Biologika und Lebererkrankungen

BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN

Andrea De Gottardi, Hepatologie, Inselspital, BernQuartals-Fortbildung, RIA, 6. November 2014

BIOLOGIKA UND GESUNDE

LEBER

BIOLOGIKA UND KRANKE

LEBER

EINFÜHRUNGBIOLOGIKA

KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA

INHALTSÜBERSICHT


EINFÜHRUNG BIOLOGIKA (Wirkung)

1. PROTEINE GEGEN (pro-inflammatorische) ZYTOKINE

TNF Infliximab Adalimumab Etanercept Certolizumab Golimumab

IL-6 Tocilizumab

IL-1 R Anakinra

2. HEMMER DER T-LYMPHOZYTEN CO-STIMULATION

CTLA4 Abatacept

3. HEMMUNG DER B-LYMPHOZYTEN

CD20 Rituximab

EINFÜHRUNG BIOLOGIKA (Struktur)

MONOKLONALE AK, FUSIONSPROTEINE, REK. PROTEINE

...XIMABChimärisierte mAK

Infliximab

...ZUMABHumanisierte mAK

Tocilizumab

...MUMABVoll humane mAK

Adalimumab

...CEPTFusionsprotein

Etanercept

Rekombinantes Protein Anakinra

modif. nach Van Vollenhoven, Nat Rev Rheurmatology, 2011

EINFÜHRUNG BIOLOGIKA

BEZIEHUNG ZU LEBERERKRANKUNGEN

Rheumatologische Krankheiten mitLeberbeteiligung

Patienten mitLebererkrankungen:Alkohol, Fettleber

Kombination mitAnderen Medikamenten:NSAR, MTX

Selmi, Arthritis Res and Ther, 2011

EINFÜHRUNG BIOLOGIKA

ABBAU

Biologika sind Medikamente, welche hauptsächlich in der Peripherie metabolisiert werden (recombinante Proteine, Antikörper)-Makrophagen

Die Funktion der Leber spielt im Metabolismus der Biologika eine unwesentliche Rolle.

Die Immunfunktion ist jedoch in zirrhotischen Patienten vermindert so, dass die immunmodulatorische Effekte von Biologika verstärkt sein können .

CHARAKTERISTIKEN DER BIOLOGIKA

HETEROGENE GRUPPE

ENTZÜNDUNGSHEMMUNGIMMUNOMODULATION

WIRKUNGSMECHANISMENPATIENTEN/KRANKHEITEN

HOMOGENE ENDWIRKUNG


LEBER


LEBER



INHALTSÜBERSICHT


BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBERBiologika werden in der Leber minimal metabolisiert.

Mögliche indirekte Wirkung auf die Leber durch immunallergische Effekte.

Etanercept hepatitisRituximab Hepatitis

Latus, PLOS One, 2013 / www.livertox.nih.gov

Cholestase; Eosinophile Lymphozyten-Infiltrate

Cave: Kombination mit Chemotherapie.

BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBER

TOXISCH-MEDIKAMENTÖSE LEBERSCHADIGUNG

Infliximab ALT Erhöhung (nach 2-5 Infusionen), ANA-, anti-SMA-Autoimmun-Hepatitis (nach > 6 Monate), Lupus-like Syndrom, cholestatische Hepatitis (nach Tagen bis Monaten)

Adalimumab ALT Erhöhung < 4%

Etanercept Cholestatische und autoimmune Hepatitis, jedoch seltener als Infliximab

Certolizumab Sehr selten Autoimmunhepatitis

Tocilizumab ALT Erhöhung häufig (10-40%), hemmt die Leberregeneration

Anakinra ALT Erhöhung < 1%, 1-6 Monate nach Anfang der Therapie, milde Cholestase

Abatacept Hepatotoxizität sehr selten

Rituximab ALT Erhöhung < 13%, seltene cholestatische Formen

www.livertox.nih.gov

BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBERMANAGEMENT EINER BIOLOGIKA-INDUZIERTEN HEPATOPATHIE

Wie monitorisieren?ALT/AP vor Therapie. Falls erhöht, dann hepatologische Abklärung und Leberwerte während der Therapie kontrollieren.

Wann reagieren?Drug induced liver injury: ALT > 2 x ULN

Wie reagieren?Wenn ALT > 2-3 ULN, Kontrolle innerhalb 1 Woche.Medikation stoppen falls Tendenz steigend. Falls keine Besserung, AIH suchen.Dechallenge: ALT halbiert sich in 8 Tagen.

Navarro, NEJM, 2006

TAKE HOME MESSAGE 1

Die Hepatotoxizität der Biologika ist selten.

Wenn Transaminasen >2-3 ULN engmaschig kontrollieren.

Bei persistierender Hepatopathie an eine Biologika-induzierte AIH denken.


LEBER


LEBER



INHALTSÜBERSICHT


BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER

VIRUSHEPATITIDEN

VIRUS CHRONISCHE FORM WIRKUNG DER IMMUNSUPPRESSION

Hepatitis A NEIN Keine

Hepatitis B JA Stark

Hepatitis C JA Keine (?)

Hepatitis D JA Unbekannt

Hepatitis E (JA) Erheblich


HBs-Antigen anti-HBc-IgM anti-HBc-IgG anti-HBs HBV-DNA

Akute Infektion

POS POS NEG NEG POS

Chronische POS NEG POS NEG POS

Reaktivierte POS POS POS NEG POS

Durch-gemachte

NEG NEG POS POS NEG

Anti-HBc alleine

NEG NEG POS NEG NEG

HEPATITIS B


HEPATITIS B

HBe-Ag negativeHBe-Ag positive

elevated transaminases

normal transaminases

Acute HBV

infection

Chronic HBV

infection (wild type)

Chronic HBV infection (mutant)

Immuno-tolerance

Inactive carrier

Anti-HBs positive

„healing“

Anti-HBc alone


HEPATITIS B

MÖGLICHE HBV-

REAKTIVATION

STEROIDE

METHOTREXAT

AZATHIOPRIN

CYCLOPHOSPHAMID

RITUXIMAB

ANTI-TNFα

ABATACEPT

ANDERE


REAKTIVIERUNG DER HEPATITIS B

HBs-Ag posAnti-HBc posHBV-DNA pos

HBs-Ag posAnti-HBc pos

HBV-DNA neg

HBs-Ag negAnti-HBc pos

HBV-DNA neg

Anstieg der HBV-DNA > 2 log

Anstieg HBV-DNA > 100 IU/mL

Anstieg HBV-DNA> 100 IU/mL

Reverse KonversionHBs-Ag pos

HBV-STATUS IMMUNMODULIERENDE THERAPIE

REAKTIVIERUNG


VERLAUF DER REAKTIVIERUNG

Virale Replikation Leberschädigung Erholung

ALT/ASTHBV-DNA

Keine SymptomeMüdigkeit

IkterusLeberversagen


VERLAUF DER REAKTIVIERUNG

Torres, Nat Rev Clin Oncol, 2012

BIOLOGIKA UND KRANKE LEBERWER SOLL BEHANDELT WERDEN?

RituximabAbatacept

Anti-TNFαTocilizumab

SteroideAzathioprinMTXCyclophosphamid6-Mercaptopurin

Steroidekurzfristig

HBs-Ag POSAnti-HBc POSAnti-HBs NEGHBV-DNA POS

HBs-Ag POSAnti-HBc POSAnti-HBs NEGHBV-DNA POS

HBs-Ag NEGAnti-HBc POSAnti-HBs NEGHBV-DNA POS

HBs-Ag NEGAnti-HBc POSAnti-HBs NEGHBV-DNA POS

HBs-Ag NEGAnti-HBc POSAnti-HBs POS

HBs-Ag NEGAnti-HBc POSAnti-HBs POS

HBs-Ag NEGAnti-HBc NEGAnti-HBs NEG

HBs-Ag NEGAnti-HBc NEGAnti-HBs NEG

HBs-Ag NEGAnti-HBc POSAnti-HBs NEGHBV-DNA NEG

HBs-Ag NEGAnti-HBc POSAnti-HBs NEGHBV-DNA NEG

Antivirale TherapieAntivirale Therapie

Antivirale TherapieAntivirale Therapie

ÜberwachungHBV-DNA alle 1-3 Monate




ImpfungImpfung

EASL Practice Guidelines, J Hepatol, 2012


Präemptive Therapie

Lamivudin (Zeffix) 100 mg/T po)Tiefe Virämie (< 2000 IU/mL)Kurze Behandlung

Hohe Virämie (> 2000 IU/mL)Lange Behandlung

Tenofovir (Viread) 245 mg/T po

Entecavir (Baraclude) 0.5 mg/T po

Bis 12 Monate nach Ende der Therapie mit Biologika

www.easl.eu/_clinical-practice-guideline 2012


HEPATITIS C

Nur in einem Case Report wird über eine Rituximab-assoziierte „Reaktivierung“ einer Hepatitis C berichtet.

Die meisten Fälle einer HCV „Reaktivierung“ betreffen Lymphom Patienten, die mit einer R-CHOP Therapie behandelt wurden.

Eine immunsuppressive Therapie beschleunigt die Evolution der chronischen HCV Infektion zur Fibrose und Zirrhose.

Lin, J Microbiol Immunol Infection, 2013

Ennishi, Blood, 2010

Neumann, J Hepatol, 2004


RITUXIMAB FÜR RA IN EINEM PATIENTEN MIT HCV

MTXAZALEFLUNOMIDECYCLOSPORINSULFASALAZINETANERCEPT

Lin, J Microbiol Immunol Infection, 2013


RITUXIMAB + CHEMOTHERAPIE FÜR LYMPHOM (+ HCV)

Ennishi, Blood, 2010

HCVPOS

HCVNEG


HCV UND IMMUNSUPPRESSION oder HIV

Neumann, J Hepatol, 2004 Dimartino, Hepatology, 2001


HEPATITIS E

Kamar, NEJM, 2009

Dalton, NEJM, 2009

TAKE HOME MESSAGE 2

HBV-Screening bei allen Patienten vor Therapie mit Biologika.

Präemptive Therapie bis 12 Monate nach Ende der Therapie mit Biologika.

Aktuell unklare Datenlage für HCV und HEV.


LEBER


LEBER



INHALTSÜBERSICHT


Haber, J Gastroenterol Hepatol, 2003


Naveau, Hepatology, 2004 Spahr, J Hepatol, 2002

10 mg/Kg Tag 0-14-285 mg/Kg Tag 0


ALKOHOL UND BIOLOGIKA


ZIRRHOSE UND BIOLOGIKA

ZIRRHOSEVerminderte

immun-antwort

HEPATISCH

SYSTEMISCH

Dysfunction der RES

Verminderte Proteinsynthese

Funktionsstörung der zirkulierendenImmunzellen

Funktionsstörung der intestinalenImmunzellen (GALT)

Albillos, J Hepatol, 2014

KRANKE LEBER UND BIOLOGIKAZIRRHOSE UND BIOLOGIKA

TAKE HOME MESSAGE 3

Vorbestehende Hepatopathie/Zirrhose =Erhöhte Infektionsgefahr

Verabreichung in reduzierten Dosierung?

Metabolismus prinzipiell unverändert

Biologika und Lebererkrankungen

Health & Medicine

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