Von Fall zu FallDie Komplement-basierte Therapie

der refraktären Myasthenia gravisKasuistik-Session

Myasthenia gravis – Up 2 date

Hintergrund

Silvestri NJ et al. J Clin Neuromuscul Dis. 2014;15:167-78..

Myasthenia gravis –

chronisch progrediente neuromuskuläre Autoimmunerkrankung mit

belastungsabhängiger, variabler Muskelschwäche

Inzidenz: 30/1 Mio./Jahr

Prävalenz: 25–142/1 Mio.

Erkrankungsgipfel:

2.–3. Lebensdekade, vorwiegend Frauen betroffen

6.–7. Lebensdekade: ausgewogenes Geschlechterverhältnis

(tendenziell mehr Männer)

Pathophysiologie

AChR: Acetylcholinrezeptor Totzeck et al. 2018.

Der Thymus spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese der

autoimmunen Anti-AChR-Antikörper-positiven Myasthenie

• Generierung Myasthenie-spezifischer autoreaktiver T-Zellen

(Priming) als Hauptursache der Anti-AChR-Antikörper-positiven

Myasthenie

• Thymushyperplasie/Thymom

Pathophysiologie Autoantikörper

Achr: Acetylcholinrezeptor; MuSK: Muskel-spezifische Rezeptor-Kinase;

LRP-4: low density lipoprotein receptor-related protein 4 Mod. nach Evoli A et al. Neurology. 2011;77:1783-4.

Autoantikörper:

• Anti-AChR-Antikörper (80 %)

• Anti-MuSK-Antikörper (10 %)

• Anti-AChR-Antikörper mit

niedriger Affinität

• Anti-LRP-4-Antikörper

• u.a.

Pathophysiologie Autoantikörper

Mod. nach Kindt TJ et al. in Kuby Immunology, Sixth Edition 2007; W.H. Freeman and

Company.

ACh-R-AK MuSK-R-AK

Komplement-bindend

Nicht Komplement-bindend

Pathophysiologie Autoantikörper: 3 Mechanismen

AchR: Acetylcholinrezeptor; AK: Antikörper; Ig: Immunglobulin; Modif. nach Conti-Fine BM et al. J Clin Invest. 2006;116:2843-54.

1. Funktionale Blockade ACh-Bindung an den Rezeptor und Blockade der neuromuskulären Erregungsübertragung

2. Quervernetzung der AChRdurch die Autoantikörper führt zur Internalisierung und Abbau der AChR

3. Antikörper der Klasse IgG3 aktivieren chronisch das Komplementsystem

Klinik

Silvestri NJ et al. J Clin Neuromuscul Dis. 2014;15:167-78.

• Okulär: 17 %

• Diplopie, Ptosis

• Okulär-bulbär: 13 %

• Zusätzlich Symptome der Kau-, Schluck-, Sprechmuskulatur

• Generalisierung: Bei zwei Drittel der Patienten generalisiert die Erkrankung in den

ersten zwei Jahren

• Schwäche der Kopf-, Hals-, Rumpf-, Extremitäten- und Atemwegsmuskulatur

• Refraktärität: 10–15 % der Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis

TherapieDGN-Leitlinien-Algorithmus

DGN-Leitlinie „Diagnostik und Therapie der Myasthenia gravis und des

Lambert‐Eaton‐Syndroms“ AWMF-Registriernummer:030/087.

https://www.dgn.org/leitlinien/3005-II-68-II-diagnostik-und-therapie-der-myasthenia-gravis-

und-des-lambert-eaton-syndrom#Therapieschema

10–15 % der Patienten mit generalisierter Anti-AChR-AK-

positiver Myasthenia gravis sind therapierefraktär

Silvestri NJ et al. J Clin Neuromuscul Dis. 2014;15:167-178.

Refraktäre MG10 –15 %

der Patienten

Multiple Behandlung• Nicht akzeptable

Nebenwirkungen

• ExzessiveBehandlungsmengennotwendig

• Komorbiditäten, die konventionelleBehandlungenausschließen

• WiederholteKrisentherapie mitkurzwirksamen Therapienwie IVIG oder PLEX

Funktioneller Status• Moderate bis schwere

Symptome

und/oder

• funktionelleBeeinträchtigung trotzadäquater Dosis und Behandlungsdauer

Refraktärität: Mehrere Definitionen – gemeinsame Merkmale

Therapierefraktäre Patienten haben ein erhöhtes

Risiko für Exazerbationen und myasthene Krisen

Engel-Nitz et al. 14th International Congress on Neuromuscular Diseases

(ICNMD) 2016, Toronto, Kanada. J of Neuromuscul Dis, 3:1-231.

21%

71%

6%

32%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Myasthene Krise Exazerbation

% d

er

Patien

ten

Retrospektive Analyse der amerikanischen US-Datenbank

Refraktäre MG; N=403 Nicht refraktäre MG; N=3811

p<0,001

Eculizumab: Wirkmechanismus

Owen JA et al. Kuby Immunology. 7th ed. New York, NY: WH

Freeman and Company; 2013: 187-223. Conti-Fine BM et al. J Clin

Invest. 2006; 116(11): 2843-2854. Papadopoulos MC et al. Lancet

Neurol. 2012; 11(6): 535-544. Noris M et al. Nat Rev Nephrol. 2012;

8:622-633. Lee H et al. Immunol Cell Biol. 2008; 86:153-160. Tegla

CA et al. Immunol. Res. 2011; 51(1):45-60. Hirt-Minkowski P et al.

Nephron Clin Pract. 2010; 114(4):c219-c235. Barbour T et al.

Nephrol Dial Transplant 2012; 27:2673-2685.

Eculizumab: Wirkmechanismus

Owen JA et al. Kuby Immunology. 7th ed. New York, NY: WH

Freeman and Company; 2013: 187-223. Conti-Fine BM et al. J Clin

Invest. 2006; 116(11): 2843-2854. Papadopoulos MC et al. Lancet

Neurol. 2012; 11(6): 535-544. Noris M et al. Nat Rev Nephrol. 2012;

8:622-633. Lee H et al. Immunol Cell Biol. 2008; 86:153-160. Tegla

CA et al. Immunol. Res. 2011; 51(1):45-60. Hirt-Minkowski P et al.

Nephron Clin Pract. 2010; 114(4):c219-c235. Barbour T et al.

Nephrol Dial Transplant 2012; 27:2673-2685.

Blockade der terminalen Komplementkaskade

Eculizumab:monoklonaler AK

Der proximale Anteil der

Komplementkaskadewird nicht beeinträchtigt

REGAIN:26-wöchige, randomisierte, multizentrische, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie

MGFA: Myasthenia gravis foundation of America; AChR: Acetylcholinrezeptor;

MG: Myasthenia gravis; MG-ADL Score: Myasthenia gravis, activities of daily life Score. Howard JF Jr et al. Lancet Neurol. 2017;16:976-986.

StandardtherapieMeningokokkenimpfung

Screening 2 –4 Wochen

Eculizumab (n = 62)900 mg wöchentlich x 4 Wochen, dann 1200 mg alle 2 Wochen

Placebo (n = 63)Ran

do

mis

ieru

ng

ExtensionsstudieEculizumab

(n = 117)

Einschlusskriterien

► MGFA klinische Klassifikation: II bis IV► Positive Serologie für Anti-AChR-Antikörper

► Frustrane Ersttherapie ≥1 Jahr mit ≥2 Immunsuppressiva oder ≥1 Immunsuppressivum und Dauergabe von

Plasmaaustausch oder IVIG erforderlich► Schwere MG (MG-ADL Score ≥ 6)

REGAIN:Ergebnisse

Howard JF Jr et al. Lancet Neurol. 2017;16:976-986.

Klinisches Ansprechen:

Verbesserung im MG-ADL > 3 Punkte Verbesserung im QMG > 5 Punkte

Eculizumab: Risikomanagement

Fachinformation Soliris®, Stand Dezember 2017.

• Günstiges Sicherheitsprofil:

• häufigste UEs: milde bis moderate Kopfschmerzen

• Langjährige Erfahrung mit Eculizumab bereits in der

Therapie von aHUS und PNH

• Risiko für Infektionen mit bekapselten Bakterien erhöht,

insbesondere Meningokokken

• Impfung gegen alle 4 Serotypen obligat

• Alternativ: Antibiotikaprophylaxe bis sicherer Impfschutz

• Monitoring auf Meningitis

Von Fall zu FallDie Komplement-basierte Therapie

der refraktären Myasthenia gravisKasuistik-Session

Kasuistik IProf. Dr. med. Lutz Harms, Berlin

Kasuistik I:Allgemeine Daten

M. S., 66 jährige Frau

kaufmännische Angestellte

01/2010: Beginn postoperativ (Knie-OP) mit Ptosis bds.,

nach 4 Wochen Doppelbilder

03/2010 Diagnosestellung: allgemeine Schwäche, Dyspnoe,

Schluck- und Kaubeschwerden

AchR-AK: 12,3, Titin-Ak: 7,7 (andere Ak negativ)

Einstellung auf Pyridostigmin

05/2010 Thymektomie (minimal intensiv)

WHO-Score: Masaoka I

Vorgeschichte: Immuntherapien

07/2010 Prednisolon

10/2010 1. Myasthene Krise, ITS, Plasmapherese, Prednisolon

11/2010 -12/2012 Azathioprin 150 mg

abgesetzt wegen Leberwerterhöhung

02/2013 Krisenhafte Verschlechterung, Dyspnoe, ITS,

VK 900 ml, 5 x 30 g IVIG

03/2013 Mycophenolat-Mofetil 2 x 1 g

Vorgeschichte: Immuntherapien

07/2013 Verschlechterung, 4x30 g IVIG

Beginn Rituximab, 1 g alle 6 Monate

10/2013 Augenoperation

07/2014 IVIG wegen Verschlechterung,

aseptische Meningitis

04/2016 Myasthene Krise, Immunadsorption, Magensonde

06/2016 2 Zyklen Bortezomib 1,3 mg/m2 KOF

Komorbiditäten

VHF

Osteoporose

RLS

Endokrin Mb. Basedow

Niereninsuffizienz Stadium III

Autoimmun: Bechterew, RA, gluten-sensitiveEnteropathie

Pyridostigmin ret. 180 mg 1-1-1-1

Rivaroxaban 20 mg 1-0-0

Ca/D3 Brause 1-0-0

Levodopa/Benserazid 0-0-1

L-Thyroxin 150 mg 1-0-0

Eisen(II)-glycin-sulfat-Komplex 1-1-1

Macrogol 1-0-1

Etilefrin 7,5 mg 2-1-2

Pantoprazol 40 mg 1-0-0

Chloralhydrat 250 mg

– aktuelle Medikation

Verlauf AchR-AK

Kasuistik I: Zeitstrahl

Erstdiagnose:03/2010

MGFA: IIIA

Therapie: ThymektomieGCS

Krise 02/2013

MGFA: IVB

ITS, IVIGMMF

Stabiler

Krankheitsverlauf:

1 Jahr

MGFA: IIA

Exazerbation:

07/2014

MGFA: IVB

IVIGRituximab

IVIGaseptische Meningitis

Oktober 2017Krise 10/2010

MGFA VB

ITS, Intubation, PEAzathioprin

Exazerbation:

07/2013

MGFA: IVB

Stabiler

Krankheitsverlauf:

Bis 03/2016

MGFA: IIA

Krise 04/2016

MGFA VB

ITS, IAMagensondeBortezomib1,3 mg/m2 KOF

ECULIZUMAB

Kasuistik I:

Besinger 18/24

Datum September 2017

Funktionelle Beeinträchtigung/

Einschränkungen im AlltagViel Hilfe im Alltag notwendig durch Kinder, Bekannte und Nachbarn

MGFA III B

MG-ADL 14 (0–24)

QMG 24 (0–39)

MG QOL-15 46 (0–60)

Aktuelle Immunsuppression -

Meningokokkenimpfung/

AntibiotikaprophylaxeJa (inkomplett)

Ja (Azithromycin)

Datum Therapiestart Eculizumab 20.10.2017

Therapieschema 900 mg

Wöchentlich 4 x

AK-Titer Anti-AChR-AK: 11,4

Kasuistik I: 1. Verlaufsparameter: 6 Wochen nach Therapiestart

Datum 04.12.2017

Datum erste klinische Verbesserung 4 Wochen nach Therapiebeginn

TherapieEculizumab

Basis-Immunsuppression: Prednisolon

MG-ADL 12

QMG 20

MG QOL-15 44

Nebenwirkungen keine

Kasuistik I: 2. Verlaufsparameter: 12 Wochen nach Therapiestart

Datum 16.01.2018

TherapieEculizumab:

Basis-Immunsuppression: Prednisolon

MG-ADL 08

QMG 16

MG QOL-15 30

Nebenwirkungen (Harnwegsinfekt)

Kasuistik I: Therapieeffizienz anhand MG-ADL, QMG und MG-QOL15

14

24

46

12

20

44

8

16

30

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

MG-ADL QMG MG-QoL

Therapiestart 1. Follow-up 2. Follow-up

Aktuelle Klinik

Von Fall zu FallDie Komplement-basierte Therapie

der refraktären Myasthenia gravis

Kasuistik-Session

Kasuistik IIPD. Dr. med. Tim Hagenacker, Essen

Kasuistik II: Anamnese

• 31 Jahre, weiblich, gebürtige Kroatin, seit 2003 in Deutschland

• Erstdiagnose Myasthenia gravis 1997

• Z.n. Thymusresektion 1999

• Z.n. Medikation mit Steroiden + MMF (Azathioprin hepatotoxisch)

bis 2010

• Z.n. Schilddrüsenkarzinom 2008, Therapie Resektion/Radiojod-Tx

Kasuistik II: Zeitstrahl

XSteroide + MMF (Aza hep. Tox)

Kasuistik II: Erstvorstellung 2010

• Seit 2 Monaten Dysphagie, Dysphonie, Globusgefühl

• Keine Extremitäten- oder okuläre Symptome

• Therapie: Pyridostigmin 90 mg + Prednison

• Labor: AChR-AK 56,5 nmol/l

Fazit:

• Ausschluss eines Rezidivs des Schilddrüsenkarzinoms empfohlen

• Aktuell Kinderwunsch keine Immunsuppressiva gewünscht

Kasuistik II:

• Seit 2 Wochen progrediente okulopharyngeale Symptomatik

• Schluckstörung am Abend, häufiger keine Medikation genommen

• Therapie: Pyridostigmin 420 mg + Prednison, Steigerung der

Steroiddosis ohne Effekt

• Labor: AChR-AK 127 nmol/l

Fazit:

• Besserung nach Gabe von 125 g IVIG

• Einleitung steroidsparende Medikation besprochen

Kasuistik II:

• Rezidivierende Vorstellungen mit jeweils okulopharyngealer Symptomatik

• Im Intervall Rezidiv des Schilddrüsenkarzinoms festgestellt

(Radio-Jod-Tx)

• Re-OP mit einseitiger LK-Extirpation

• Reevalution Thymusrest: unauffällig

• Therapie: Pyridostigmin 300–420 mg + Prednison

Fazit:

• Erneute, zweimalige symptom-orientierte Gabe von 125 g IVIG, dann

regelhaft alle 4 Wochen

Kasuistik II:

• Klinisch stabil unter 4-wöchiger IVIG-Gabe (entsprechend MGFA I)

• Pyridostigmin 180 mg ret. + Prednison

• AChR-AK: 57 nmol/l

Fazit:

• Langsame Dosisreduktion des Steroids bei Cushing-Symptomatik

Kasuistik II:

• Progrediente Dysphagie: Orale Medikation nicht eingenommen

• Überwachungspflichtige Behandlung (Intensivstation)

• Pyridostigmin-Perfusor

• Eskalation Steigerung Steroid auf 1 mg/kg + MMF

Fazit:

• Verkürzung des IVIG-Intervalls zunächst auf 3,5 Wochen, dann auf 3

Wochen

Kasuistik II:

• Fluktuierende okulobulbäre Symptomatik

• Persistierende Schluckstörung trotz hochdosierten Steroiden

• Effekt von IVIG nur kurzzeitig 7–14 Tage („end-of-dose“)

Fazit:

• Umstellung auf SCIG (10 g/Woche) im Anschluss an IVIG

Kasuistik II:

• Zunehmende Stabilisierung

• Deutliche Rückgang der okulobulbären Symptome

• Konsequente Reduktion der Steroiddosis (+ MMF)

• Gute Verträglichkeit der SCIG, kaum noch Schwankungen

Fazit:

• Weitere Reduktion der Steroiddosis

Kasuistik II:

• Morgendlich und über Tag kaum okulobulbäre Symptome

• Abendlich nach „anstrengenden Tagen“ Dys-/Dysphagie

Aktuell:

• Seit Umstellung auf SCIG keine stationäre Behandlung mehr

• Patientin durchgehend vollzeitig arbeitsfähig

ABER:

• weiterhin myasthene Symptome (MGFA IIB) + 20 mg Steroid

Fazit:

• Eculizumab

• Kein Rituximab bei onkologischer Grunderkrankung

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