Vad är egentligen neuroinflammation?

Vad är egentligen neuroinflammation?

Ronny Wickström Astrid Lindgrens Children´s Hospital Karolinska University Hospital

Inflammation är en lokalt inducerad systemisk reaktion

Rubor Calor Dolor Tumor

maj 1, 2017 Ronny Wickström 2

Mekanistisk definition Invasion av cirkulerande immunceller Induktion av inflammatoriska mediatorer

Akutfassvaret • Leverinduktion • Aktiverar sympNS • Kardiovaskulära effekter • Neuroendokrina effekter • Beteendepåverkan • Feber

Antiinflammation


Somatisk inflammation

Är CNS ett ”immunprivilegierat organ”?

§  Aktivering av glia §  Ödem §  MHC-expression §  Systemisk akutfasrespons med

proteinsyntes §  Komplementaktivering §  Produktion av immunmediatorer ex.

cytokiner, PG §  Invasion av immunceller (men långsam) ... = immunologisk reaktion


Sir. Peter Medawar 1915-1987

CNS tar emot afferent inflammatorisk input men reglerar även systemisk inflammation


IL-1 IL-6

Neuroendokrina förändringar Feber Lågt uttryck under normala förhållanden

Trötthet Depression Koppling psyke-immunsvar

Flertal celltyper inblandade i neuroinflammation


Mikroglia är CNS makrofager


Ytreceptorer i urval TLR 1-9 CD14,18,36,68 RAGE IL1R, TNFR IL10R

Mikroglia är också viktigt för det anti-inflammatoriska svaret

§  Aktiverad mikroglia inhiberar via §  Produktion av IL-10 och TGFβ §  Suppression av NF-𝜅𝛽 §  Suppression av proinflammatoriska

cytokiner

§  Steroiders anti-inflammatoriska

effekten beror på nedreglering av TNF-𝛼 från mikroglia


Nyckelaspekter vid neuroinflammation


•  Initieras vanligen utanför CNS och infiltration av leukocyter

•  Kan initieras inifrån CNS med infiltration av leukocyter

•  Neuroinflammation har både positiva och negativa sidor

•  Generell immunosuppression kan vara kontraproduktivt på sikt

Men hur detekterar och påvisar man inflammation?

Autoimmun neuroinflammation hos barn

ADEM o varianter Myelit, transversell myelit MS

AIDP(GBS) CIDP

Para/postinfektiös encefalit UNS (Mykoplasma, Bartonella, influensa, akut cerebellär ataxi efter VZV)

Ak-relaterade encefaliter: NMDAR, VGKC, limbisk encefalit

Opsoklonus-myoklonus syndrom

CNS engagemang vid systeminflammation: SLE, reumatisk sjukdom HLH/MAS

ANE AHLE

Immunomodulerande behandling:

• Högdos steroider • IVIG • Plasmaferes • Cytostatika • Rituximab…

Sydenham´s chorea

Inflammationsdiagnostik • DT/MR • Blod, CSV • Histologi

FIRES DESC

PANDAS/PANS?

§  (Perifera markörer) §  CSF pleocytos §  CSF albumin och IgG-

index §  CSF OCB §  MR §  EEG §  Neuronala antikroppar


Vilka neuroinflammatoriska biomarkörer används i kliniken?

Våra vanliga CSF-analyser


CSF Användning Tillstånd PANDAS Leukocyter/ celltyp

Måttlig vid neuroinflammation FACS ökar sensitivitet

Infektion, inflammation, malignitet

-

Glukos - Infektion - Laktat - Infektion - Erytrocyter Oftast stickblödning

Ses vid nekrotiserande sjd Blödning -

Albumin Albuminkvot visar BBB-skada Infektion, inflammation - IgG-index BBB-skada eller intrathecal

produktion Inflammation -

IgM-index (IgA-index)

BBB-skada eller intrathecal produktion

Dåligt validerat som biomarkör

-

OCB Intrathecal produktion Infektion, inflammation Speglade band svårtolkade

-

Tryck Ospecifikt - -

Imaging-tekniker §  MRI central biomarkör för neuroinflammation §  Varierande sensitivitet, låg specificitet för specifika tillstånd §  Gd-laddning tyder på BBB-skada men eg. ej neuroinflammation §  Flertal olika MR-modaliteter tros kunna vara markörer för

irreversibel skada §  Atrofi, T1 hypointensitet, Spektroskopi, DTI m.fl.

§  PET med [11C]-PK11195-ligand lovande men ej validerat


Kan ge en bättre in vivo-bild av inflammatorisk aktivitet

MR bra biomarkör vid neuroinflammatoriska tillstnd


Inga tydliga fynd vid PANDAS

PET vid PANDAS Liganden [11C]-PK11195 binder translocator protein receptors (TSPO) som uttrycks av aktiverad mikroglia


•  Skillnader hos både PANDAS och TS •  Vuxna kontroller (sic!)

Kumar 2017

EEG är användbar som biomarkör vid olika typer av encefaliter


Extreme delta brushes vid anti-NMDA-encefalit

Inga tydliga fynd vid PANDAS

Cytokiner §  Biologiskt aktiva LMW polypeptider §  Karaktäriserar T-cellspopulationer

Kemokiner §  Små proteiner (8-14kDa) §  Centrala för rekrytering av

leukocyter och andra celler in i CNS

§  Vissa uttrycks även konstitutivt i lymfoid vävnad, men generellt hög specificitet för inflammation i CNS

Temporal activation of immune cells

Winerdal 2013

Cytokiner och kemokiner i praktiken


Funktion Tolkning

IL1β Pro-inflammatorisk ↑ Autoinflammatorisk sjd, infektion

IL6 Pro- och anti-inflammatorisk

↑Infektion, brännskador, trauma

IL8 (CXCL8) Kemotaxis, inducerar fagocytos

↑Infektion (neutrofiler), oxidativ stress

IL10 Anti-inflammatorisk ↓ nivåer vid autoinflammation inkl MS

CXCL13 “B cell-attracting chemokine 1 (BCA-1)”

↑ Autoinflammatorisk sjd som involverar B-celler

IFN-α Pro-inflammatorisk

↑ Autoinflammatorisk sjd, infektion

I princip inga data vid PANDAS Prekliniska studier har pekat på effekt av Th17-lymfocyter (Dileepan 2016)

Neuronala autoantikroppar


Indikation: misstanke om autoimmun paraneoplastisk eller limbisk encefalit samt i utredning av epilepsi. Panel Karolinska: NMDAR, VGKC (LGI1, CASPR2), AMPAR, GABA(B) samt antikroppar mot Hu, Yo, Ri, Ma2/Ta, CV2, Amphiphysin, Recoverin, SOX1, Titin, Zic4, GAD65 och Tr. �

Wieslab


Data tvetydiga men ingen klar association med några ak för gruppen som helhet Inte heller tydlig ökning i samband med skov = skillnad från SC Subgrupper: D2pos + choreiforma rörelser?

Behandlingsstudier vid PANDAS 1.  Perlmutter 1999 Delvis DBRCT, effekt i båda grupperna 2.  Kovacevic 2015 Fallserie utan kontrollgrupp (n=12). God effekt

men ingen skillnad beroende på tid sedan sjd-debut 3.  Latimer 2015 Fallserie utan kontrollgrupp (n=35) av PLEX, god

effekt. 4.  Williams 2016 DBRCT 17/18 barn, ingen skillnad mellan

grupperna (god effekt av open extension) ERGO: svag evidens


Skademarkörer i CNS


Funktion Relevans Tillstånd

Tau (total) Stabiliserar kortikala axon

Förhöjt vid kortikal skada OBS förhöjt under första levnadsåret

Leukemi, CNS-tumörer, kemoterapi, lysosomala sjd, HC, epilepsi

Neuro-filament light (NFL)

Finns i myeliniserade axon

Förhöjt vid axonal skada

MS, CNS-LCH, Borrelia Leukodystrofier

Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP)

Uttrycks i astrocyter och ependymala celler

Förhöjt vid astrocytos/glios

MS, ADEM, ALL, ep

S100β Stimulerar astrocyter och neuron

Förhöjt vid astrocytos/glios

TBI, ALL, kemoterapi, ep Malaria (andra infektioner?)

Neuron-specifikt enolas (NSE)

Neuromal skada TBI, ep

Ej studerat alls vid PANDAS

För att säkert studera neuroinflammation behöver man studera hjärnan


CaM-kinase II Calcium/Calmodulin-beroende proteinkinas II • Finns i stor mängd celler i kroppen, mest i nervceller • Pathway som aktiveras av ak, epitopen okänd

Uppregleras i nervceller som svar på serum från vissa patientgrupper såsom SC och PANDAS Kirvan et al. J Neuroimmunol 2006

CaMKII-analyser

§ Mäter förmågan hos patientsera att stimulera CaM kinase II aktivitet i neuronal cellkultur. § Positivitet indikerar att det kan finnas antikroppar som är riktade mot neuronala proteiner som funktionellt är uppströms av CaMKII

Viktig metodologisk aspekt: assayen använder serum, hur påverkas detta av olika läkemedel?

CaMKII-aktivitet är ökad hos PANDAS men i lägre grad än vid SC

Kirvan et al. J Neuroimmunol 2006

CaMKII i akut och konvalescentsera varierar dåligt på gruppnivå

75% av PANDAS-sera inducerade mer CaMKII i akutfasen (även med cutoff på 130%)



75% av PANDAS-sera inducerade mer CaMKII i akutfasen (även med cutoff på 130%) Endast 44% inducerade mer än 130% av kontrollgruppens medelvärde



75% av PANDAS-sera inducerade mer CaMKII i akutfasen (även med cutoff på 130%) Endast 44% inducerade mer än 130% av kontrollgruppens medelvärde 70% av konvalescentsera ligger >100% av basalnivån 20% av konvalescentsera ligger >130% av basalnivån Kirvan et al. J Neuroimmunol 2006

CaMKII korrelerar inte till skov vid PANDAS (inte heller ak-nivåer)


Singer, PLOS 2015

CamKII förhöjt vid OCD/tics


Cox 2016

Hur tolka CaMKII-aktivitet?

•  Förekomst av positiv CaMKII-aktivitet bör tolkas försiktigt. •  Nivåer av CaMKII bör alltid mätas vid akut försämring/ akut

insjuknande och sannolikt relateras till individens nivåer i konvalescensfas

•  Isolerad CaMKII kan vara ospecifik, men skulle också kunna vara ett resultat av aktivering via icke ännu kända autoantikroppar, och av möjligt kliniskt intresse

Vår skrivning 2013

Vilka patienter med psykiatriska/neuropsykiatriska symtom skall utredas på neuropediatrisk enhet?


§ Akut eller subakut insjuknande inom de senaste 3(-6) månaderna hos tidigare friskt* barn

§ En symtombild som är av sådan art och grad att den inger oro för underliggande orsak § Såsom infektiös/autoimmun encefalit, metabol sjukdom, stroke, tumör och med något av följande: • Encefalopati: somnolens, agitation, konfusion, psykos, påtaglig personlighetsförändring, kognitiva symtom, psykomotorisk regression, ”förlust av funktioner”. • Fokalneurologiska symtom: pares, ataxi, dystoni, chorea/atetos, sensoriska bortfall, synpåverkan/ögonmotorik, parestesier, kranialnervspåverkan, sfincterpåverkan. • Epilepsianfall • Dysautonomi: hyper/hypotoni, taky/bradykardi, hypoventilation, rubbad temperaturreglering. • Isolerade psykiatriska symtom: tics, ångest, anorexi (?)

Utredning och ev behandling motsvarar då den som normalt genomförs vid misstanke om dessa sjukdomstillstånd


§ Misstanken om underliggande behandlingsbar orsak till neuropsykiatriska symtom stärks av: • Infektions/feberrelaterat insjuknande (para- eller postinfektiöst). • Huvudvärk, kräkning, nackstyvhet, nedsatt allmäntillstånd. • Progressivt förlopp med försämring eller tillkomst av nya symtom.


•  Isolerat förhöjda CaM II-kinas med eller utan antikroppar hos barn som inte uppfyller kriterierna ovan har för låg specificitet för att i nuläget motivera vidare utredning.

•  Barn med långvariga och monomorfa neuropsykiatriska symtom bör som regel handläggas inom barnpsykiatrin.

•  Att neuropsykiatriska symtom fluktuerar i svårighetsgrad över tid är i sig ej skäl för neuropediatrisk etiologisk utredning.

Forskning bör inriktas på att via biomarkörer urskilja en ”sann” PANDASgrupp som är responsiv

Vad är egentligen neuroinflammation?

Documents

Transcript of Vad är egentligen neuroinflammation?