Wichtige Neben- und Wechselwirkungen von Antibiotika · Beta-Lactam-Antibiotika, Makrolide,...

Rationale Antibiotikatherapie/MRE | 28.06.2017 | Antibiotika Neben- und WechselwirkungenRainer Brosig | Marien-Apotheke Fulda

Rainer Brosig Marien-Apotheke Fulda

Es besteht kein Interessenkonflikt.

Wichtige Neben- und Wechselwirkungen von Antibiotika


Nebenwirkungen

Gustav Kuschinsky: „Wenn behauptet wird, dass eine Substanz keine Nebenwirkungen zeigt, so besteht der dringende

Verdacht, dass sie auch keine Hauptwirkung hat.“

Bei fast allen Wirkstoffen muss mit Wirkungen neben bzw. außer der Hauptwirkung gerechnet werden.

Unerwünschte Wirkungen: Magen-Darmprobleme bei Antibiotika-Gabe

Erwünschte Nebenwirkung: antiproliferative Wirkung von Glukokortikoiden bei Patienten mit Psoriasis

Wirkung wird zur Hauptwirkung: Entwicklung von Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe) und Diuretika (Thiazide) aus Sulfonamiden

Sildenafil: pulmonale Hypertonie


Nebenwirkungen

Arzneistoffspezifische, dosisabhängige Nebenwirkung:über den Wirkmechanismus erklärbar und somit vorhersehbar, Stärke bzw.

Ausmaß der UAW ist dosisabhängig (aber individuell genetisch, epigenetisch oder von Umweltfaktoren abhängig)

Bsp.: Digitoxin Bradykardie

Sekundäre unerwünschte Wirkungen: Herxheimer Reaktion, die plötzliche Freisetzung größerer Mengen Endotoxinen unter Antibiotika-Therapie

Arzneimittelallergien: ca. 15 -20% aller beobachteten Nebenwirkungen sind Arzneimittelallergien, wobei meist die Haut betroffen ist.


Arzneimittelallergien

Typ-I- (anaphylaktische) Reaktionen; Soforttyp

Vermittelt durch IgE-AntikörperBei Erstkontakt Bildung von IgE-Antikörpern

Bei erneutem Kontakt lösen diese Synthese und Freisetzung von Leukotrienen und Zytokinen aus

Histamin, Serotonin und andere Mediatoren führen zu schweren Störungen wie Ödemen und Nesselsucht (Histamin), unter Umständen auch zu massivem

Blutdruckabfall und Spasmen der BronchialmuskulaturBsp.: Betalactam-Antibiotika

Typ-II- Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen); verzögert

Bindung von IgG oder IgM an zellständige Antigene mit nachfolgender Zytolyse; bevorzugt antigene Strukturen von Blutzellen beteiligt

Zytolyse führt je nach Zelltyp zu Anämien, Thrombozytopenie, bei Beteiligung von Neutrophilen Agranulozytose

Bsp.: Penicilline, Sulfonamide, Rhesusunverträglichkeit


Arzneimittelallergien

Typ-III- Reaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen durch Bildung von Immunkomplexen, die zu entzündlichen Reaktionen und Gewebeschädigungen führen

Bsp. : Vaskulitiden bei Penicillinen, Zöliakie auf Gliadin aus Getreide

Typ-IV- Reaktionen; Spättyp

Durch T-Lymphozyten vermittelte ImmunreaktionNach Erstkontakt bildet der Arzneistoff (Hapten) mit Protein einen Komplex,

dieser wird von T-Lymphozyten erkannt, es bilden sichantigenspezifische T-Gedächtniszellen.

Bei erneutem Kontakt setzen diese Zytokine frei, die Effektorzellen z.B. Makrophagen, Granulozyten, T-Zellen aktivieren.

Die allergische Reaktion erreicht erst nach Tagen ihren Höhepunkt.Hauptsächlich Hautreaktionen, pustulöse Arzneimittelexantheme, auch

Stevens-Johnson-Syndrom oder das DRESS-Syndrom (Drug Related Eosinophilia with Systemic Symptoms)

Bsp.: Betalactame, Sulfonamide


Definition Häufigkeit UAW - Unerwünschte Arzneimittelwirkung

Quelle: ABDA - Datenbank


Klassifikation der Antibiotika

Sulfonamide und Trimethoprim (Folsäureantagonisten): Cotrimoxazol

Betalactam-Antibiotika: Penicilline, Cephalosporine

Aminoglykoside: Gentamycin (lokal, parenteral)

Tetracycline: Doxycyclin, Minocyclin, Tetracyclin

Makrolide: Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Roxithromycin

Lincosamide: Clindamycin

Fluorchinolone: Ciprofloxacin, Levofloxacin/Ofloxacin, Moxifloxacin, Norfloxacin

Nitrofurane: Nitrofurantoin

Nitroimidazole: Metronidazol

Oxazolidinone: Linezolid

Glycopeptide: Vancomycin

Fosfomycin

Antimykobakterielle Mittel: Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol


Gastrointestinaltrakt

Ösophagusreizungen, -ulzerationen unter Tetracyclinen und Clindamycin: bei Einnahme im Liegen können Hartkapseln mit Ösophagusschleimhaut

verkleben

Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit, Leibschmerzen, weicher Stuhl und Diarrhoe, Meteorismus können von allen Antibiotika bei oraler Gabe

hervorgerufen werden.Erythromycin und Spiramycin sind Agonisten des Motilin-Rezeptor im Darm

(prokinetisches Intestinalhormon, steuert Peristaltik): verstärkte GIT-Störungen (häufig)

Pseudomembranöse Enterokolitis (Clostridium difficile):Clindamycin, Amoxicillin (häufig) und Tetracyclin (gelegentlich),

prinzipiell bei allen AntibiotikaTherapie mit Vancomycin (nicht mehr bei Staphylokokken-Enterokolitis!

BFARM vom 02.06.2017 auf Empfehlung EMA)


Blutbildveränderungen

Oralpenicilline: seltenClarithromycin: Leukopenie (gelegentlich)

Azithromycin: Leukopenie, Eosinophilie (häufig)Cotrimoxazol: bei längerer Anwendung Granulozytopenie und

Thrombozytopenie, selten Agranulozytose (Todesfälle), bei eingeschränkter Nierenfunktion Hyperkaliämie

Linezolid: Erhöhung Harnstoff, LDH, Kreatinkinase, Lipase, Amylase (häufig), Eosinophilie, Leukopenie, Thrombozytopenie (häufig bis gelegentlich), bei

längerer Anwendung Anämien


Leberenzyme

Erhöhung durch Cephalosporine (häufig bis gelegentlich, vorübergehend)Clarithromycin (häufig), Erythromycin (gelegentlich - Dosisanpassung bei

Leberinsuffizienz)Fluorchinolone, Linezolid (häufig)

Isoniazid, Rifampicin: (vorübergehende) Erhöhung der Leberwerte (sehr häufig)


ZNS

Cephalosporine Cefaclor, Cefalexin, Cefadroxim:vorübergehende Erregungszustände (gelegentlich)

Fluorchinolone: Unruhe, Schlafstörungen, Halluzinationen (gelegentlich)

Cephalosporine, Nitrofurantoin, Fosfomycin, Makrolide: Schwindel, Kopfschmerzen (gelegentlich bis häufig)

Aminoglykoside, Vancomycin: ototoxisch

Metronidazol, Linezolid: Metallgeschmack (sehr häufig bis häufig)

Ethambutol: Nervus opticus Neuritis (sehr häufig), Neuropathie (häufig)Makrolide: Sehstörungen (gelegentlich)


Herz

Fluorchinolone, Makrolide: QT-Zeit-Verlängerung


Haut/Allergische Reaktionen

Penicilline (häufig), Cephalosporine (selten) ( Beta-Lactam-Ring)

Allerg. Reaktionen vom Spättyp: durch T-Lymphozyten vermittelt Aminopenicilline (Ampicillin, Amoxicillin häufig)

Cotrimoxazol: Stevens-Johnson-Syndrom (häufig); bei HIV-Patienten 10-50-fach erhöhtes Risiko

Ampicillin: masernartiges Exanthem (sehr häufig)Amoxicillin: wg. Exanthem-Neigung kontraindiziert bei

Zytomegalie-Virusinfektion oder lymphatischer Leukämie

Nitrofurantoin: Arzneimittelfieber, Kopfschmerzen (sehr häufig)

Phototoxizität: Tetracycline, Cotrimoxazol, Fluorchinolone


Schleimhaut

alle Antibiotika: Candidosen

Beta-Lactam-Antibiotika, Makrolide, Metronidazol: Stomatitis, Glossitis (häufig)


Niere

Aminoglykoside, Vancomycin: nephrotoxisch

Tetracyclin: bei Überalterung durch Abbauprodukte Pseudo-Fanconi-Syndrom(Polyurie, Aminoacidurie, Glucosurie, Proteinurie, Hypokaliämie,

renale tubuläre Azidose)

Bei Nierenfunktionsstörungen evtl. Anpassung der Dosis erforderlich bei:Beta-Lactam-Antibiotika, Makrolide (außer Roxithromycin), Clindamycin,

Fluorchinolone, Cotrimoxazol, Metronidazol, VancomycinKontraindikation für: Tetracyclin, Nitrofurantoin

Harnverfärbung:Nitrofurantoin bräunlich-gelb

Rifampicin rot-orange


Akute PankreatitisTetracycline (gelegentlich)

ZahnverfärbungenTetracycline (Schwangere, Stillende, Kinder)

Arthropathie, Tendinitis, SehnenrupturFluorchinolone (selten)

(cave gleichzeitige Anwendung von Corticoiden)

NeuropathiePeripher: Isoniazid (häufig)


Wechselwirkungen

Additive Effekte:QT-Zeit-Verlängerung – die Kombination von zwei oder mehr QT-Intervall-

verlängernden Arzneimitteln oder Wirkstoffen, die den Kaliumspiegel verringern oder eine Bradykardie verursachen können, sollte vermieden werden

(ventrikuläre Arrhythmien, Torsade de pointes)

Beeinflussung des Blutzuckerspiegels Rifampicin vermindert hypoglykämische Wirkung von Sulfonylharnstoffen

Verstärkung der Nephro- und OtotoxizitätSchleifendiuretika verändern die Elektrolytzusammensetzung der Endolymphe

im Innenohr und verstärken Ototoxizität von Vancomycin


Pharmakokinetische Interaktionen

ResorptionVeränderung des ph-Wertes (PPI)

Motilitätssteigerung (Metoclopramid)Bildung unlöslicher Komplexe (Nahrungsmittel!)

Adsorption (Colestyramin, Antacida)Schädigung der Darmflora durch Antibiose (Kontrazeptiva)

Interaktion beim epithelialen Transport:Durch Rifampicin-vermittelte duodenale P-Glykoprotein-Induktion vermehrter

Rücktransport von Digoxin in das DarmlumenClarithromycin hemmt P-Glykoprotein

Interaktion bei der VerteilungKonkurrenz um Plasmaeiweißbindung bei Wirkstoffen mit hoher Eiweißbindung

und geringer therapeutischer BreiteHypoglykämie unter Glibenclamid plus Doxycyclin


Pharmakokinetische Interaktionen

Interaktion bei der Biotransformation

Enzymhemmung CYP3A4, CYP1A2, und andereMetabolisierung eines Arzneistoffes wird gehemmt.

Ist der Arzneistoff selbst wirksam, resultiert eine Verlängerung der Halbwertszeit, erhöhte Wirkstoffkonzentrationen, verstärkte NebenwirkungenHauptwirkung durch einen Metaboliten – Wirkungsminderung, aber eventuell

auch Ausscheidung gehemmt (paradoxe Reaktion)

Enzyminduktion

Metabolisierung eines Arzneistoffs wird beschleunigtWirkungsminderung

Bei Prodrugs allerdings WirkungssteigerungOrale Kontrazeptiva – Rifampicin : Abnahme bis Verlust der kontrazeptiven

Wirkung


CYP-Metabolisierung

Ciprofloxazin:Inhibitoren für CYP3A4- und CYP1A2-Substraten:

Tizanidin, Amiodaron – verstärkte WirkungSSRI wie Duloxetin - Serotonin-Syndrom

Makrolide:Inhibitoren für CYP3A4-Substrate:

Erythromycin>Clarithromycin>Roxithromycin>AzithromycinCSE-Hemmer - Gefahr der Rhabdomyolyse

Colchicin – VergiftungH1-Antihistaminika, tricyclische Antidepressiva, Antimykotika –

Herzrhythmusstörungen, QT-Zeit-VerlängerungTicagrelor – erhöhte Blutungsneigung, bradykarde Rhythmusstörungen


Additive Phototoxische Effekte

Verstärkte Effekte (additiv/synergistisch) bei Kombination von Tetracyclinen, Cotrimoxazol, Fluorchinolonen

mitJohanniskraut, Sulfonylharnstoffen Glibenclamid,Glimepirid,

Thiazid-Diuretika HCT, Xipamid


Eliminationshemmung

SchleifendiuretikaNierenschädigung durch Hemmung der glomulären Filtration der

nephrotoxischen Cephalosporine Cefixim, Cefadroxil, Cefpodoximtoxische Plasmakonzentrationen

Nierenschädigung durch additive Effekte bei Kombination Vancomycin/Schleifendiuretika


Antidiabetika: Hypoglykämien durch Cotrimoxazol, Tetracycline, seltener durch

Fluorchinolone

Phenytoin/Methotrexat:Intoxikation durch Cotrimoxazol, Penicilline, Fluorchinolone

Retinoide Acitretin, IsotretinoinErhöhte Inzidenz von Hirndrucksteigerungen bei Kombination mit Tetracyclinen

(additive Effekte)

Vitamin K Antagonisten:Blutungsneigung erhöht durch Tetracycline, Beta-Lactam-Antibiotika,

Makroliden (hier auch mit NOAK), Clindamycin

Digoxin, Theophyllin:Wirkungsverstärkung durch Makrolide, Fluorchinolone


Serotonin-SyndromLinezolid wirkt selbst serotoninerg;

Kombination mit anderen Wirkstoffen wie Citalopram, Paroxetin, Venlafaxin, Opioide wie Fentanyl oder Methadon, Triptanen kann Serotonin-Syndrom

auslösen:Schwitzen, Hyperthermie, Übelkeit, Tachykardie, Myoklonien, Verwirrtheit,

Erregung, Angst.


Wirkungsverminderung

PPI, Ranitidin mit Cefpodoxim und Cefuroxim: Wirkungsverminderung durch ph-Wert-ErhöhungVerringerung der Bioverfügbarkeit um 30 – 60 %

Polyvalente Kationen Calcium (Milch), Magnesium, Eisen, Algedrat, Sucralfat:Komplexbildung, Verminderung der Bioverfügbarkeit bei Tetracyclin um 50%, bei Doxycylin um 30%, bei Ciprofloxazin, Norfloxacin und Ofloxacin um bis zu

90 %!(Gleichzeitige Einnahme von Norfloxacin und Sucralfat reduziert relative

Bioverfügbarkeit auf 2%, bei Gabe von Sucralfat zwei Stunden vor Norfloxacin auf 57%!)

MetoclopramidVerschlechterte Resorption von Fosfomycin

(Gabe abends zwei Stunden p.c., möglichst kein Urinabsatz mehrere Stunden nach der Einnahme. Trinkmenge in den folgenden drei Tagen unter 2000ml/d)


Agranulozytose-induzierende Stoffe

Cephalosporine, Penicilline, Fluorchinolone, Tetracycline, Cotrimoxazol Nitrofurantoin, Isoniazid nicht kombinieren mit Clozapin, ACE-Hemmer,

Metamizol, Ibuprofen, Diclofenac, Allopurinol etc.Additive Wirkung auf das Knochenmark. Eine retrospektive Studie aus Finnland

zeigte, das ca. 40 % aller Patienten, die unter Clozapin eine Agranulozytose entwickelten, weitere AZ-induzierende Stoffe erhielten

Alkohol

MetronidazolAusgeprägte Alkohol-Intoleranz, ähnlich Disulfiram-Effekt

(Kombination mit Disulfiram: akute Psychose)


Ich danke für Ihre Aufmerksamkeit

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