Markus F. Neurath

Direktor, 1. Medizinische KlinikGastroenterologie/Pneumologie/Endokrinologie

Universität Erlangen-Nürnberg

Von Biologika zu small molecules bei CU

Interessenkonflikte

Beratungen für die Firmen:

Falk, Takeda, Shire, PPM, Pentax, Roche, Genentech, Abbvie, MSD

TED Frage zu Colitis ulcerosa

Auf welche Weise behandeln Sie heute im Alltag die meistenPatientinnen und Patienten mit Colitis ulcerosa ?

A) Intravenöse Therapie

B) Subkutane Therapie

C) Orale Therapie

D) Topische rektale Therapie

Neurath. Nature Immunol. 2019

CED: Befallsmuster und extraintestinale Manifestationen

Neurath 2014 Nature Rev. Immunol.

Pathogenese der CED

IL-10

TGF-beta

TNF

IL-6Homing

CED: Immunzell-Homing, Retention und Egress

Neurath. Nature Immunol. 2019

Neurath. Nature Immunol. 2019

CED: Etablierte Therapie und Therapiekonzepte

Medikamentöse Therapie bei CED

Medikament Remissionsinduktion Remissionserhaltung

MC CU MC CU

5ASA (+) + (+) +

Steroide + + - -

Azathioprin (+) + + +

Anti-TNF + + + +

Vedolizumab + + + +

Ustekinumab + + + +

Tofacitinib - + - +

MC- Morbus Crohn; CU- Colitis ulcerosa

Vedolizumab – anti-alpha4/beta7; Ustekinumab – anti-p40 IL-12/

IL-23; Tofacitinib – Jak1/Jak3 Blocker

Frühere Standardtherapie bei Colitis Ulcerosa

Milde Aktivität

moderate Aktivität

Schwere Aktivität

Aminosalicylate

+AZA/6-MP

Kortikosteroide

Anti TNF alpha

Cyclosporin A

Tacrolimus

Schw

ere

gra

d

Im Gegensatz zu Morbus Crohn:Hoher Stellenwert von 5-ASA inRemissionsinduktion und –erhaltungTopische Therapie sehr wichtig

Infliximab + Bios. Adalimumab + Bios. Certolizumab

Anti-TNF therapies in IBD

Monoclonalantibodies

Pegylated Fabfragment

blockssTNF, mTNF

blockssTNF, mTNF

blockssTNF, mTNF

Proposed MOAs:- Induction of T cell apoptosis- Prevention of epithelial cell death- Induction of M2-like macrophages- Blockade of myofibroblast activation and angiogenesis- Prevention of cytokine secretion by immune cells

Apoptose und Ansprechen auf Anti-TNF Therapie bei CED

Vedolizumab als Hemmer der Funktion von α4β7 Integrinen

Vedolizumab Summary of Product Characteristics, May 2014.

Memory T lymphocyte

Vedolizumab:A humanisedmonoclonal antibody (mAb) that binds to the α4β7 integrin1 Vedolizumab

binding blocks α4β7 binding to

MAdCAM-11

Endothelial cell

β7integrin

α4integrin

MAdCAM-1

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CD4 UC

Effekte von Vedolizumab auf humane CED Zellen

Light Sheet Mikroskopie

Zundler et al. Gastroenterology 2017

VedolizumabEtrolizumab

Etrolizumab

Fischer et al. GUT 2016Zundler et al. GUT 2017

Hemmung von Lymphozytenhomingbei CED

Hemmung von Lymphozytenmigrationin Lymphknoten bei CED

Danese GUT 2011

RPC1063 (ozanimod)

FTY720 (fingolimod)

Hemmung von Lymphozytenmigrationin Lymphknoten bei CED

Danese GUT 2011Sandborn et al. NEJM 2016

S1P -Sphingosine1-phosphate

Immunzellaktivierung und Zytokine bei CED

Neurath. Nature Immunology 2019

High definition endoscopy

High definition endoscopy

Molecular imaging in vivo

Molecular imaging in vivo

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NF

High definition endoscopy

High definition endoscopy

Molecular imaging in vivo

Molecular imaging in vivo

Lo

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Gabay et al. Arthritis Res. Ther. 2009Zundler et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2015

Die IL-12 Zytokinfamilie

Neurath Nature Med. 2007

IL-12/IL-23 bei CED

- Genetische Evidenz (IL-23R SNPs)- Immunologische Evidenz aus CED Mausmodellen- Klinische Evidenz (Zulassung Ustekinumab bei CED)- Phase 2/3 Programme bei CU zu IL-23 p19 Blockade

Feagan et al. Lancet 2017

Spezifische IL-23 p19 Blockade bei Crohn

121 patients randomised.

At baseline, 113 patients (93%)

had been previously treated

with at least one

tumour necrosis factor (TNF)

antagonist (which had failed

in 96 [79%]).

I.v. therapy at weeks 0, 4, and

8.

Mavers M, et al. Curr RheumRep 2009;11:378–85.; Rommel C, et al.Nat Rev Immunol2007;7:191–201.; Taskén K, et al. PhysiolRev 2004;84:137–67. 4. Baier G, et al. CurrOpin Cell Biol 2009;21:262–67.; O’Sullivan LA, et al. Mol Immunol 2007;44:2497–506. Bild adaptiert von Shuai K et al. Nat Rev Immunol. 2003;3(11):900-911.

Zytokin-vermittelte Signalwege

JAK Familie

JAK1 JAK2 JAK3 TYK2

Charakterisierung der Januskinasen (JAK)

Subgruppen der zytoplasmatischenTyrosinkinasen : JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2

Charakterisiert durch zwei benachbarte Kinasedomänen (JH1 und JH2), vergleichbar mit dem Kopf des römischen Gottes Janus

Beteiligt an Zellwachstum, -überleben, -entwicklung und -differenzierung

Sind wesentlich für Immunzellen und hämatopoetische Zellen1

Zytokin

Zytokin-Rezeptor

JAK

Phosphat-Ionen

Thomas SJ, et al. Br J Cancer 2015;113:365–71. Thomas SJ, et al. Br J Cancer 2015;113:365–71.

JAK/STAT-Signalweg

Wenn ein Zytokin an seinen Rezeptor auf der Zelloberfläche bindet, führt dies zur Rezeptorpolymerisation1

1

Die phosphorylierten STAT-Dimere wandern in den Zellkern und binden an die DNA um die Gentranskription von Entzündungsmediatoren auszulösen.

3

Dies aktiviert die zytoplasmatisch-assoziierten JAKs und führt zur Autophosphorylierung dieser. JAK phosphorylieren dann die Rezeptoren. STAT-Proteine werden rekrutiert und durch die JAKs phoshoryliert.

2

Gen-Transkription

Shuai K et al. Nat Rev Immunol 2003;3:900–911 Coskun M, et al. Pharmacol Res 2013;76:1–8.

Tofacitinib blockiert den JAK-Signalweg durch Hemmung der JAK-Phosphorylierung

Shuai K et al. Nat Rev Immunol 2003;3:900–911,; Jiang JK et al. J Med Chem 2008;51:8012–8018.

Tofacitinib dringt in die Zelle ein und bindet an die Phosphorylierungsstelle der JAK

1

JAK können die STAT nicht phosphorylieren, welche deshalb keine Dimere bilden und nicht zum Zellkern abwandern und damit keine neue Gentranskription von Entzündungs-mediatoren auslösen können

4

Tofacitinib hemmt die Auto-phosphorylierung und die Aktivierung der JAK. JAK können die Rezeptoren nicht mehr phosphorylieren, wodurch STAT-Proteine nicht mehr binden können

3

Wenn ein Zytokin an seinen Rezeptor auf der Zelloberfläche bindet, führt dies zur Rezeptorpolymerisation

2

Tofacitinib

Gen-Transkription

O´Shea et al. Annals Rheum. Dis. 2012

Jak Blockade: Hemmung der Zytokinsignaltransduktion

Hodge et al. Clin. Exp. Rheum. 2016

Jak Blockade: Tofacitinib

Sandborn et al. NEJM 2017

OCTAVE 1 and 2 trials with 598 and 541 patients

Patients had moderately to severely active UC despite previous conventional therapy or therapy

with TNF blockers

Randomisation to tofacitinib (10 mg twice daily) or placebo for 8 weeks

Primary end point was remission at 8 weeks

OCTAVE Sustain trial with 593 patients (clinical response to induction therapy)

Randomisation to maintenance with tofacitinib (5 mg/ 10 mg twice daily) or placebo for 52 weeks.

The primary end point was remission at 52 weeks.

OCTAVE: Tofacitinib bei Colitis ulcerosa

OCTAVE Sicherheitsdaten: Tofacitinib bei Colitis ulcerosa

Sandborn et al. NEJM 2017

DGVS Leitlinie: EMPFEHLUNG 3.32

(MODIFIZIERT 2019)

Patienten mit primärem Versagen auf eine

Therapie mit TNF Antikörpern sollten mit

Vedolizumab, Tofacitinib oder

Calcineurininhibitoren behandelt werden.

Patienten mit mittelschwerer Colitis ulcerosa mit

sekundärem Versagen auf eine Therapie mit

TNF-Antikörpern sollten mit alternativen TNF-

Antikörpern, Vedolizumab, Tofacitinib oder

Calcineurininhibitoren behandelt werden.

DGVS: wann welche Therapie einsetzen?

EMPFEHLUNG 3.31 (MODIFIZIERT 2019)

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Colitis

ulcerosa, die nicht ausreichend auf eine

Therapie mit Thiopurinen ansprechen, sollten

mit TNF-Antikörpern (im Fall von Infliximab ggf.

in Kombination mit Thiopurinen), mit

Vedolizumab oder mit Tofacitinib behandelt

werden.

EMPFEHLUNG 3.26 (MODIFIZIERT 2019)

Patienten mit einer Colitis ulcerosa mit

mittelschwerer bis schwerer

Krankheitsaktivität, die unzureichend auf

die Behandlung mit systemischen

Steroiden ansprechen bzw. bei denen

Kontraindikationen oder Intoleranzen

vorliegen, sollten mit TNF-Antikörpern,

Tofacitinib oder mit Ciclosporin A oder

Tacrolimus behandelt werden. Im Fall von

Infliximab sollte vorzugsweise eine

Kombinationstherapie

mit einem Thiopurin eingesetzt werden.

EMPFEHLUNG 3.30 (MODIFIZIERT 2019)

Patienten mit einer steroidabhängigen

Colitis ulcerosa sollten mit einem

Thiopurin oder TNF-Antikörpern (im Falle

von Infliximab ggf. kombiniert mit einem

Thiopurin, mit Vedolizumab oder mit

Tofacitinib behandelt werden.

Zusammenfassung

- Komplexe Pathophysiologie der CED

- Bisherige Zielmechanismen beeinflussen

das Überleben von Lymphozyten im

entzündeten Darm (TNF Blocker)

- Neuere Ansätze sind die Blockade des Homings von

Lymphozyten in den Darm (Vedo, Etro) sowie der

Lymphozytenmigration

- Neue Therapieansätze mit Zytokin-Blockern

werden aktuell getestet (IL-12/IL-23)

- Die Blockade von mehreren Zytokinen gleichzeitig ist ein

vielversprechender neuer Therapieansatz

- Tofacitinib ist eine neue Behandlungsoption für Patienten mit CU:

gute Daten zur Effektivität und Sicherheit

COVID-19 and IBD

Neurath. GUT 2020

Corticosteroids in COVID-19 infection

Mazza et al. GUT 2020

Schett et al. Nat. Rev. Immunol. 2020

Russell et al. Lancet 2020

80 years, UC: 40 mg prednisolone

Covid-19 day 4, Died 10 days later

Tofacitinib COVID-19

Zhang et al. Clin. Immunol. 2020

Richardson et al. Lancet 2020

O´Shea et al. Annals Rheum. Dis. 2012

- Baricitinib, a JAK1/2 inhibitor as well as an AAK1 inhibitor, was

suggested a possible candidate for treatment of COVID-19, considering

its relative safety and high affinity.

- Further clinical trials and detailed analysis are warranted to confirm

their efficacy.

- Several registered clinical trials of JAK inhibitors.

Summary

Treatment indication needs to be discussed in individual cases

Concerns:

- The JAK1/3 inhibitor (tofacitinib) treatment can potentially reduce the number

of activated T cells and affect T-cell activation and effector function.

- This might affect the course of Covid-19, as lymphopenia was associated

with worse prognosis in this disease.

- Tofacitinib has an increased risk for certain viral infections (eg, herpes zoster

infection).

- Jak inhibitors block IFNs, which play an important role in curbing virus

activity

Hopes:

- Although cytokine blockers and Jak inhibitors have raised theoretical

concerns with regard to IBD therapy, these agents are currently considered for

clinical therapy of covid-19 cases with hyperinflammation and ARDS.

- Jak inhibitors blocking Jak2 have been suggested to block viral entry and the

Th17 part of the cytokine storm syndrome without altering interferon signalling

(this has not been demonstrated for the Jak1/3 inhibitor tofacitinib so far).

TED Frage zu Colitis ulcerosa

Wie sieht aus Ihrer Sicht die ideale Therapieform der Colitis ulcerosa in der Zukunft aus?

A) Intravenöse Therapie

B) Subkutane Therapie

C) Orale Therapie

D) Topische rektale Therapie

Transparenzinformation

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