Vasoaktive und antianginöse Substanzen

Block 3, KV 14, 21. 12. 2005

H. Porzig

Pharmakologisches Institut

Wirkungsmechanismen, Pharmakokinetik und Nebenwirkungen von Antianginosa

Lernziele

Akut wirksame Substanzen

Nitrite

Prophylaktika

-BlockerCa2+-KanalblockerPlättchenaggregationshemmerAntihyperlipidämika

Definition der Angina Pectoris(WHO, 1957)

„Cardiac disability, acute or chronic, arising from reduction or arrest of blood supply to the myocardium in association with disease processes in the coronary arterial system.“

intram yokardiale Faserspannung

Blu tvolu men

Venentonus

periphererW iderstand

Herzfrequenz

Kontraktions -

kraft

Au sw u rfzeit

m yokardialerSauerstoffverbrauch

diastolischeFaktoren

systolische Faktoren

Determ inanten des m yokardia lenSauerstoffverbrauchs

Myokardmasse

H e m m e r d e sH M VV a s o d ila ta n tie n

C a 2 + -K a n a lb lo c k e rN itra te -B lo c k e r

la n gw irk e n d

k u rzw irk e n d

A n tia n g in o s a

E inteilung d er A ntiang ino sa

N itra te E n d oth elzellen

G u an y la tzyklase G u an y la tzyklase

G T P cG M P

P K G C a 2 +-aktiv ierterK -K a n a l

N O

+

A ktiv ierte .

+

?

M yosin -L K

M yosin -L K -P O 4

A ktin

K o n traktionML

KK

M yosin -L K E rsch la ffu n g

P D E- S ilden afil-

Molekularer Wirkungsmechanismus von Nitraten

Wirkungsmechanismus von Sildenafil

Sexuelle Stimulation

Parasympathische Aktivierungnitrerger postganglionärer Fasern

Neuronale Freisetz ung von NO

Guanylat-ZyklaseGTP cGMP glattmuskuläreRelaxation

PdE Typ 5 Sildenafi lTadalafi l

GMP

S ys te m is c heZirk ula tio n

re duzie rteV o rla s t Lung e

a rte rie lleW ide rs ta nds g e fä s s e

ve nö s eK a pa zitä ts g e fä s s e

ve rm inde rte rve nö s e r

R üc k s tro m

re duzie rteN a c hla s t

N itr ate

D ila ta tio n

D ila ta tio n

D ila ta tio n

K r e is lau fwir ku n g e n v o n N itr ate n

re duzie rteV o rla s t

Nitratwirkung in verschiedenen Gefässgebieten

Beeinflussung der Koronardurchblutung durch Nitrate und Dipyridamol

‚Coronary steal‘

Effekt von Nitrat auf die ST-Streckensenkung im EKG

Modell des spannungsabhängigen L-Typ Ca2+-Kanals

Ca2+ Kanäle

Ca2+(intrazellulär)

Calmodulin

Ca2+-Calmodulin Komplex

Aktiv ierteMLCK

Myosin-LKKinase (MLCK)

MLCK-(PO4)2

(inaktiv )

Myosinleichte Kette(LK)

Myosin LK

Erschlaffung

Adenylatzyklase

2-A gonis ten

cAMP

+

+

C a2+

K anal-B locker

+

Myosin LK-PO 4

Kontraktion

Aktin

Molekularer Wirkungsmechanismus von Ca-Kanalblockern und -Agonisten

Eigenschaften von Ca2+-Kanälen

Typ

Wo vorhanden Eigenschaften des

Ca2+-Stroms

Blocker

L

Herz, glatter Muskel,

Neurone

lang anhaltend, gross,

hohe Schwelle

Verapamil,

Dihydropyridine Diltiazem

T

Herz, Neurone

transient, klein,

niedrige Schwelle

Flunarizin

(Mibefradil)

N

Neurone

transient, hohe

Schwelle

-Conotoxin-

GVIA

P

Purkinje-Zellen des

Kleinhirns

lang anhaltend, hohe

Schwelle

-Conotoxin-

MVIIC -Agatoxin-IVA

Wirkung von Metoprolol auf Herzfrequenz und Ischämiezeiten bei Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit

intaktes Endothel

geschädigtesEndothel

PAF

T XA2ADP5-HT

NOPGI2

NOPGI2

O2-

Vasokonstriktorische Faktoren bei instabiler Angina pectoris

Systemische Wirkungsmechanismen von Antianginosa

Verminderung des kardialen Sauerstoffverbrauchs durch Reduktion der Herzarbeit (Nitrate, -Blocker, Ca2+-Kanalblocker) Umverteilung des koronaren Blutstroms zugunsten ischämischer Bezirke (Nitrate) relaxierende Wirkung bei Koronarspasmen (Nitrate, Ca2+-Kanalblocker)

Therapie der Angina Pectoris

Pharmakon Wirkungs- mechanismus

Nebenwirkungen Klinische Verwendung

Nitrite

NO Freisetzung

(enzymatisch)

Orthostatischer

Kollaps Tachykardie Kopfschmerz Toleranzentw.

Anfallstherapie

Prophylaxe

Molsidomin

NO Freisetzung

(nicht enzymatisch)

Kopfschmerzen

Schwindel

Anfalls-

prophylaxe

-Blocker

Hemmung des Adr. und N-Adr. Effekts

Kardiodepression Bronchospasmus

Hypoglykämie

Anfalls-

prophylaxe

Ca2+-

Kanalblocker

Inaktivierung

des Kanals

Negativ inotroper

Effekt Herzstillstand

AV-Block Reflextachykardie

Verstopfung Übelkeit

Prätibiale Ödeme

Anfalls-

propylaxe

Nicorandil

NO-Freisetzung

K+-Kanalöffner

Reflextachykardie Kopfschmerzen Blutdruckabfall

Aphten der Mundschleimhaut

Anfalls-

prophylaxe

Pharmakoprophylaxe und Intervalltherapie bei koronarer Herzkrankheit und Myokardinfarkt

Therapieziel: Senkung des atherosklerotischen kardiovaskulären Risikos

1. -Adrenozeptorblocker Calciumkanalblocker

2. Plättchenaggregationshemmer (Azetylsalizylsäure)

3. Hemmstoffe der Cholesterinsynthese (Statine = Hemmstoffe der

Hydroxymethylglutaryl (HMG)-C0A-Reduktase)

4. Hemmstoffe der Plaque-assoziierten Zellproliferation e.g. Paclitaxel, Sirolimus (lokale Anwendung bei ‚drug eluting’ koronaren ‚Stents’)

T h ro m b o lytik aA ze tyls a lizys ä u re

S a u e rs to ffN itra te

A rrh yth m ie

S c h m e rz

O p ia te

S ym p a th ik u s -A k tiv ie ru n g

H e rz-A rb e it

-B lo c k e r C a 2 + -A nta g .A C E -H

M yo k a rd is c h ä m ie

Z e llto d

A T PIo ne npum pe n

C a 2 +

A ktiv ie rung v o nP ro te a se n

Pharmakotherapie bei schwerer

Myokardischämie(Herzinfarkt)

Zusammenfassung Antianginosa

1. Eine pharmakologische Korrektur des Missverhältnisses zwischen Sauerstoffangebot und

Sauerstoffbedarf des Myokards, das den Beschwerden zugrunde liegt, beruht gewöhnlich auf einer Senkung des Bedarfs und auf einer Erhöhung des Angebots. Wichtigste Determinanten des Sauerstoffverbrauchs ist die (über die Zeit integrierte) myokardiale Faserspannung (‚Wandstress’).

2. Eine Senkung des Sauerstoffbedarfs wird entsprechend durch eine Verminderung der

Herzarbeit (Reduktion von Vorlast und/oder Nachlast) erreicht (-Blocker, Nitrate, Ca2+-Kanalblocker). Eine Erhöhung des Perfusionsdruckes wird durch den gefässerweiternden Effekt an den grossen Koronargefässen erreicht (Nitrate, Ca2+-Kanalblocker). -Blocker verbessern die Durchblutung durch eine Verlängerung der Dauer der Diastole.

3. Substanzen mit isolierter koronardilatatorischer Wirkung (besonders solche mit Angriff an den

Arteriolen) haben keine antianginöse Wirkung, können aber durch das ‚coronary steal’ Phänomen die O2 Mangelsituation verschärfen.