Immunthrombozytopenie (ITP)

Erkrankung und Überblick

über die Behandlung

Themen

• Definition und Epidemiologie

• Ätiologie und Pathophysiologie

• Anzeichen und Symptome der ITP

• Diagnose

• Lebensqualität

• Überblick über die ITP-Behandlung

Immunthrombozytopenie (ITP)

• Immunologisch vermittelte, isolierte Thrombozytopenie aufgrund

von Antikörpern gegen die körpereigenen Thrombozyten1

• Verstärkte Blutungsneigung aufgrund des Thrombozytenmangels2

• Kann sekundär zu anderen Erkrankungen auftreten (Lupus,

Leukämie, HIV, HCV3)

• Pathophysiologisch4 ist die ITP charakterisiert durch einen

vermehrten Thrombozytenabbau,

vermutlich in Kombination mit

insuffizienter Thrombozytopoese und

relativem Thrombopoetinmangel

HCV: Hepatitis C Virus; HIV: humanes Immundefizienz-Virus,

1. Rodeghiero F, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group.

Blood 2009; 113: 2386–93. 2: Stasi R, Provan D. Management of immune thrombocytopenic purpura in adults. Mayo Clin Proc 2004; 79: 504–22. 3: Chang M, et al. Immune thrombocytopenic

purpura (ITP) plasma and purified ITP monoclonal autoantibodies inhibit megakaryocytopoiesis in vitro. Blood 2003; 102: 887–95. 4: Cines D, Blanchette V. Immune thrombocytopenic purpura N

Engl J Med 2002; 346: 995 1008

Normale Thrombozytenzahl

Thrombozytopenie

Thrombozyten

Rote

Blutkörperchen

Rote

Blutkörperchen

ITP Dauer und Klassifizierung

Diagnose 12 Monate3 Monate

Neu

diagnostizierte

ITP

Persistierende

ITP

Chronische

ITP

Akut =

0 bis 3 Monate

Rodeghiero F, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international

working group. Blood 2009; 113: 2386–93

Prävalenz und Inzidenz

• Inzidenz unter Erwachsenen liegt bei 3,3 pro 100.000

Personenjahre1

– Inzidenz in Europa: 1,6−3,9 pro 100.000 Erwachsene/Jahr1

– Altersangepasste Prävalenz in den USA: 9,5 pro 100.000 Personen2

– Im mittleren Alter erkranken häufiger Frauen. Ab dem 60. Lebensjahr

überwiegen dann wieder die Männer.2,3

– Höhere Inzidenz bei höherem Alter3

• Bei Kindern:

– Inzidenz von 2,2−5,3 pro 100.000 Kinder/Jahr (Europa und USA)1

1. Terrell DR, et al., The incidence of immune thrombocytopenic purpura in children and adults: A critical review of published reportsAm J Hematol 2010; 85: 174–80

2. Segal JB, Powe NR. Prevalence of immune thrombocytopenia: analyses of administrative data. J Thromb Haemost 2006; 4: 2377–83

3. Schoonen WM, et al.. Epidemiology of immune thrombocytopenic purpura in the General Practice Research Database. Br J Haematol. 2009 Apr;145(2):235-44.

Thrombozytengleichgewicht bei Gesunden

Thrombozyten-

Abbau

(in der Milz)

Beim Gesunden:

Thrombozyten-Produktion und

–Abbau im Gleichgewicht

Semple JW & Provan D. The immunopathogenesis of immune thrombocytopenia: T cells still take center-stage. Curr Opin Hematol 2012; 19:357-362

Thrombozyten-

Produktion

(im Knochenmark)

Ursachen des Thrombozytenmangels bei ITP1-8

Vermehrter

Thrombozyten

-abbau

Verminderte

Thrombozyten-

produktion

Autoantikörper

gegen

Thrombozyten

+ direkt

toxischer Effekt

von T-Zellen

gegen

Thrombozyten

Autoantikörper

gegen

Megakaryozyten

+ Störungen der

regulatorischen

T- und B-Zellen.

Relativer

Thrombopoientin

-Mangel

1. Gernsheimer T. Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: mechanisms of pathogenesis. Oncologist 2009; 14:12-21; 2. Semple JW & Provan D. The immunopathogenesis of immune

thrombocytopenia: T cells still take center-stage. Curr Opin Hematol 2012; 19:357-362 3. Semple JW et al. Differences in serum cytokine levels in acute and chronic autoimmune thrombocytopenic

purpura: relationship to platelet phenotype and antiplatelet T-cell reactivity. Blood 1996; 87:4245-4254; 4. Wang T et al. Type 1 and type 2 T-cell profiles in idiopathic thrombocytopenic purpura.

Haematologica 2005; 90:914-923; 5. Ogawara H et al. High Th1/Th2 ratio in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Eur J Haematol 2003; 71:283-288; 6. Olsson B et al. T-cell-

mediated cytotoxicity toward platelets in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Nat Med 2003; 9:1123-1124; 7. Yu J et al. Defective circulating CD25 regulatory T cells in patients with

chronic immune thrombocytopenic purpura. Blood 2008; 112:1325-1328; 8. Andersson PO et al. A transforming growth factor-beta1-mediated bystander immune suppression could be associated

with remission of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Hematol 2000; 79:507-513

Rolle von TPO bei der Thrombozytenproduktion

• TPO = potenter endogener hämatopoetischer

Wachstumsfaktor

– spielt wesentliche Rolle bei Thrombozytenproduktion1-3

– wird hauptsächlich in der Leber gebildet1

– beeinflusst Proliferation & Differenzierung von Megakaryozyten2 im

Knochenmark

TPO=Thrombopoetin

Multipotente

hämatopoetische

Stammzelle

Megakaryozyt Thrombozyten

TPO TPO

Abbildung angepasst von Kaushansky K. Thrombopoietin. N Engl J Med 1998; 339:746-754

1. Kuter DJ, Begley CG. Recombinant human thrombopoietin: basic biology and evaluation of clinical studies. Blood 2002; 100:3457-3469; 2. Kaushansky K. Thrombopoietin. N Engl J Med 1998;

339:746-754; 3. Wolber EM, Jelkmann W. Thrombopoietin: the novel hepatic hormone. News Physiol Sci 2002; 17:6-10;

• Thrombozyten verhindern

Blutverlust durch:

– Freisetzung von Substanzen zur

Gefäßverengung

– Adhäsion an der verletzen

Gefäßwand und Aggregation zu

einem Gerinnsel

– Freisetzung gerinnungs-fördernder

chemische Stoffe

• Bei verminderter Thrombozytenzahl

ist die Hämostase beeinträchtigt

• Folge ist das Auftreten von Blutungen

1

2 3

Schädigung

der Arterien-

wand

Gefäß-

endothel

Thrombo

-zyten

Rote

Blutkör-

perchen

Gerinnsel

Thrombo-

zyten

Schädigung

der Arterien-

wand

Thrombo

-zytenFibrin

Guyton A, et al. Textbook of Medical Physiology 2006; Vol. 11

Rolle von TPO bei der Hämostase

• Variabel1,2, je nach Schweregrad

• Meist asymptomatisch

• Unspezifische Zeichen können sein:

– Müdigkeit

– Neigung zu Hämatomen

• Bei sinkender Thrombozytenzahl werden die Symptome stärker

• Es können auftreten:

– Flohstichartige, rötlich-violette Hauteinblutungen (Petechien)

– Kleine Hämatome

– Epistaxis

– Zahnfleischbluten oder gastrointestinale Blutungen

– Hämaturie oder Menorrhagie

• Wider Erwarten ist aber auch das Risiko für thromboembolische

Ereignisse ist erhöht3

Petechien

ITP - Klinisches Bild

Bild: Mdscottis, Wikimedia CommonsBild: Mdscottis, Wikimedia Commons

1.Stasi R, Provan D. Management of immune thrombocytopenic purpura in adults. Mayo Clin Proc 2004; 79: 504–22, 2. Cines D, McMillan R. Management of adult idiopathic

thrombocytopenic purpura. Annu Rev Med 2005; 56: 425–42; 2. Sarpatwari A, et al. Thromboembolic events among adult patients with primary immune thrombocytopenia in the

United Kingdom General Practice Research Database. Haematologica. 2010 Jul;95(7):1167-75.

• Bei stark verminderter Thrombozytenzahl (< 5−10 x 109/l):

– schwere violette Läsionen (Purpura)

– lebensbedrohliche Hirnblutungen

1. George J, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996; 88: 3–40

2. Cines D, Blanchette V. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2002; 346: 995–1008,

3. Cines DB, McMillan R. Management of adult idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Rev Med. 2005;56:425-42.

4. Schoonen W, et al. Epidemiology of immune thrombocytopenic purpura in the General Practice Research Database. Br J Haematol 2009; 145: 235–44

Purpura

Intrakraniale

Blutung

Gesundes

Gehirn

ITP - Klinisches Bild1-4

Ekchymose

Schädel

Ausgedehnte Blutung

im Kleinhirn

Distorsion

des

Kleinhirns

Großhirn

Hirnstamm

Kleinhirn

Petechien

• Bei den meisten erwachsenen Patienten chronisch1

• Keine direkte auslösende Erkrankung1,2

• Spontane Remission bei < 10 % der Patienten1,3

• 5 % Lebenszeitrisiko für Tod, hauptsächlich durch

Hirnblutung4

• 60 % höhere Sterblichkeitsrate als geschlechts- und

altersangepasste gesunde Kohorten5

• Erhöhtes Risiko für Infektionen, die Hospitalisierung

erfordern (15 % vs. 4 % bei der Allgemeinbevölkerung)6

1. Stasi R, Provan D. Management of immune thrombocytopenic purpura in adults. Mayo Clin Proc 2004

2. British Committee for Standards in Haematology General Haematology Task Force. Br J Haematol 2003; 120: 574–96

3. Cines DB, Bussel JB. How I treat idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Blood. 2005 Oct 1;106(7):2244-51. Epub 2005 Jun 7.

4. George JN, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood. 1996 Jul 1;88(1):3-40.

5. Schoonen WM, et al. Epidemiology of immune thrombocytopenic purpura in the General Practice Research Database. Br J Haematol. 2009 Apr;145(2):235-44.

6. Nørgaard M, et al. Long-term clinical outcomes of patients with primary chronic immune thrombocytopenia: a Danish population-based cohort study. Blood 2011; 117: 3514–20

Krankheitsverlauf der ITP

• Es gibt keinen aussagekräftigen Test, der eine präzise Diagnose

ermöglicht

• ITP ist somit eine Ausschlussdiagnose

• Basis einer ITP-Diagnose sind folgende Parameter

– Vorgeschichte des Patienten und Familienanamnese

– Körperliche Untersuchung

– Großes Blutbild

– Peripherer Blutausstrich

– Andere Laborwertuntersuchungen

• Die Diagnose einer ITP wird gestellt, wenn diese Parameter auf eine

Thrombozytopenie hinweisen und keine andere offensichtliche

Ursache vorliegt:1

• Als Schwellenwert für die Diagnose wurde eine Thrombozytenzahl

von < 100 x 109/l festgelegt2

1. Provan D, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010 Jan 14;115(2):168-86

2. Rodeghiero F, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international

working group. Blood 2009; 113: 2386–93

Diagnose der ITP

• Mögliche andere Ursachen einer Thrombozytopenie

können sein:

– Häufig: Medikation/Arzneimittel/Ernährung (z.B. thrombozytensenkende

Behandlungen, Alkohol, Vitaminmangel, Chinin aus Tonic-Wasser)

– Lebererkrankung

– Sonstige Knochenmarkserkrankung/Leukämie

– Lupus erythematosus, Infektion (HIV, HCV), thrombotisch-

thrombozytopenische Purpura

– Selten: Erbliche Thrombozytopenie: Absent-Radius-Syndrom,

Radio-Ulnar-Synostose, congenitale amegakaryozytäre

Thrombozytopenie, Wiskott-Aldrich-Syndrom, MYH9-assoziierte

Thrombozytopenie, Bernard-Soulier-Syndrom

– Impfungen und Transfusionen (i.d.R. nur vorübergehende

Thrombozytopenien)

HCV: Hepatitis C Virus; HIV: humanes Immundefizienz-Virus

Provan D, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010 Jan 14;115(2):168-86

Diagnose der ITP

Die chronische ITP hat negative Auswirkungen auf die

Lebensqualität der Betroffenen:

• Blutergüsse und Schleimhautblutungen wie Nasenbluten treten auch

bei milder Thrombozytopenie auf1

• ITP-Patienten leiden oft unter Müdigkeit/Fatigue und

Muskelschmerzen

• Einige Patienten berichten über Depressionen, möglicherweise

zurückzuführen auf den Mangel von serotonintransportierenden

Thrombozyten zum Gehirn2

• Die Nebenwirkungen vieler Behandlungen können für einige

Patienten schlimmer sein, als die Blutungssymptome selbst3

1.Stasi R, Provan D. Management of immune thrombocytopenic purpura in adults. Mayo Clin Proc 2004

2. Profit L. Eltrombopag: the emerging evidence of its therapeutic value in thrombocytopenia. Core Evidence 2006; 1: 221–31

3.George J. Management of patients with refractory immune thrombocytopenic purpura. Thromb Haemost 2006; 4: 1664–72

Einfluss der chronischen ITP auf die

Lebensqualität

• ist eine international Umfrage

– bei ITP Patienten im Alter von ≥18 Jahren, rekrutiert durch Ärzte

und Patientenorganisationen

– Bei Ärzten, die über Agenturen rekrutiert wurden.

Teilnehmer:

• 1507 Patienten aus 13 Ländern

• 472 Ärzte (66% Hämatologen, 33% Hämato-Onkologen) aus den

gleichen Ländern

Umfrage:

• 30-minütiger Online-Fragebogen, der von Experten in

Zusammenarbeit mit Patientenvertretern entworfen worden war.

• Die Befragung war Grundlage verschiedener Auswertungen

Einfluss der chronischen ITP auf die

Lebensqualität - IWISh Studie

ITP wirkte sich signifikant auf die Lebensqualität und das

tägliche Leben aus

0 10 20 30 40 50

Energieniveau 44%

Emotionales Wohlbefinden

Arbeitszeit

Leistungsfähigkeit

Alltagsaufgaben

Einschränkungen bei % der Patienten

Das Leben von Patienten mit ITP ist vielfältig belastet.

Neben der hohen Symptombelastung tragen vor allem die Beeinträchtigungen

des emotionalen Wohlbefindens und der Arbeitsfähigkeit dazu bei.

Cooper N et al. EHA 2018, Posterpräsentation, PF654.

Einfluss der chronischen ITP auf die

Lebensqualität - IWISh Studie

• Die ITP ist in ihrer Schwere und ihrem klinischen Verlauf

heterogen und das Ansprechen auf eine Therapie lässt

sich nicht voraussagen1

• Evidenzbasierte Behandlungsleitlinien und

Konsensberichte in Bezug auf das Management von ITP

wurden herausgegeben:

– ASH-Leitlinien (2011)2

– Internationaler Consensus-Report (2010)3

• Diese Richtlinien wurden vor über 5 Jahren erstellt und

viele davon bedürfen einer Aktualisierung auf Basis

neuerer Erkenntnisse

• Ganz aktuell sind dagegen in Deutschland die neuen

Empfehlungen der DGHO (Onkopedia, 2018)4

ASH: American Society of Hematology (Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie)

1. Stasi R, Provan D. Management of immune thrombocytopenic purpura in adults. Mayo Clin Proc 2004

1. Neunert C, et al. . The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011 Apr 21;117(16):4190-207.

2. Provan D, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010; 115: 168–86

4. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/immunthrombozytopenie-itp/@@view/html/index.html,, zuletzt aufgerufen am 12.2.2018

Behandlung für ITP

Die Behandlung sollte immer auf den individuellen Patienten zugeschnitten sein1,3

• Bestehende aktive Blutungen

• Thrombozytenzahl

• Alter des Patienten

• Lebensstil des Patienten – in Bezug auf das

Blutungsrisiko

• Bestehende zusätzliche Risikofaktoren für Blutungen

(z.B. Urämie, chronische Lebererkrankung)

• Vorhersehbare Nebenwirkungen der angebotenen

Behandlung

• Präferenz des Patienten

1. Stasi R, Provan D. Management of immune thrombocytopenic purpura in adults. Mayo Clin Proc 2004; 79: 504–22

2. Provan D, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010; 115: 168–86

3. Rodeghiero F, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international

working group. Blood 2009; 113: 2386–93

Die Entscheidung zur Behandlung von ITP1,2

• Bei manchen ITP-Patienten ist eine dringende Steigerung

der Thrombozytenzahl indiziert:1

– Bedarf einer Operation

– Hohes Blutungsrisiko

– Aktive Blutungen im zentralen Nervensystem, GI- oder

Urogenitaltrakt

• Leitlinien empfehlen eine Notfallbehandlung von

schweren Blutungen bei Erwachsenen mit ITP:

– Hochdosierte parenterale Corticosteroide (z.B.

Methylprednisolon)1

– IVIg allein oder in Kombination mit Corticosteroiden (z.B.

Prednison)1,2

– Thrombozytentransfusion, ggf. in Kombination mit IVIg1,2

GI: gastrointestinal; IVIg: intravenöses Immunglobulin

1. Provan D, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010; 115: 168–86

2. Neunert C, et al. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011 Apr 21;117(16):4190-207.

Notfallbehandlung

• Einfache Maßnahmen können genauso wichtig sein:1

– Absetzen von Medikamenten, die die Thrombozytenfunktion

beeinträchtigen

– Blutdruckkontrolle

– Menstruationsblutung unterdrücken

– Versuchen, das Trauma zu minimieren

Provan D, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010; 115: 168–86

Notfallbehandlung

• TPO-R-Agonisten sind – TPO-nicht-peptidische Agonisten (z.B. Eltrombopag)

– TPO-peptidische Agonisten (z.B. Romiplostim)

• Binden an den TPO-R, aktivieren ihn und stimulieren die

Thrombozytenproduktion

• Zugelassene Anwendungsgebiete– Eltrombopag: für Patienten im Alter von 1 Jahr und älter mit primärer ITP

indiziert, wenn diese 6 Monate oder länger nach Diagnosestellung andauert

und die Patienten gegenüber anderen Therapien refraktär sind (z. B.

Kortikosteroide, Immunglobuline).

– Romiplostim: für die Anwendung bei Patienten > 1 Jahr und älter mit

chronischer ITP die gegenüber anderen Thrapien refraktär sind (z. B.

Kortikosteroide, Immunglobuline).Kuter D. New thrombopoietic growth factors.Blood 2007; 109: 4607–16TPO: Thrombopoetin; TPO-R: Thrombopoetin-Rezeptor

• TPO und Romiplostim binden an

den extrazellulären Teil des

Rezeptors

• Als kleines Molekül ist Eltrombopag

in der Lage, tiefer als endogenes

TPO in der Transmembrandomäne

des TPO-R zu binden

TPO-R-Agonisten

1. Cheng G, et al. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet. 2011 Jan 29;377(9763):393-402.

Erratum: Lancet 2011; 2. Data on file; 3. Ghadaki B, Nazi I, Kelton JG, Arnold DM. Sustained remissions of immune thrombocytopenia associated with the use of thrombopoietin

receptor agonists. Transfusion. 2013 Nov;53(11):2807-12.; 4. Mahévas M, et al. The temporary use of thrombopoietin-receptor agonists may induce a prolonged remission in adult

chronic immune thrombocytopenia. Results of a French observational study. Br J Haematol. 2014 Jun;165(6):865-9.; 5. González-López TJ, Pascual C, Álvarez-Román MT, et al.

Successful discontinuation of eltrombopag after complete remission in patients with primary immune thrombocytopenia. J Hematol. 2015 Mar;90(3):E40-3.; 6. Bussel JB, , Mahmud

SN, Brigstocke SL and Torneten SM. Tapering Eltrombopag in Patients with Chronic ITP: How Successful Is This and in Whom Does It Work? Blood 2015 126:1054;

• TPO-R-Agonisten sind für die Zweitlinientherapie der ITP

zugelassen1,2

• Neue Informationen deuten darauf hin, dass einige

Patienten auch nach dem Absetzen des TPO-R-Agonisten

das Ansprechen weiterhin aufrechterhalten3-6

• Der dahinter stehende, immunologische

Wirkmechanismus bedarf weiterer Klärung3-6

TPO-R-Agonisten als Option zur Zweitlinien-

behandlung der chronischen ITP - Erwachsene

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