Winifred G. Nayler

AMLODIPIN

Mit 84 Abbildungen und 73 Tabellen

Springer-Verlag Berlin Heidelberg GmbH

Dr. Winifred G. Nayler The University of Melbourne Department of Medicine, Austin Hospital Heidelberg, Victoria 3084 Australia

Übersetzer:

Erich Greiner Grafenwerderstraße 16 D-85457 W örth

Titel der englischen Originalausgabe: Amlodipine © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1993

ISBN 978-3-540-56697-7 ISBN 978-3-662-05688-2 (eBook) DOI 10.1007/978-3-662-05688-2

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© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1993 Ursprünglich erschienen bei Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York 1993

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Satz, Einband: J. Schälfer OHG, Grünstadt Herstellung: PRO EDIT GmbH, Heidelbcrg

27/3130-543 2 I 0 - Gedruckt auf säurefreiem Papier

Dieses Buch ist Jan und Pii gewidmet, in Anerkennung ihrer außer­ordentlichen Kenntnisse über den Standort und die Vorzüge wie auch über alle wissenswerten Details der besten Gaststätten in Oslo und Nyborg.

"Die Natur betrügt uns nie. Wir sind es, die uns stets selbst betrügen. "

J. J. ROUSSEAU

Vorwort

"Wer sich dazu entschließt, sein Wissen durch Lesen zu vertie­fen ... entdeckt eine spannende, neue Welt." NOEL WHITTAKER in "Making Money Made Simple", 1989

Die Entwicklung der Calciumantagonisten wurde kürzlich als "einer der größten Fortschritte auf dem Gebiete der Therapie von Herz­Kreislauf-Erkrankungen in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts" bezeichnet (Braunwald 1990). Obwohl diese Entwicklung bereits Mitte der sechziger Jahre einsetzte, wird man sich erst jetzt des tat­sächlichen Potentials dieser Medikamente bewußt. Aber die Ge­schichte der Calciumantagonisten ist noch nicht geschrieben. Immer wieder werden neue Substanzen eingeführt und neue Indikationen entdeckt.

Aufgrund der bisherigen klinischen Erfahrungen ist man sich heu­te darüber einig, daß die Prototypen dieser Stoffklasse einer Verbes­serung bedürfen. Die Bemühungen um solche Verbesserungen füh­ren zur Entwicklung und Herstellung von Langzeitformen der Proto­typen (Nifedipin, Verapamil und Diltiazem) sowie neuer Calciuman­tagonisten mit erhöhter Gewebeselektivität, größerer Wirkungsstär­ke und verlängerter Wirkungsdauer. Wer sich mit diesem Gebiet be­faßt, verfolgt diese Entwicklung mit Spannung und Befriedigung. Für den verordnenden Arzt dürfte die zufriedenstellende Behandlung seiner Patienten infolge der langen Wirkungsdauer einiger neuer Cal­ci um antagonisten zu einem erreichbaren Ziel werden.

Gegenstand des vorliegenden Buches ist vor allem Amlodipin, ei­ner dieser Calciumantagonisten mit langer Wirkungsdauer. Amlodi­pin könnte vielleicht als Prototyp einer "dritten Generation" von Calciumantagonisten eingestuft werden. Die Zeit wird darüber ent­scheiden, ob dies wirklich der Fall ist. Zunächst soll hier lediglich her­ausgestellt werden, warum diese Substanz von so großer Bedeutung ist. Die nachfolgenden Ausführungen sind nicht als enzyklopädische Abhandlung über dieses neue Pharmakon gedacht. Sie sollen nur In­teresse an Amlodipin wecken und dem Leser nahebringen, was dafür spricht, daß diese Substanz ein Calciumantagonist der "dritten Gene­ration" ist.

Bevor nun die Eigenschaften von Amlodipin beschrieben und sei­ne Vorzüge gegenüber anderen Calciumantagonisten erörtert wer­den, ist etwas vielleicht noch Wichtigeres zu erledigen. Ich habe allen

VIII Vorwort

zu danken, die bei der Entstehung dieses Buches geholfen haben. Dies gilt in erster Linie für Wendy Vanags, die sich beim Tippen ei­ner leserlichen Fassung wieder einmal mit meiner Handschrift abmü­hen mußte, und für Sianna Panagiotopoulos, die die Abbildungen herstellte. Noch einem Mitglied aus der Gruppe meiner Helfer habe ich zu danken, allerdings aus einem ganz anderen Grund: meinem Gatten, der ausgezeichneten Tee zubereiten kann!

Erst kürzlich sagte mir Professor Ganote in einem Gespräch: "Ihre Bücher sind die einzigen Sachbücher, die ich gerne lese - oder sind das gar keine Sachbücher?" Hoffentlich ist er von diesem Buch nicht enttäuscht.

WINIFRED G. NA YLER

Inhaltsverzeichnis

Kapitel 1. Brauchen wir überhaupt andere Calciumantagonisten? 1

Bedarf an Gewebeselektivität 2 Wirkungsstärke ....... 4 Wirkungsdauer ....... 4 Biochemisches Plasmaprofil 5 Zusätzliche Eigenschaften 5 Nebenwirkungsprofil 6 Zusammenfassung 7

Kapitel 2. Calcium und seine Bedeutung für die biologischen Systeme ...... . 8

Messung von freiem (ionisiertem) Ca 2 + im Zellinnern 9 Intrazellulärer Ca2 + -Konzentrationsbereich . . . . . . . 13 An der Signalübertragung Ca2 + -abhängiger Vorgänge beteiligte Mechanismen ................. 13 Calcium, Calciumantagonisten und Freisetzung des Neurotransmitters Noradrenalin (Norepinephrin) 14 Verteilung Ca2 + -selektiver Kanäle mit Bindungsstellen für Calciumantagonisten im Gewebe 15 Zusammenfassung ..................... 16

Kapitel 3. Transport durch die Zellmembran . . . . . . . . . .. 17

Topographie der a- und ß-Untereinheiten der Na + /K + -Pumpe 19 Na + /Ca 2+ -Austauscher ........ 20 Ca 2 + -ATPase des Sarkolemms .. . . 21 Ionenleitende Kanäle des Sarkolemms 21 Spannungsgesteuerte Ca2 + -Kanäle . . 22 Ca 2 + -ATPase des sarkoplasmatischen Retikulums 23 Ca 2 + -Freisetzungskanäle des sarkoplasmatischen Retikulums 24 Zusammenfassung ......................... 25

X Inhaltsverzeichnis

Kapitel 4. Spannungsgesteuerte, auf CaIciumantagonisten ansprechende Calciumkanäle: Struktur, Zusammensetzung und Bindungsstellen für Calciumantagonisten 26

Calciumkanäle . . . . . . . . . . . . . 26 Spannungsgesteuerte Calciumkanäle 28 Calciumkanäle vom L-Typ . . . . . . 29 Ist die arUntereinheit des Skelettmuskels unterschiedlich ausgebildet? . . . . . . . . . 33 Spannungssensor der arUntereinheit ... 34 Lokalisation des Dihydropyridin-Bindungsbereichs der arUntereinheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 Lokalisation der Phenylalkylamin-Bindungsstellen der arUntereinheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Zusammenhang zwischen Dichte der Dihydropyridin­Bindungsstellen in den Myozyten und Anzahl funktioneller Calciumkanäle vom L-Typ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 Aktivierung der Ca 2 + -Kanäle vom L-Typ im Herzmuskel. 37 Inaktivierung der Ca2 + -Kanäle vom L-Typ durch Amlodipin 38 Zusammenfassung ......................... 38

KapitelS. Chemie der Calciumantagonisten ........... 40

Calciumantagonisten der ersten und zweiten Generation aus der Gruppe der Phenylalkylamine . . . . . . . . . . 41 Erste und zweite Generation von Calciumantagonisten aus der Gruppe der Benzothiazepine .......... 44 Erste und zweite Generation von Calciumantagonisten aus der Reihe der Dihydropyridine ........... 45 Bedeutung der Dihydropyridintyp-Calciumantagonisten der zweiten Generation ................... 47 Gibt es eine dritte Generation von Calciumantagonisten ? 48 Zusammenfassung ....................... 48

Kapitel 6. Amlodipin, ein Calciumantagonist mit lang anhaltender Wirkung und mit einem ungewöhnlichen Bindungsprofil 49

Chemie von Amlodipin ............. 50 Nachweis einer Blockierung von Calciumkanälen durch Amlodipin ................... 53 Elektrophysiologische Untersuchungen zum Nachweis der Hemmwirkung von Amlodipin auf die Aktivität der spannungs-gesteuerten Ca2 + -Kanäle ............. 53

Inhaltsverzeichnis

Hat die Ionisierung von Amlodipin einen Einfluß auf die Wirkung dieser Substanz als Calciumkanalblocker? Die calciumantagonistische Wirksamkeit der Substanz beeinträchtigende Manipulationen am Amlodipin-Molekül Was ist nun das aktive Enantiomer von Amlodipin? Lokalisation der Amlodipin-Bindungsstelle ... Merkmale der Rezeptorbindung von Amlodipin Pharmakokinetik von Amlodipin im Vergleich zu anderen Calcium antagonisten Zusammenfassung ............... .

Kapitel 7. Pharmakokinetische Eigenschaften von Amlodipin

Resorptionsrate . Bioverfügbarkeit Plasmaspiegel .. Metabolisierung und Ausscheidung Verteilungs volumen Zusammenfassung ......... .

Kapitel 8. Vasoselektivität von Amlodipin

Gewebeselektivität von Amlodipin . . . . . Vergleich zwischen der Vasoselektivität von Amlodipin und Nifedipin ....................... . Vergleich zwischen der Vasoselektivität von Amlodipin und anderer Calcium antagonisten ........ . Vergleich der negativen Inotropie von Amlodipin und Nifedipin .................. . Auswertung von Daten zur Gewebeselektivität von Calciumantagonisten ........... . Zeitlicher Verlauf der Hemmwirkung von Amlodipin auf die durch Ca2 + hervorgerufene Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur (Vergleich mit Nifedipin) Relative koronargefäßerweiternde Wirkung von Amlodipin Zusammenhang zwischen der Vasoselektivität von Amlodipin und seiner Wirkung auf das leitfähige Gewebe des A V-Knotens und des Sinusknotens ....... . Nachweis der langen Wirkungsdauer von Amlodipin Physiologische Grundlage für die Vasoselektivität von Amlodipin Zusammenfassung ................. .

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XII Inhaltsverzeichnis

Kapitel 9. Bedingungen, die das pharmakokinetische Profil von Amlodipin beeinflussen 97

Einfluß des Lebensalters . . 97 Einfluß einer Einschränkung der Nierenfunktion 99 Einfluß von Lebererkrankungen ....... 100 Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln 101 Einfluß von Nahrungsmitteln ......... 106 Gründe für das unterschiedliche Verhalten von Amlodipin 107 Zusammenfassung ....................... 108

Kapitel 10. Calciumantagonisten und die Niere ... 109

Calcium antagonisten und ihre Wirkung auf die Niere 110 Wirkung der Calciumantagonisten auf die Durchblutung der Niere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 Wirkung auf die glomeruläre Filtrationsrate 113 Wirkung auf die Natriumausscheidung . . . . 114 Wirkung von Amlodipin auf die Proliferation von Mesangiumzellen .............. 115 Weitere Eigenschaften von Calciumantagonisten, die für ihre nephroprotektive Wirkung von Belang sein könnten 116 Verwendung bei akuter Niereninsuffizienz nach Trans-plantationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 Akute und chronische Wirkungen von Calciumantagonisten auf die Nierenfunktion von Hochdruckpatienten . 117 Natriuretische Wirkung von Calciumantagonisten 119 Zusammenfassung .................. 120

Kapitel 11. Calciumantagonismus und das ischämische Herz: Spielt der Calciumantagonismus hier eine Rolle? 121

Das ischämische Myokard . . . . . . . . . . . . . . 122 Biochemie des ischämischen Herzmuskels . . . . . 123 Erschöpfung der energiereichen Phosphatreserven (Adenosintriphosphat und Kreatinphosphat) und ihrer Vorstufen .............. 129 Membranrezeptoren und Ischämie . . . . . . 130 Arzneibehandlung des ischämischen Herzens 131 Klinische Angaben zur Wirksamkeit von Amlodipin als kardioprotektive Substanz 138 Zusammenfassung .................... 140

Inhaltsverzeichnis XIII

Kapitel 12. Calciumantagonismus uud das "stunned" Herz: Üben vasoselektive Calciumantagonisten eine Schutzwirkuug aus? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143

Was versteht man unter "Stunning"? 143 Merkmale des "stunned" Herzens . 145 Molekulare Grundlage des myokardialen Stunning 146 Abnorme Ca2 + -Homöostase ............. 148 Calciumantagonisten und das "stunned" Herz: Erweisen sich vasoselektive Antagonisten mit langdauernder Wirkung bei solchen Zuständen als wirksam? ......... 150 Rolle der Calciumantagonisten bei der klinischen Behandlung des "stunned" Myokards 152 Zusammenfassung ......................... 153

Kapitel 13. Amlodipin und das "hibernating" Myokard: Könnte sich die Substanz hier als wirksam erweisen? 155

Diagnose des "hibernating" Myokards . . . . . 156 "Akute" und "chronische" Hibernation . . . . 156 Klinische Voraussetzungen für die Entstehung einer myokardialen Hibernation ........ 157 Stoffwechsellage des "hibernating" Myokards 158 Vergleich zwischen "Hibernation" und "Stunning" 158 Therapie der myokardialen Hibernation 158 Zusammenfassung ................... 160

Kapitel 14. Calciumantagonisten uud die Behandlung der Hypertonie ............... 162

Ist Bluthochdruck behandlungsbedürftig? 162 Eigenschaften eines idealen Antihypertonikums 164 Ca2 + und die Kontraktion der glatten Muskulatur 166 Calciumantagonisten als Antihypertonika . . . . . . 168 Vasoselektive Calciumantagonisten als Antihypertonika 171 Antihypertensive Eigenschaften von Amlodipin 172 Wirkung auf das Herzminutenvolumen ......... 173 Einsetzen der Wirkung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175 Wirkung von Amlodipin auf den Tag-Nacht-Rhythmus des Blutdrucks ........... 179 Wirkung auf das Plasmaprofil . . . 180 Wirksamkeit bei älteren Patienten 181 Wirkung auf die Nierenfunktion . 182

XIV Inhaltsverzeichnis

Wirkung von Amlodipin auf die linksventrikuläre Hypertrophie ............ 183 Organschutz . . . . . . . . . . . . . .. ............ 185 Wirkung von Amlodipin auf die Thrombozytenaggregation des Hochdruckpatienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 186 Verabreichung von Amlodipin in Kombination mit anderen Anithypertonika: Welche Arzneikombinationen ermöglichen eine sichere Therapie? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187 Wirkung von Amlodipin auf die Insulinresistenz . . . . 189 Calciumantagonisten und die Behandlung diabetiseher Hochdruckpatienten .................... 190 Wirkung von Amlodipin auf die Natriumausscheidung 191 Relative Wirksamkeit von Amlodipin als Antihypertonikum 191 Wirkung von Amlodipin auf die pulmonalen Widerstands-gefäße ....... 193 Zusammenfassung ....................... 193

Kapitel 15. Antiatherogenes Potential der Calciumantagonisten einschließlich Amlodipin 196

Ätiologie der atherosklerotischen Läsion: Übersicht 197 Atherosklerotische Läsionen und der Myokardinfarkt: Welche Läsionen sind gefährlich? 198 Lipoproteine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204 Makrophagen ........................ 204 Vorkommen und Verteilung atherosklerotischer Läsionen 206 Fortschreiten und Klassifizierung der Läsionen . . . . . . . 207 Mit dem Atherom der Koronararterien verbundene Syndrome 207 Restenosierung nach perkutaner transluminaler Koronar-angioplastie (PTCA) ......................... 209 Rolle der LDL bei der Atherogenese ............... 210 Strategien, welche die Entstehung atherosklerotischer Läsionen verhindern oder bereits bestehende Läsionen zurückdrängen sollen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211 Calciumantagonisten als antiatherogene Substanzen 211 Zusammenfassung ................... 218

Kapitel 16. Amlodipin und der Koronarkreislauf: Ist Amlodipin ein wirksames Mittel gegen Angina pectoris? 220

Pathophysiologie der Angina pectoris ........... 220 Calciumantagonisten und die Behandlung von Patienten mit Angina pectoris . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221

Inhaltsverzeichnis

Wirkungsweise .......................... . Experimentelle Untersuchungen zum Nachweis einer direkten Erweiterung der Koronargefäße durch Amlodipin . . . . . . . Nachweis eines koronardilatatorischen Effekts von Amlodipin am intakten Tier ......................... . Grundlage der koronardilatatorischen Wirkung von Amlodipin: Sind Ca 2+ -Kanäle beteiligt? .................... . Klinischer Nachweis der Wirksamkeit von Amlodipin bei der Behandlung von Patienten mit insuffizienter Koronardurchblutung . . . . . . . . . . . . . Amlodipin, Atherosklerose, Ischämie und abnorme koronare "Irritabilität" ...................... . Vergleich der antianginösen Wirkung von Amlodipin mit anderen Pharmaka . . . . . . . . . . . . . . . . . Vergleich mit Diltiazem ............... . Vergleich mit Nadolol, einem ß-Rezeptorenblocker mit langer Wirkungsdauer . . . . . . . . . . . . . . . Ist eine Zusatztherapie mit Amlodipin bei bereits bestehender Behandlung mit einem ß-Blocker sinnvoll? ...... . Können nach Beendigung der Amlodipin-Behandlung Schwierigkeiten auftreten? Zusammenfassung .................... .

Kapitel 17. Calciumantagonisten und die Herzinsuffizienz

Definitionen . . . . . . . . . . . . . . . Pathophysiologie der Herzinsuffizienz Kontraktile Proteine ........ . Störungen der Calcium-Homöostase . Energiezufuhr . . . . . . . . . . . . . . Überschießende Katecholaminsekretion Eingeschränkte Empfindlichkeit gegen ßl-adrenerge Stimulierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pharmakotherapie des insuffizienten Herzens Verwendung von Digitalis Rolle der Diuretika . . . . . . . . . . . . . . . . ACE-Hemmstoffe ................ . Prototypen der Calciumantagonisten (Verapamil, Diltiazem und Nifedipin) und das insuffiziente Herz ..... . Sind vasoselektive Calciumantagonisten der zweiten Generation unter diesen Bedingungen von Nutzen? Pharmakokinetik von Amlodipin bei Patienten mit Herzinsuffizienz Zusammenfassung

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XVI Inhaltsverzeichnis

KapitellS. Nebenwirkungen der Behandlung mit Calciumantagonisten: Verhält sich Amlodipin anders? 252

Worin besteht eine Nebenwirkung? ......... . Nebenwirkungen der ersten Generation von Calcium­antagonisten (Verapamil, Nifedipin und Diltiazem) Nebenwirkungen von Calciumantagonisten der zweiten Generation .......... . Therapieabbrüche wegen Nebenwirkungen Zusammenfassung ............. .

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Kapitel 19. Zukunftsperspektiven des Calciumantagonismus 267

Ausblick .... 267 Derzeitige Lage 268

Literatur . . . . 269

Sachverzeichnis 301