Diuretika Block 4, KV 2, 30. 1. 2006 H. Porzig Pharmakologisches Institut.
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DiuretikaBlock 4, KV 2, 30. 1. 2006
H. Porzig
Pharmakologisches Institut
Lernziele
1. Physiologische Leistungen der Niere und Indikationsgebiete der Diuretika
2. Organisation der Transportsysteme in verschiedenen Abschnitten des Nephrons und ihre spezifische Beeinflussung durch Pharmaka
3. Pharmakokinetik von Diuretika
4. Unerwünschte Wirkungen von Diuretika und Wechselwirkungen mit anderen Pharmaka
H em m end e E ffekte S tim ulierend e E ffekte
H o m ö o statische E ffekte d es R enin-A ng io tens in S ystem s
R e n inF re is e tzu n g
B ild u n g v o nA n g io te n s in
A ld o s te ro n -s e k re tio n
N a + -R ü c k re s o rp tio n
A n s tie g B lu tv o lu m e n
A n s tie g B lu td ru c k
V a s o k o n s trik tio n
B lu td ru c k a b fa ll
A b n a h m eB lu tv o lu m e n
N a + -V e rlu s t
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k
'gefühltes' extrazellu läres Flüssigkeitsvolum en
Beziehung zwischen Blutdruck, Na+ Ausscheidung undextrazellulärem Flüssigkeitsvolumen
M ittlerer arterie ller B lutdruck
Alkalinisierung des Urins mit Na- oder K-Zitrat (-Azetat, -Laktat) pharmakologisch auch mit Azetazolamid - erhöht die Wirkung von Sulfonamiden und Streptomycin auf Harnwegsinfektionen
- wirkt entzündungshemmend - hemmt die Bildung von Harnsäure- und Cystinsteinen - steigert die Ausscheidung schwach saurer Medikamente (Salizylate, Barbiturate)
Ansäuern des Urins mit Ammoniumchlorid (klinisch sehr selten gebraucht) - erhöht die Aktivität von Tetrazyklin und Penicillin auf Harnwegsinfektionen
- steigert die Ausscheidung schwach basischer Pharmaka (Pethidin, Amphetamin)
Tubuläre Transportsysteme und Angriffspunkte von Diuretika
Katzung, 8. Aufl. 2001
Beeinflussung der Nierenfunktion durch Pharmaka
A. Substanzen mit vorwiegender Wirkung auf die Wasserausscheidung:
ADH (Vasopressin) Osmotische Diuretka: Mannit, Sorbit
B. Substanzen mit vorwiegender Wirkung auf die Elektrolytausscheidung
Thiazid-Diuretika: Hydrochlorothiazid, Chlortalidon, (Azetazolamid)
Schleifendiuretika: Furosemid, Bumetanid
Kaliumsparende Diuretika: Aldosteron-Antagonisten: Spironolocton, Eplerenon Amilorid, Triamteren
C. Substanzen mit Wirkung auf die tubuläre Sekretion:
Urikosurika (Probenecid, Sulfinpyrazon)
Für bestimmte Abschnitte des Nephrons charakteristische luminale Transportsysteme
Proximaler Tubulus: Na+-H+ Austauscher
Sekretion organischer Basen und Säuren
Na-Glukose
Na-Aminosäuren
Aufsteigender Teil der Henle’schen Schleife: Na+, K+, 2Cl- Co-Transport
¨ Distaler Tubulus: Na+-Cl- Co-Transport
Sammelrohre : Aldosteron-abhängige Na-Kanäle
Protonensekretion
ADH-abhängige Wasserkanäle
Treibende Kräfte: Transmembranäre elektrochemische Gradienten (Na+, K+, Ca2+, Cl-)), transepitheliale
Potentiale resp. elektrochemische Gradienten (Mg2+, Ca2+, Cl-)
Symport (Co-Transport)
interstitiumblood
lum en
OCT 2
OCT N1
org. Kath.
Na+
Carnitin
OAT 1,3
OC+
-Ketoglutarat
M DR1
NPT 1
MRP2,4
OA-
Organische Anionen- undKathionentransporter improximalen Tubulus
Ausmass der Natriumrückresorption in verschiedenen Abschnitten des Nephrons
Forth et al., 8. Aufl. 2001
Von Sulfonamiden abgeleitete Pharmaka
NH2
SO2
NH2 NH2
NHCCH3
O
Cl
Cl
SO2
SO2
NH2
N
N
S
SO2
Cl
SO2
NH2
N
SO2
NH
Sulfanilamid Acetazolamid Dichlorphenamid Chlorothiazid
OraleAntidiabetika Thyreostatika Antihypertensiva
(Diazoxid)(Thiourazil)(Sulfonylharnstoffe)
Na+ Na+
+ H+ H+ + HCO 3 3HCO 3
Na+
H2CO 3
CO 2 + H2O
HCO 3
H2CO 3
CACA
H2O + CO 2
Cl
Base
Proximaler Tubulus
Lum enUrin
InterstitiumBlut
AA AA
Wirkungsmechanismusvon Acetazolamid
Na+ Na+
GlucoseAS, Lactat u.a.
A T P
N a +
K +
A T P
N a +
K +
K +
dicker, aufsteigenderSchenkel der Henle'schen
Schleife
Na+
K+
2Cl-
AT P
Na+
K+
Mg2+, Ca2+
K+
K+
Cl-
Potentiald ifferenz 5-10 m V+ -
Schleifendiuretika
Wirkungsmechanismusvon Schleifendiuretika
Lum enUrin
InterstitiumBlut
Na +
Cl-
ATP
Na+
K+
Ca2+
Potentialdifferenz 10-20 mV +-
Lu menUrin
In terstitiu mBlu t
Distaler tubulus contortus
Ca2+
PT H-Rezeptor
Na+
T hiazide
Wirkungsmechanismusvon Thiaziden
‚high ceiling‘
Zeitabhängigkeit des Effektes von
Furosemid und einem Thiazid auf das Harnvolumen
Die Wirkungsstärke der Diuretika ist nicht mit ihrer Plasmakonzentration, sondern mit der Konzentration im Tubuluslumen korreliert.
Gefässwirkung von Thiaziden
A: Relaxierender Effekt von Hydrochlorothiazid auf isoliertes Arterienpräparat
B: Wirkung von Hydrochlorothiazid auf den K+-Ausstrom aus der isolierten Arterie.
ChTX: Charybdotoxin, ein Blocker Ca2+-abhängiger K+-Kanäle
+-
Lu menUrin
In terstitiu mBlu t
Sammelrohr
Hau p tzelle
Zw is ch en zelle
Potentia ld ifferenz 15-25 m V
Na+
K+
HCO3
Na+
-H+
ADP
AT P
ARAldosteron
Spironolacton+
Cl-
AmiloridT riamteren
+ +
Wirkungsmechanismenvon Aldosteronantagonisten
und kaliumsparendenDiuretika
ATP
Na+
K+
Vergleich der Wirkung verschiedener Diuretika auf Volumen, pH und Elektrolytkonzentration des Urins
Pharmakon Vol. (ml/min)
pH Na+ (mM)
K+ (mM)
Cl- (mM)
HCO3- (mM)
Kontrolle
1
6
70
15
80
1
Mannit
12
6.5
50
15
70
4
Acetazolamid
6
8.5
80
60
20
120
Thiazide
10
6.5
140
20
145
15
Schleifendiuretika
30
6
140
15
150
1
Kaliumsparende Diuretika
3
7
120
5
110
10
+-
Lu menUrin
In terstitiu mBlu t
Sammelrohr
Hau p tzelle
Zw is ch en zelle
Potentia ld ifferenz 15-25 m V
Na+
K+
HCO3
Na+
-H+
ADP
AT P
Cl-
ATP
Na+
K+
V 2 R A d iu retin
H 2OA q u a p o r in e
W ir ku n g v o n A d iu r e tin (V aso p r e ss in )
Indikationen von Diuretika
Ödeme, Aszites
Herzinsuffizienz
Hypertonie
Intoxikationen
Nierenversagen
Nephrotisches Syndrom
Diabetes insipidus
Unerwünschte Wirkungen von Diuretika
1. Thiazide, Schleifendiuretika
Hämokonzentration (Thromben), Hypotension
Hypokaliämie
Harnsäureretention (Gicht)
Verminderte Glukosetoleranz (Thiazide)
Vermehrte (Schleifendiuretika)
Verminderte (Thiazide)
Erhöhte Mg2+-Ausscheidung (Schleifendiuretika)
Metabolische Alkalose
Ototoxizität (Schleifendiuretika)
Allergien
Impotenz (reversibel)
2. Spironolacton, K+-sparende Diuretika
Hyperkaliämie (cave verminderte Nierenfunktion)
Erbrechen
Metabolische Azidose
Wadenkrämpfe, Schwächegefühl
Gynäkomastie, anti-androgene Wirkungen (Spironlacton)
Nierensteine (Triamteren)
Ca2+-Ausscheidung
Diuretika-Resistenz
Resistenz gegen Diuretika kann beruhen auf:
Mangelnder Compliance
Ungenügender Resorption (dekompensierte Herzinsuffizienz)
Mangelhafter renaler Ausscheidung (Nierenisuffizienz, kompetitive Hemmung der tubulären Sekretion)
Proteinbindung im Tubuluslumen (nephrotisches Syndrom)
Gesteigerte renale Na-Rückresorption (Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, chronische Behandlung mit Diuretika)
Hämodynamisch bedingte Abnahme der GFR (Hypotonie, Antihypertonika, reduziertes zirkulierendes Volumen)
Relevante Interaktionen mit Diuretika
Thiazide und Schleifendiuretika NSAIDs (Verminderung der diuretischen Wirkung) Aminoglycosidantibiotika (Zunahme der Ototoxizität) Digitalisglycoside (Verstärkung der Herzwirkung durch Hypokaliämie) Chinidin und andere Antiarrhythmika mit Wirkung auf Kr-Kanäle (Hypokaliämie verstärkt Arrhythmiegefahr) Kaliumsparende Diuretika ACE Hemmer (Gefahr der Hyperkaliämie)
Zusammenfassung Diuretika (Saluretika)
erreichen ihren Wirkort überwiegend von der luminalen Seite des Nierentubulus. blockieren je nach Substanz einen der spezifischen Na+-Transportmechanismen der Nierentubuli (Na,K,2Cl; Na,Cl; Na-Kanal) vermindern das zirkulierende Blutvolumen steigern die Nierendurchblutung
Schleifendiuretika besitzen die höchste Efficacy aller Diuretika (‚high ceiling‘) stimulieren die Ca und Mg Ausscheidung induzieren K-Verlust
Thiazide vermindern Ca Ausscheidung induzieren K-Verlust
K-sparende Diuretika besitzen die schwächste natriuretische Wirkung hemmen K-Ausscheidung Gefahr der Hyperkaliämie bei Kombination mit ACE Hemmern