed approximately 12 hours after admission and

revealed a mild tetraparesis with diminished conscious proprioception of the

hindlimbs, mild ataxia of all four limbs, and diminished bilateral menace responses.

The lesion was localized to the forebrain with metabolic-toxic aetiology as the most

likely diagnosis considering the history.

Initial blood analysis showed moderate leucocytosis (21.5 x 10^9 leucocytes/l) with

mature neutrophilia (18.49 x 10^9 segmented neutrophils/l, reference range 3.6-9.0 x

10^9 segmented neutrophils/l), base excess of -10.3 mmol/l (reference range -4 to +4

mmol/l) and blood glucose concentration of 9.88 mmol/l (reference range 3.9-6.1

mmol/l). Radiographs of the thorax and abdomen to rule out any further involvement

of the cardiovascular and gastrointestinal system were unremarkable. After

admission to the hospital therapy was started with an intravenous balanced

electrolyte solution (4 ml/kg/h CRI; Sterofundin; B. Braun Melsungen AG, Germany)

Publikationen 35

for stabilization, and a single dose of furosemide (2 mg/kg IV) to stimulate diuresis.

Due to the fact that the gag reflex was normal, a single dose of activated charcoal

(68 mg/kg PO) was administered in order to absorb any toxicant left in the gastro-

intestinal tract. Emesis was not performed due to the time delay from potential

ingestion of the toxicant and presentation at the clinic. The dog’s neurological

condition improved continuously. While recovering it became very agitated and was

sent home for further convalescence in its familiar surroundings.

The toxicological analysis of the urine with GC-MS, sampled within 24 hours after

initiation of signs, revealed pentobarbital, phenobarbital,

diethylenglycolmonobutylether, benzalkonium chloride, benzotriazole and

benzylchloride.

Discussion

This case report described two cases of barbiturate intoxication in dogs confirmed by

toxicological screening of urine. Gas chromatography-mass spectrometry of urine is

a valuable tool for detection of a toxicological agent since many substances are

excreted via the kidneys and accumulate in the urine. The method described screens

for about 6,000 different toxicological substances in the sample (Pharmakologisch-

toxikologisches Servicezentrum Universität Göttingen 2006, Maurer 2004).

Barbiturates are metabolized by microsomal P450 enzymes in the liver and excreted

in the urine with approximately 25% as the unchanged compound (Bischoff 2007,

Volmer 2008). Uptake of barbiturates can therefore be verified via urinalysis, which

has gained widespread acceptance as the test of choice in human medicine

(Poppenga and Braselton 1990). Although it took about three to five days from

sampling of the urine until the diagnosis of barbiturate intoxication was established,

this information was important for further cases presented to our animal hospital. One

month after admission of the dogs described above another dog presented to our

department exhibiting the same clinical signs. Given the history of this dog walking in

the same park as the dogs described in this case report, consideration was given to

36 Publikationen

being exposed to the same source of the toxicant. The concern for human safety,

especially children, and other animals warrants searching for the possible source of

intoxication. The described method is therefore very valuable for identifying these

sources (Poppenga and Braselton 1990).

Pentobarbital and phenobarbital are derivatives of barbituric acid. Pentobarbital

belongs to the class of short-acting barbiturates whereas phenobarbital belongs to

the class of long-acting barbiturates (Bischoff 2007). Most small animal exposures to

these substances occur as a result of accidental ingestion of human or veterinary

prescription preparations (Volmer 2006). In addition, ingestion of tissue from

euthanized animals has been described before (Fucci and others 1986, Humphreys

and others 1980, Reid 1978). Dog 1 was observed ingesting a piece of meat, which

could be the source of its exposure. The source of dog 2 is unknown but suspected

to be similar to dog 1 since it was taken to the same park, exhibited the same signs

after the walk, and the toxicological analyses of the urine of both dogs showed

pentobarbital. Barbiturates are known to be well absorbed orally (Volmer 2006).

Onset of clinical signs depends on the route of administration, the barbiturate

involved, and the absence or presence of food in the stomach (Bischoff 2007). Time

to onset after oral administration of short-acting barbiturates is 10-30 minutes. The

onset time after oral administration for long-acting barbiturates can be up to an hour

(Kisseberth and Trammel 1990). In these two cases the owners recognized the first

signs of intoxication about five to six hours after the suspected exposure. Recent

food intake or the lack of identification of early clinical signs by the owners might

explain the discrepancy in time of onset of clinical signs.

Various other substances were detected in the urine of dog 2.

Diethylenglycolmonobutylether (butyldiglycol) is a water soluble organic solvent

typically used in surface cleaning agents (Roempp Online 2007), and many other

products. Benzalkonium chloride is a cationic detergent that can cause local or

systemic effects depending on concentration and on dose, respectively (Kore and

Kiesche-Nesselrodt 1990). Benzylchloride is a basic chemical used in industry for

various creations of different products, e.g. disinfectants, pigments, scents and

synthetic penicillin. It can cause inflammation and ulceration of the gastrointestinal

Publikationen 37

tract mucous membranes (BG Chemie 1997). Benzotriazole is used as a corrosion

inhibitor and in cooling agents; in high concentrations it can cause central nervous

system (CNS) effects (Baumann and Rothardt 1999). It is not proven whether these

substances came from the same source as the barbiturates but disinfectants were

not used in the owner’s home. Gas chromatography-mass spectrometry is a very

sensitive method in detecting substances; however it provided only a qualitative

examination when using urine as sample material. Since no local effects occurred at

the mucous membranes we concluded that these chemicals were not responsible for

any clinical signs. However, it cannot be ruled out that benzotriazole intoxication

contributed to the neurological status at admission in dog 2.

The basic principles for successful treatment for barbiturate and other intoxications

include decontamination if recent exposure, monitoring, symptomatic and supportive

therapy (Bischoff 2007). Emetics may be given to asymptomatic animals (Bischoff

2007). For animals exhibiting severe depression, emesis is contraindicated because

of the risk of aspiration (Volmer 2006). In animals with CNS depression intubation

and gastric lavage are more appropriate (Bischoff 2007). However, these methods

were not considered in these dogs due to delay in presentation. Activated charcoal

has been shown to bind barbiturates and decrease mortality (Kisseberth and

Trammel 1990). A beneficial effect on the clearance of phenobarbital has been

demonstrated with repeated doses of activated charcoal (Boldy and others 1986).

Fluid therapy is indicated to maintain cardiac and renal function (Bischoff 2007) and

furosemide application can be used to force diuresis (Hall 2008). The animals

described in this case report recovered quickly using symptomatic and supportive

therapy schedules.

Conclusions

Toxicological screenings can help to find the accurate diagnosis in a suspected

intoxication and should be carried out regularly in veterinary medicine. However,

since GC-MS is usually not carried out quantitatively, clinical findings and the

38 Publikationen

pathogenesis of toxic agents have to correlate with each other in order to verify the

diagnosis.

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144-146

Zusammenfassung der Ergebnisse beider Studien 41

IV. Zusammenfassung der Ergebnisse beider Studien

Im ersten Teil dieser Arbeit wurde das Auftreten von reaktiven epileptischen Anfällen

analysiert. In den Jahren 2004 bis 2008 wurden 877 Hunde aufgrund eines

Krampfgeschehens in der Klinik für Kleintiere der Tierärztlichen Hochschule

Hannover vorgestellt. Bei 96 dieser 877 Hunde (11 %) konnte ein reaktives

Anfallsgeschehen diagnostiziert werden, so dass sie in die Studie aufgenommen

wurden.

Neununddreißig Hunde (41 %, 39/96) wurden im Status epilepticus in die Klinik

eingeliefert. Einzelne generalisierte Anfälle wurden bei 54 Hunden registriert. Ein

Bewusstseinsverlust trat bei 47 (49 %, 47/96) von diesen Hunden ein, sieben (7 %,

7/96) waren während dieses Krampfgeschehens weiterhin ansprechbar. Drei Hunde

(3 %, 3/96) zeigten lediglich fokale Anfälle ohne Bewusstseinsverlust.

Bei 37 Hunden (39 %, 37/96) waren Intoxikationen unterschiedlichster Art für das

Krampfgeschehen verantwortlich. Bei 31 Hunden (32 %, 31/96) führte eine

Hypoglykämie zum Krampfanfall. Elektrolytverschiebungen waren bei 10 Hunden (10

%, 10/96) dafür verantwortlich. Eine hepatische Enzephalopathie mit gleichzeitigem

Anfallsgeschehen trat bei neun Hunden (9 %, 9/96) auf. Eine Hypothyreose wurde

bei drei Hunden (3 %, 3/96) als Ursache vermutet. Eine urämische Enzephalopathie,

Hypoxie oder Hyperglykämie wurde bei jeweils zwei krampfenden Hunden (2 %,

2/96) nachgewiesen (Fig. 2).

Intoxikation war mit 37 betroffenen Hunden die häufigste Ursache für reaktive Anfälle

in dieser Studie. Sieben Hunde (19 %, 7/37) erlitten eine Metaldehyd-Vergiftung nach

Schneckenkornaufnahme, jeweils sechs Hunde (16 %, 6/37) zeigten Krampfanfälle

nach Organophosphat-/Carbamat- oder vermutlicher Mycotoxin-Vergiftung. Letztere

hatten verschimmeltes Futter oder Müll, verweste Tiere, Kompost oder Mist

gefressen. Die Cholinesteraseaktivität war bei den sechs Hunden, die

Organophosphate bzw. Carbamate aufgenommen hatten, durchschnittlich auf einen

Wert von 354 U/l (Spannweite 55-700 U/l, Referenzbereich 1500-3000 U/l) reduziert.

Ein Hund dieser Gruppe hatte wiederholt über einen Zeitraum von einem halben Jahr

42 Zusammenfassung der Ergebnisse beider Studien

im Abstand von ein bis zwei Monaten die gleiche akute Symptomatik gezeigt. Vom

überweisenden Tierarzt war bereits beim zweiten Anfallsgeschehen Erbrochenes des

Hundes in ein Labor zur toxikologischen Untersuchung gesendet worden. Diese

Untersuchung verlief ohne besonderen Befund. Nach der Vorstellung in der Klinik für

Kleintiere der Tierärztlichen Hochschule Hannover wurde eine toxikologische

Untersuchung des Urins eingeleitet, wodurch die Aufnahme von Parathion

nachgewiesen wurde.

Sieben Hunde (19 %, 7/37) wurden beim Fressen einer unbekannten Substanz von

ihren Besitzern beobachtet und krampften in zeitlichem Zusammenhang zu dieser

Aufnahme. Zwei Tiere hatten Frostschutzmittel getrunken (5 %, 2/37). Drei Hunde (8

%, 3/37) lebten in Haushalten, in denen andere Tiere (mehrere Hühner, eine Katze,

ein Hund) kurz zuvor die gleichen akuten Symptome gezeigt haben. Sowohl die

Katze als auch der Hund waren bereits vor der Vorstellung des anderen Tieres

verstorben. Die restlichen sechs Hunde (16 %, 6/37) vergifteten sich mit

unterschiedlichen Substanzen, zwei hatten Pferdekot von Pferden gefressen, die

zuvor mit Ivermectin oder Moxidectin entwurmt worden waren. Ein Hund erlitt eine

Strychninvergiftung. Ein Hund hatte Eibe gefressen, ein anderer Silage. Der letzte

Hund dieser Gruppe war zuvor in einen Schwarm Bienen geraten und von mehreren

Tieren gestochen worden (Fig. 3). Von den 39 Hunden in dieser Studie, die im Status

epilepticus vorgestellt worden sind, entfielen 22 Hunde auf die Gruppe der

Intoxikationen.

Der zweite Teil dieser Arbeit beschäftigte sich mit zwei Hunden bei denen mittels

Gaschromatographie und anschließender Massenspektrometrie (GC-MS) eine

Vergiftung mit Pentobarbital nachgewiesen wurde. Beide Hunde wurden aufgrund

einer progressiven Verschlechterung des Allgemeinbefindens mit zunehmender

Apathie und Gangschwäche innerhalb von 24 Stunden in der Klinik vorgestellt. Bei

beiden Hunden führte eine unterstützende Therapie mit Aktivkohleeingabe und

Infusionen zu umgehender Besserung des klinischen Bildes. Aufgrund der Tatsache,

dass der erste Hund von seinem Besitzer bei einem Spaziergang sechs Stunden vor

der Vorstellung hier in der Klinik bei der Aufnahme von Fleisch beobachtet wurde

Übergreifende Diskussion 43

und der zweite Hund vor seiner Erkrankung im selben Park spazieren gegangen war,

wurde bei beiden Hunden eine toxikologische Untersuchung des Harns eingeleitet.

Diese wies bei beiden Tieren Pentobarbital nach.

V. Übergreifende Diskussion

Diese Arbeit unterstreicht zum einen die Bedeutung einer umfassenden

diagnostischen Abklärung von Hunden mit Krampfgeschehen und weist zum anderen

auf die große diagnostische Aussagekraft der toxikologischen Harnuntersuchung hin.

Sie legt dar, dass eine weite Bandbreite an unterschiedlichen Entgleisungen des

Stoffwechsels und viele unterschiedliche Toxine zu Krampfanfällen führen können.

An einer großen Anzahl von Hunden konnte gezeigt werden, dass 11 % aller Hunde,

die aufgrund eines Krampfgeschehens in der Klinik für Kleintiere der Tierärztlichen

Hochschule Hannover von 2004 bis 2008 vorgestellt wurden, reaktive epileptische

Anfälle zeigten. Dieses Ergebnis stimmt mit einer Studie von Podell et al. (1995)

überein, in der fünf von 50 untersuchten Hunden reaktive Krampfanfälle zeigten.

Ein akuter und progressiver Krankheitsbeginn mit symmetrischen neurologischen

Symptomen spricht für eine metabolische oder toxische Erkrankung (Garosi, 2004).

Dieses wurde durch die vorliegende Arbeit bestätigt, in der alle bis auf drei Hunde

generalisierte Krampfanfälle, teilweise bis hin zum Status epilepticus, erlitten. Auch

die mit Pentobarbital vergifteten Hunde wiesen generalisierte Symptome auf. Ein

Status epilepticus trat bei weniger als der Hälfte (41 %) aller Tiere mit reaktivem

Krampfgeschehen auf. Obgleich Tiere, die reaktive epileptische Anfälle zeigen, eine

1,57 fach höhere Chance haben, einen Status epilepticus zu entwickeln, als Hunde,

die an idiopathischer Epilepsie leiden (Platt und Haag, 2002), zeigt diese Studie,

dass das Auftreten von isolierten generalisierten Krampfanfällen kein Hinweis dafür

ist, dass es sich nicht um ein reaktives Geschehen handelt.

Nicht alle Pathomechanismen, die zu reaktiven Krampfanfällen führen, wurden bis

heute aufgeklärt. Viele Toxine stören das Gleichgewicht von Exzitation und Inhibition

im Gehirn und führen so zur unkontrollierten Entladungen der Neurone (O’Brien,

1998). Metabolische Erkrankungen können den Energiemetabolismus im Gehirn

44 Übergreifende Diskussion

beeinflussen, indem sie zu veränderter Osmolalität oder Produktion endogener

Toxine führen (O’Brien, 1998).

Intoxikation war im ersten Teil dieser Arbeit mit 37 betroffenen Hunden die häufigste

Differentialdiagnose. Bei sieben dieser Tiere konnte eine Metaldehydintoxikation

nachgewiesen werden. Metaldehyd wird häufig zur Schneckenabwehr in Gärten

eingesetzt und führt in den meisten Fällen zu Muskeltremor, Hyperthermie,

Tachykardie und Krampfanfällen (Yas-Natan et al., 2007). Der genaue

Wirkmechanismus von Metaldehyd konnte bisher nicht nachgewiesen werden

(Richardson et al., 2003). Organophosphate und Carbamate führen zu einer

cholinergen Stimulation durch die direkte Inhibition der Cholinesterase (O’Brien,

1998). Sie werden ebenfalls häufig im Garten und in der Landwirtschaft eingesetzt

und dienen der Insektenabwehr (Murphy, 1994). Frostschutzmittel enthalten bis zu

95 % Ethylenglykol (Thrall et al., 1995) und eine orale Aufnahme führt oft zu

epileptischen Anfällen (O’Brien, 1998). Der Metabolit Glykoaldehyd ruft

Veränderungen des Glukose- und Serotoninmetabolismus hervor und kann zudem

die Atmung hemmen (Thrall et al., 1995).

Häufig vermuten Besitzer, dass ihr Tier vergiftet wurde, jedoch haben sie selten die

Giftaufnahme direkt beobachtet. Deswegen ist in solchen Fällen eine exakte

Diagnosestellung von großer Bedeutung für Besitzer und Tier. In der zweiten Studie

wurde aufgezeigt, dass mittels toxikologischer Urinuntersuchung eine exakte

Diagnose der Vergiftung erfolgen kann. Prinzipiell können durch GC-MS bis zu 6.000

toxische Substanzen nachgewiesen werden (Maurer, 2004; Pharmakologisch-

toxikologisches Servicezentrum Universität Göttingen, 2006). Diese Methode ist vor

allem in der Humanmedizin weit reichend akzeptiert und Methode der Wahl

(Poppenga et al., 1990). Gerade die aufgezeigten Fälle verdeutlichen die Wichtigkeit

der toxikologischen Untersuchung, da hier mit Pentobarbital eine Substanz

nachgewiesen wurde, die in Deutschland seit 1996 nicht mehr als

humanmedizinisches Präparat erhältlich ist, sprich seit 13 Jahren nur noch unter

strengster Kontrolle im veterinärmedizinischen Bereich verwendet wird. Auch ein Fall

in der ersten Studie zeigt die hohe Aussagekraft der toxikologischen

Harnuntersuchung mittels GC-MS, da von einem vergifteten Tier bereits Erbrochenes

Übergreifende Diskussion 45

mit negativem Befund untersucht worden war und erst die Analyse des Urins eine

Vergiftung mit Parathion nachweisen konnte. Urin ist somit das Untersuchungsgut

der Wahl für das Aufdecken und Identifizieren unbekannter Substanzen (Maurer,

2004).

In 31 Fällen führte eine Unterzuckerung zu epileptischen Anfällen, wobei dieses bei

21 Hunden durch eine Neoplasie hervorgerufen wurde oder der starke Verdacht

bestand, dass eine Neoplasie vorlag. Bei älteren Hunden, die wegen Krampfanfällen

durch Hypoglykämie vorgestellt werden und die keine Behandlung mit Insulin

aufgrund eines Diabetes mellitus erfahren, muss folglich immer der starke Verdacht

eines tumorösen Geschehens bestehen. Dieses steht in Einklang mit mehreren

Studien in der Literatur, in denen das Durchschnittsalter bei Hypoglykämie-

induzierenden Neoplasien zwischen 9,4 und 11,2 Jahren lag (Leifer et al., 1985,

Leifer et al., 1986, Trifonidou et al., 1998). Im Gegensatz dazu steht die

Junghundehypoglykämie, die in der vorliegenden Arbeit bei fünf Hunden festgestellt

wurde. Vier dieser Hunde waren Chihuahuas und Yorkshire Terrier und somit

typische Rassen für dieses Phänomen (Leifer et al., 1984), das durch Kälte,

Abmagerung, gastrointestinale Störungen und Parasiten hervorgerufen werden kann

(Johnson und Atkins, 1980).

Hypokalzämie war die häufigste Elektrolytverschiebung in dieser Arbeit und führte

bei fünf Hunden zu Krampfanfällen. Bei allen Tieren war die Konzentration des

ionisierten Kalziums ≤ 0,69 mmol/l. Dieses stimmt mit Werten aus der Humanmedizin

überein. In einer Studie an Kindern wurde gezeigt, dass neurologische Symptome ab

Kalzium-Konzentrationen von ≤ 0,62 mmol/l auftreten können (Sorell et al., 1975).

Eine hepatische Enzephalopathie führte bei neun Hunden zu epileptischen Anfällen.

Der Pathomechanismus der hepatischen Enzephalopathie wurde bisher nicht

aufgeklärt. Mehrere Auslöser wurden vermutet (Maddison, 1992), wobei es

wahrscheinlich ist, dass nicht eine Theorie alleine das Auftreten von Krampfanfällen

erklären kann. Somit besteht weiterhin der Verdacht, dass mehrere Faktoren

46 Übergreifende Diskussion

synergistisch zusammen wirken müssen (Hardy, 1992). Ein Hund zeigte die

Krampfanfälle im Anschluss an den operativen Verschluss eines portosystemischen

Shunt-Gefäßes und die Anfälle hielten auch nach Normalisierung der

Ammoniakwerte an. Dieses Symptom, dessen Pathomechanismus ebenfalls noch

nicht geklärt ist, wurde schon in der Literatur beschrieben (Matushek et al., 1990;

Tisdall et al., 2000; Yool et al., 2002). Es wird angenommen, dass sich das Gehirn an

den präoperativen Stoffwechsel gewöhnt hat und sich an die umgehenden

Veränderungen nach einem kompletten Verschluss des Shunt-Gefäßes in manchen

Fällen nicht ausreichend schnell adaptieren kann (Matushek et al., 1990).

Drei Hunde erkrankten an einer Hypothyreose, die als Ursache für das

Krampfgeschehen angesehen wurde. Die Literatur beschreibt viele Fälle, in denen

eine Hypothyreose zu Atherosklerose führte, die wiederum akute epileptische

Anfällen auslöste (Patterson et al., 1985; Zeiss und Waddle, 1995; Blois et al., 2008).

Jaggy (1990) beschrieb fünf Hunde mit refraktärer Epilepsie, die durch Therapie der

zeitgleich vorliegenden Hypothyreose für die Zeit der Nachkontrollen von sechs bis

24 Monaten anfallsfrei waren. Es wird jedoch angezweifelt, dass die Hypothyreose

eine häufige Ursache für ein epileptisches Anfallsgeschehen bei Hunden ist (Scott-

Moncrieff, 2009). Die vorliegende Arbeit bestätigt diese Vermutung, da nur bei drei

Hunden eine Schilddrüsenunterfunktion als Ursache für das Krampfgeschehen

nachgewiesen wurde.

Auch die urämische Enzephalopathie ist ein seltener Auslöser für epileptische Anfälle

in dieser Studie gewesen. Die Diagnose ist jedoch von besonderer Bedeutung, da

bei der Therapie dieser Tiere im Besonderen darauf geachtet werden muss, dass

keine Medikamente appliziert werden, die über die Nieren verstoffwechselt oder

ausgeschieden werden (Fenner, 1995; O’Brien, 1998). Eine Kombination aus

verschiedenen Faktoren wird als Auslöser für die Anfälle angesehen. Zu diesen

Faktoren gehören verminderter Sauerstoffverbrauch im Gehirn, zerebrale Azidose,

zerebrale Hypoxie, erhöhte Kalziumgehalte im Gehirn, Akkumulation von toxischen

Übergreifende Diskussion 47

organischen Säuren, erhöhte Phosphorgehalte und eine unspezifisch erhöhte

Membranpermeabilität (Wolf, 1980).

Hypoxische Anfälle können durch eine erniedrigte Sauerstoffversorgung des Gehirns

entstehen, die durch eine verminderte Blutzirkulation oder Sauerstoffsättigung des

Blutes hervorgerufen werden kann (Cunningham, 1971; Steffen und Jaggy, 1995b).

Bei beiden Tieren in dieser Arbeit endete das Krampfgeschehen innerhalb von 24

Stunden nach der Vorstellung in der Klinik, was dafür spricht, dass sie nur über einen

kurzen Zeitraum eine Sauerstoffnot erlitten hatten und dass die Veränderungen auf

zellulärer Ebene reversibel waren (Steffen und Jaggy, 1995b). Eine lang andauernde

Hypoxie kann jedoch auch zur Entwicklung einer permanenten Epilepsie führen

(O’Brien, 1998).

Veränderungen der Osmolalität oder eine diabetische Ketoazidose werden als

Auslöser für epileptische Anfälle bei Hyperglykämie diskutiert (Boggs, 1997; O’Brien,

1998), wobei letztere die seltenere Ursache darstellt (Boggs, 1997). Weitere Anfälle

können zumeist durch eine adäquate Infusionstherapie und Behandlung der

zugrunde liegenden Erkrankung vermieden werden (Boggs, 1997). Folglich sollten

Besitzer diabetischer Hunde auf die Möglichkeit dieser Komplikation bei nicht gut

eingestellten Hunden hingewiesen werden.

48 Zusammenfassung (englisch)

VI. Zusammenfassung (englisch)

Brauer, Christina:

Analysis of metabolically and toxically induced brain dysfunction in dogs

Seizures belong to the most frequent neurological diseases in dogs. Aetiology of

seizures can be idiopathic, symptomatic or reactive. The purpose of this study was to

analyse the frequency of reactive epileptic seizures. Therefore, patient records of 877

dogs presented for seizure disorders to the Department of Small Animal Medicine

and Surgery of the University of Veterinary Medicine Hannover from 2004 to 2008

were evaluated retrospectively.

Metabolic or toxic disturbances induced reactive seizures in 96 dogs (11 %).

Underlying causes were intoxication (39 %, 37 dogs), hypoglycaemia (32 %, 31

dogs), electrolyte disturbances (10 %, 10 dogs), hepatic encephalopathy (9 %, 9

dogs), hypothyroidism (3 %, 3 dogs), uraemic encephalopathy (2 %, 2 dogs), hypoxia

(2 %, 2 dogs) and hyperglycaemia (2 %, 2 dogs).

Thirty-nine dogs (41 %) developed a status epilepticus. Generalized seizures with

loss of consciousness were seen in 47 dogs (49 %) and seven dogs (7 %) showed

generalized seizures without loss of consciousness. Only three dogs (3 %) suffered

from focal seizures without loss of consciousness.

In more than two thirds (68 %) of the hypoglycaemic dogs an insulinoma or other

neoplastic aetiology could be diagnosed or was highly suspected. Mean age of these

21 dogs was 10 years. In contrast to these dogs five patients with a mean age of 3.4

months suffered from juvenile hypoglycaemia. Mean blood glucose concentration

was 2.19 mmol/l.

Hypocalcaemia was the most frequent electrolyte disorder diagnosed in five dogs.

Mean ionized calcium concentration in these dogs was 0.61 mmol/l. This result is

consistent with a study from human medicine in which ionized calcium concentrations

≤ 0.62 mmol/l yielded to neurological disturbances in children.

Thirty-seven dogs suffered from intoxication which led to reactive seizures.

Metaldehyde (7 dogs), organophosphate/carbamate and mycotoxins (both 7 dogs)

occurred most frequently. Cholinesterase activity was decreased to a mean level of

Zusammenfassung (englisch) 49

354 U/l in dogs intoxicated with organophosphates or carbamates, respectively. Of all

39 dogs that developed status epilepticus 22 dogs suffered from intoxication.

Intoxication was the most frequent cause of reactive seizures in dogs in the first part

of this doctoral thesis. These cases and the second part of this work support the

value of toxicological urinalysis through gas chromatography-mass spectrometry as a

screening tool for diagnosis of intoxication. On the one hand parathion intoxication

was proven in one dog of the first study although this could not be shown in the dog’s

stomach content. On the other hand pentobarbital intoxication was confirmed in two

dogs in the second study which would not have been suspected due to the strict

regulation for pentobarbital use in Germany. Both dogs were presented to the

Department of Small Animal Medicine and Surgery within 24 hours due to an acute

and progressive apathy and para- or tetraparesis. Both dogs had independently been

taken for a walk in the same park before admission to the hospital. One of the

owners recognized that his dog had eaten a piece of meat. Symptomatic therapy

after admission to the hospital led to nearly full recovery within two days in both dogs.

Results of toxicological urinalysis helped to diagnose the same intoxication in another

dog about four weeks later which showed the same clinical signs and had been taken

for a walk in the same park as the first two dogs.

In conclusion accurate evaluation of history and diagnostic work up should be

performed in every dog presented for seizure disorders because a metabolic or toxic

aetiology can be discovered in 11 % of these dogs. This is especially important for

further planning of treatment regimes and for providing a prognosis. Therapy can

differ significantly due to the underlying disease.

50 Zusammenfassung (deutsch)

VII. Zusammenfassung (deutsch)

Brauer, Christina:

Untersuchungen zu metabolisch und toxisch induzierter Beeinträchtigung der

Gehirnaktivität des Hundes

Epileptische Anfälle gehören zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen beim

Hund. Es wird zwischen idiopathischen, symptomatischen und reaktiven

Krampfanfällen unterschieden. Ziel dieser Arbeit war es, das Auftreten von reaktiven

epileptischen Anfällen zu analysieren. Hierfür wurden 877 Patientenakten von

Hunden, die zwischen 2004 und 2008 aufgrund eines Krampfgeschehens in der

Klinik für Kleintiere der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover vorgestellt

wurden, retrospektiv ausgewertet.

Bei 96 Hunden (11 %) konnte eine metabolische oder toxische Ursache als Auslöser

für das Krampfgeschehen ermittelt werden. Mögliche Veränderungen waren

Intoxikation (39 %, 37 Hunde), Hypoglykämie (32 %, 31 Hunde),

Elektrolytverschiebungen (10 %, 10 Hunde), hepatische Enzephalopathie (9 %, 9

Hunde), Hypothyreose (3 %, 3 Hunde), urämische Enzephalopathie (2 %, 2 Hunde),

Hypoxie (2 %, 2 Hunde) und Hyperglykämie (2 %, 2 Hunde).

Das Krampfgeschehen entwickelte sich bei 39 Hunden (41 %) bis hin zum Status

epilepticus. Generalisierte Anfälle mit Bewusstseinsverlust traten bei 47 Hunden (49

%) auf, ebensolche ohne Bewusstseinsverlust bei sieben Hunden (7 %). Lediglich

drei Hunde (3 %) zeigten nur fokale Anfälle ohne Bewusstseinsverlust.

Ein Insulinom oder eine andere neoplastische Ätiologie wurde bei über zwei Drittel

(68 %) aller Hunde der hypoglykämischen Gruppe nachgewiesen bzw. vermutet. Das

Durchschnittsalter dieser 21 Hunde lag bei zehn Jahren. Fünf Hunde mit einem

Durchschnittsalter von 3,4 Monaten litten an einer Junghundehypoglykämie. Die

mittlere Glukosekonzentration betrug bei diesen Hunden 2,19 mmol/l.

Hypokalzämie war mit fünf betroffenen Hunden die häufigste Elektrolytverschiebung,

die zu Krampfanfällen führte (mittlere ionisierte Kalziumkonzentration 0,61 mmol/l).

Dieser Wert bestätigt eine Studie aus der Humanmedizin, in der Werte ≤ 0,62 mmol/l

bei Kindern zu neurologischen Ausfallserscheinungen geführt haben.

Zusammenfassung (deutsch) 51

Siebenunddreißig Hunde erlitten eine Vergiftung, die zur Auslösung des

Krampfgeschehens führte. Hierbei traten Metaldehydvergiftungen, Organophosphat-

bzw. Carbamatvergiftungen und Mycotoxinvergiftungen besonders häufig auf. Die

Cholinesteraseaktivität war bei den mit Organophospahten bzw. Carbamaten

vergifteten Hunden auf einen Mittelwert von 354 U/l erniedrigt. Von den 39 Hunden

mit Status epilepticus entfielen 22 Hunde auf die Gruppe der Intoxikationen.

Intoxikation war die häufigste Ursache für ein reaktives Krampfgeschehen im ersten

Teil dieser Arbeit. In diesen Fällen und im zweiten Teil der Arbeit wird die Bedeutung

der toxikologischen Harnuntersuchung mittels Gaschromatographie und

anschließender Massenspektrometrie als Screening-Methode zum Nachweis einer

Vergiftung deutlich. Zum einen konnte bei einem Hund eine im Erbrochenen nicht

nachzuweisende Parathion-Vergiftung entdeckt werden; zum anderen wurde im

zweiten Teil dieser Arbeit bei zwei Hunden eine Pentobarbital-Vergiftung

diagnostiziert, die ohne diesen Nachweis aufgrund der strikten Vorschriften für die

Verwendung von Pentobarbital nicht in Erwägung gezogen worden wäre. Beide

Hunde wurden innerhalb von 24 Stunden aufgrund einer akuten Verschlechterung

des Allgemeinbefindens mit Stupor und Para- bzw. Tetraparese vorgestellt. Sie

waren zuvor unabhängig voneinander im gleichen Park von ihren Besitzern

spazieren geführt worden, wobei ein Hund bei der Aufnahme eines Fleischstückes

beobachtet wurde. Die umgehend eingeleitete symptomatische Therapie führte bei

beiden Hunden innerhalb von zwei Tagen zu Symptomfreiheit. Das Ergebnis der

toxikologischen Harnuntersuchung ließ vier Wochen später bei einem weiteren Hund

aufgrund seiner Anamnese und klinischen Symptomatik den Rückschluss zu, dass

dieser ebenfalls mit Pentobarbital vergiftet wurde.

Diese Arbeit unterstreicht die Bedeutung einer sorgfältigen Anamneseerhebung und

diagnostischen Abklärung bei Hunden mit Krampfanfällen, da bei 11 % dieser

Patienten hierdurch bereits eine metabolische oder toxische Krampfgenese ermittelt

werden kann. Dieses ist von besonderer Bedeutung für die anschließende Therapie

und die Stellung einer Prognose der Erkrankung, die je nach zu Grunde liegender

Ursache stark variieren können.

52 Schrifttumsverzeichnis

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Extrazerebrale Ursachen von Epileptischen Anfällen. Der praktische Tierarzt 76, 191-

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Steffen, F., Jaggy, A., 1995c. Epileptische Krampfanfälle beim Hund, Teil III:

Intrazerebrale Ursachen, idiopathische Epilepsie und Therapie. Der praktische

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58 Schrifttumsverzeichnis

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Abkürzungen 59

IX. Abkürzungen

AEDs antiepileptic drugs

bzw. beziehungsweise

CNS central nervous system

CRI constant rate infusion

dL Deziliter

e.g. exempli gratia

et al. et alii

Fig. Figure

GC-MS Gaschromatographie-Massenspektrometrie

kg Kilogramm

l bzw. L Liter

mg Milligramm

ml Milliliter

mmol Millimol

µmol Mikromol

% Prozent

Tab. Table

TRH thyreotropin-releasing hormone

TSH thyroid-stimulating hormone

U Units

60 Danksagung

X. Danksagung

Mein besonderer Dank gilt Frau Prof. Dr. Andrea Tipold für die Überlassung des

interessanten Themas und die hervorragende und stets engagierte Betreuung dieser

Arbeit. Dieser Dank gilt im Besonderen auch Frau Dr. Veronika Stein.

Herrn Dr. Herbert Desel vom Giftinformationszentrum Nord der Georg-August-

Universität Göttingen danke ich für die engagierte Unterstützung bei der Erarbeitung

des zweiten Teilprojekts.

Frau Dr. Melanie Jambroszyk danke ich für die konstruktive Zusammenarbeit vor,

während und nach Erstellung dieser Arbeit.

Herrn Prof. Dr. Ingo Nolte danke ich für die Möglichkeit der Durchführung dieser

Arbeit in der Klinik für Kleintiere der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover.

Meinen „Neuros“ danke ich für die interessanten, lehrreichen und lustigen Momente,

die ich in den letzten zwei Jahren mit Ihnen verbringen durfte.

Meinen Mädels Isabelle, Nadine, Stephi, Tanja und Ulli danke ich dafür, dass sie

immer an mich denken und für mich da sind!

Von ganzem Herzen danke ich meinen Eltern für die liebevolle Unterstützung und

angeregte fachliche Diskussion während des Studiums und in der Zeit danach.

Meinen Geschwistern danke ich im Besonderen dafür, dass ich mich immer auf sie

verlassen kann.

Für die vielen schönen Momente in den letzten zehn Jahren und die verständnisvolle

Unterstützung in schweren Zeiten danke ich meinem Freund Alex.

Lasse danke ich für die gelungene Ablenkung, wenn sie einmal nötig war.