Wirksamkeit und Indikation für orale Kryotherapie zur ... · • Halbwertszeit – Zeit, die der...

Wirksamkeit und Indikation für orale Kryotherapie zur Stomatitisprophylaxe:

heutiger Wissensstand - Der Weg von der Literatur in die Klinik -

Monica C. Fliedner, MSN

Inselspital Bern, Schweiz

[email protected] 2011

M.Fliedner, MSN, Inselspital Bern, Schweiz

Inhalte der Präsentation

• Einführung

• Pathophysiologische Zusammenhänge

• Entstehung von internationalen Guidelines (MASCC) am

Beispiel der Kryotherapie zur Prävention von oraler

Mukositis

• Schlussfolgerungen: in welchen Situationen ist es

„evidence-basiert“, Kryotherapie anzuwenden


Einführung in das Thema „orale Mukositis“

Inzidenz

• 15-40% Standard Chemotherapie

• 76-100% Hoch-Dosis Chemotherapie + SZT

• Ca. 100% bei Radiotherapie (HNO, Gastrointestinal)

Köstler et al (2001); Rosenthal et al (2000); Salvador (2005); Sonis (1998, 2004); Stiff (2001)


Risikoeinschätzung orale Mukositis Grad 3-4Therapie (Beispiele) Risiko der Grad 3-4

Mukositis (%)Radiotherapie (RTX)Akzelerierte RTX im HNO-Bereich 70-90Konventionelle RTX im HNO-Bereich >50ChemotherapieAnthrazykline +Docetaxel + 5-FU 66Docetaxel + 5-FU 465-FU Dauerinfusion 14Anthrazykline + Cyclophosphamid + 5-FU 9Kombinierte TherapienDocetaxel+RTX 98Paclitaxel+5-FU+RTX 75Platin+Taxane+RTX 64Paclitaxel+Platin+RTX 60Paclitaxel+RTX 48

Sonis et al, Cancer 2004 Vol 100(9):1995-2025


• grosse Schmerzen und Unwohlsein1,2

• Mühe mit Essen, Trinken, Schlucken, Sprechen1 → soziale Kontakte ?

• hohes Risiko für systemische Infektionen3, Blutungen

• Einschränkung / Verzögerung der Dosis Zytostatika / Radiotherapie

1Bellm et al (2000); 2Shea et al (2003); 3Sonis (2004)

Beeinträchtigung der Lebensqualität


Verletzung der Mukosa durch Therapie ein komplexer biologischer Prozess

Phase 1 Initiierung

Phase 2 Erzeugung von

Messenger- Signalen

Phase 3 Signalüber- tragung und Amplifikation

Phase 4 Ulzeration

/Inflammatio n

Phase 5 Wundheilung

Tag 10Tag 10 Tag 14Tag 14Tag 0Tag 0

Activated Macrophage

Apoptosis

Messenger

DNA Injury

Fibroblast

Chemotherapy Radiotherapy

Macrophage

Blood Vessels

New Tissue

Fungus

Bacterium

Subm

ucos

aSu

bmuc

osa

Epith

elium

Epith

elium

ROS

Cytokines

Inflammation

Übernommen von Sonis ST. Cancer. 2004;100(suppl 10):1995-2025


0.01

10

Log1

0G

ranu

lozy

ten

# Granulozyten

nach Donnelly et al (1992)

Mucositis Wert

Tag der Stammzell Transplantation

Verhältnis Mukositis / # Granulozyten


Wann ist die optimale Zeit für welche Intervention?

Chemo-therapie

Modifikatordes

Zellwider-stands

Mechanismus-spezifische

Suppressoren

Medikamente zurSchadensbeherrschung

bzw -begrenzungBeschleuniger

der Heilung

Molekulare, zelluläre undEreignisse auf Gewebeebene,

die zu einer epithelealenStammzell-Schädigung führen

Proliferative,dosis-abhängige

epithelealeSchädigung

Rückgangder akutenWunde

24h 1-10 Tage 1-14 Tage

Sonis (2006)


Prävention von oraler Mukositis


Interventionen, die untersucht wurden• Antimikrobielle Spüllösungen

• abdeckende Schutzpräparate

• Anästhetika

• Schmerzlindernde Massnahmen

• Kryotherapie

• Wachstumsfaktoren und Zytokine

• Low Level Laser Therapy (LLLT) / andere Lichttherapien

• entzündungshemmende Stoffe

• Therapeutika auf natürlicher Basis

• alle anderen Stoffe, die systematisch untersucht wurden

Athen Juni 2011


MASCC Oral Mucositis Study GroupMSG LeadershipRaj Lalla, Joanne Bowen & Sharon EladKryotherapy•Lead:Douglas Peterson (USA), Kerstin Öhrn (S)•Reviewers:Judith Lees, Charles Loprinzi, Takehiko Mori, Anthony Osaguona, Dianna Weikel, Monica Fliedner•Systematik: jeder Artikel durch mind. 2 Personen unabhängig voneinander an Hand von systematischen Kriterien beurteilt


Pathophysiologische Hintergründe• Kryotherapie

– Verminderung des zellulären Metabolismus, des zellulären Überlebens, der Entzündung, von Schmerzen und Spasmen

– Erwartung: Vasokonstriktion - reduzierter Blutdurchfluss in der oralen Mukosa resultierend in einer geringeren lokalen Konzentration der jeweiligen Zytostatika

• Halbwertszeit– Zeit, die der Körper braucht, bis er einen Wirkstoff zur Hälfte

ausgeschieden hat– Individuell, abhängig von u.a. Metabolismus, Interaktionen,

Komorbiditäten • Beispiele:

Zytostatikum HalbwertszeitCisplatin 30-100 Stunden

Melphalan (140 - 180 mg/m2) 8 Minuten bis 2 Stunden (Dosisabhängig, individuell)5-FU 10-20 Minuten (Dosisabhängig)

Cyclophosphamid 6-9 StundenMTX bei niedrigen Methotrexat-Dosen (≤30 mg/m²) ca. 3–

10 Stunden, bei Hochdosistherapie 8–15 StundenEtoposid 3-12 Stunden


Publikation Kohorte

Kohorte Anzahl Publikationen

Publikationen (reviewed) 19 originale Studien2 Meta-Analysen

Zurückgestellte Publikationen (z.B. Letter to the Editor, Commentaries, Reviews)

18

Basis: •systematische Literatursuche•39 Artikel


„Hadorn Kriterien“ -1- (Hadorn et al 1996)„Schwerwiegende Fehler“ der Studie1.Auswahl der Patienten

a. Diagnostische Kriterienb. Ein- und Ausschlusskriterien nicht beschrieben

2.Zuteilung der Patienten zu den unterschiedlichen Behandlungsgruppen

a. Patienten nicht randomisiertb. Bekannte prognostische Faktoren wurden als Baseline

nicht gemessen3.Therapeutische Behandlung

a. keine4.Überwachung der Studie

a. Patienten wurden in die andere Studiengruppe ausserhalb der Studie eingeschlossen


„Hadorn Kriterien“ -2- (Hadorn et al 1996)

5. Umgang mit Patienten, die sich zurück gezogen habena. Gründe für den Ausstieg von Patienten nicht genannt

6. Blindierung der Patienten (nur bei RCT)a. Es wurde kein Plazebo in der Kontrollgruppe verwendetb. Die Studie behauptet, ein Plazebo zu verwenden, es

wurde aber nicht beschrieben, wie es verwendet wurde7. Messung der Outcomes

a. Doppelblind-Methode wurde nicht verwendet8. Statistische Analyse

a. Analytische Techniken waren falschb. Signifikanter Unterschied in Baseline-Charakteristiken, die

in der Analyse nicht mit einberechnet wurden


Evidence-Stufen (Level of Evidence – LoE)

• Level I: Mehr als eine gut-aufgebaute randomisierte kontrollierte Studie (RCT) oder eine Meta-Analyse von solchen Studien

• Level II: eine einzelne gut-aufgebaute RCT

• Level III: gut-aufgebaute quasi-experimentelle Studien wie nicht- randomisierte kontrollierte Studien, Prä-Post Studien, einzelne Gruppen-Studien, Kohorten Studien oder Fall-Kontrollstudien, sowie schlecht-aufgebaute RCTs

• Level IV: gut-aufgebaute nicht-experimentelle Studien (z.B. vergleichende und korrelationelle beschreibende Studien) oder Fallserien, sowie schlecht aufgebaute quasi-experimentelle Studien

• Level V: Fallbeschreibungen, klinische Beispiele, Expertenmeinungen, sowie schlecht aufgebaute nicht-experimentelle Studien


Empfehlung oder Vorschlag?

• Empfehlung (Recommendation): Level I oder Level II evidence

• Vorschlag (Suggestion): Basiert auf Level III, Level IV und Level V Evidence; d.h. eine Diskussion im Forum mit Konsensus über die Interpretation dieser Evidence

• keine Guideline möglich (No guideline possible): ungenügende Evidence; d.h. nur weinig oder keine Evidence oder kein Konsens im Forum über die Interpretation der bestehenden Evidence


Exemplarisch: Kryotherapie bei CHT/TBI + SZT -1-• Studienziel: beeinflusst eine reduzierte Häufigkeit und

Schwere einer schweren oralen Mukositis durch Kryotherapie während myeloablativer Behandlung den Ernährungsstatus und die Infektionsrate

• Studiendesign: RCT

• Intervention: Eis-Chips oder eisgekühltes Wasser während Verabreichung der CHT

• Population (keine signifikanten Unterschiede zwischen Gruppen):– Kontroll- und Interventionsgruppe: jeweils 39 Patienten

– Gut bis mässig toleriert

Svanberg et al 2010


Exemplarisch: Kryotherapie bei CHT/TBI + SZT -2-• Beurteilung bei Start der CHT mit OMAS / WHO-Skala

durch verantwortliche Pflegende• Patienten „meistens“ Kryotherapie angewendet• Resultate bei Patienten nach auto-SZT:

– Experimentelle Gruppe weniger schwere OM– Weniger parenterale Ernährung– Gleich lang hospitalisiert– Keine Unterschiede bei allo-SZT Patienten

• Kritik (Beispiele):– Keine diagnostischen Kriterien für OM beschrieben– Bekannte prognostischen Faktoren für OM bei Start nicht

gemessen– Keine Blindierung des Beurteilers


Standard-Dosierung CHT 5-FU Bolus: PräventionAuthor (Jahr) Art der

Studie*Population Effekt

(J/N/?)Schwerwie- gende Mängel

LoE*

Baydar (2005) RCT 5-FU Bolus Ja 2a III

Cascinu (1994) RCT 5-FU Bolus Ja 7a III **

Hudes (1999) Cohort 5-FU Bolus Nein 1a, 4b, 4c V

Mahood (1991) RCT 5-FU Bolus Ja 7a III **

Nikoletti (2005) RCT 5-FU Bolus Ja 1b, 2b, 7a IV

Papadeas (2007) RCT 5-FU Bolus Ja 6a III

Sorensen (2008) RCT 5-FU Bolus Ja 6b, 7a III

* RCT = Randomized controlled trial; LoE = Level of Evidence (Sommerfield et al 2000)** eingeschlossen in der Guideline von 2004 als Basis für die Empfehlung

Hadorn Kriterien1.Auswahl der Patienten2.Zuteilung der Patienten zu den unterschiedlichen Behandlungsgruppen3.Therapeutische Behandlung4.Administration der Studie5.Umgang mit Patienten, die sich zurück gezogen haben6.Blindierung der Patienten (nur bei RCT)7.Messung der Outcomes8.Statistische Analyse


Standard-Dosierung CHT 5-FU Bolus: PräventionBeurteilung•Level III: gut-aufgebaute quasi-experimentelle Studien wie nicht- randomisierte kontrollierte Studien, Prä-Post Studien, einzelne Gruppen-Studien, Kohorten Studien oder Fall-Kontrollstudien, sowie schlecht-aufgebaute RCTs

•Vorschlag (Suggestion): Basiert auf Level III, IV und V Evidence; dies impliziert eine Diskussion im Forum mit Konsensus über die Interpretation dieser Evidence


Standard-Dosierung CHT 5-FU Bolus: PräventionFrühere Guideline (2004/2007):•Standard-Dosierung Chemotherapie: Prävention

•Das Forum empfiehlt, dass Patienten, die 5-FU als Bolusinjektion erhalten, Kryotherapie für mindestens 30 Minuten durchführen, um orale Mukositis zu vermeiden.

Neue Guideline (2011/2012):•Änderung von “Empfehlung“ zu „Vorschlag“


Standard-Dosierung CHT 5-FU kont.: Prävention

Author (Jahr) Art der Studie

Population Effekt (J/N/?)

Schwerwie- gende Mängel

LoE*

Rocke (1993) RCT 5-FU kont. Ja 1a, 1b, 2b, 7a III

Yokomizo (2004)

Nicht-rando- misiert

5-FU kont. Ja 1a, 1b, 2b, 2c III

• LoE = Level of Evidence



Standard-Dosierung CHT 5-FU kont.: Prävention

Beurteilung•Level III: gut-aufgebaute quasi-experimentelle Studien wie nicht- randomisierte kontrollierte Studien, Prä-Post Studien, einzelne Gruppen- Studien, Kohorten Studien oder Fall-Kontrollstudien, sowie schlecht- aufgebaute RCTs

•keine Guideline möglich (No guideline possible): ungenügende Evidence auf der man die Guideline basieren könnte; dies impliziert, dass es nur weinig oder keine Evidence gibt was die Frage der Praxis betrifft oder dass das Forum nicht zu einem Konsens über die Interpretation der bestehenden Evidence kommen konnte


Standard-Dosierung CHT 5-FU kont.: PräventionFrühere Guideline (2004/2007):• wurde nicht genannt

Neue Guideline (2011/2012):• Keine Guideline möglich


Standard-Dosierung CHT: Prävention

Drei Publikationen der Originalpublikation der Guideline:

• Dreicer R et al (1997)

• Gandara DR et al (1997)

• Edelman MJ et al (1998)

Zusätzliche Literatur zu Edatrexat konnte nicht identifiziert und für dieses Update verwendet werden.

Kryotherapie im Zusammenhang mit Edatrexat Therapien



Frühere Guideline (2004/2007):•Das Forum schlägt vor, orale Kryotherapy 20-30 Minuten anzuwenden, um zu versuchen, orale Mukositis bei Patienten, die mit Edatrexat i.v. Bolus-Injektionen behandelt werden, zu mindern

Neue Guideline (2011/2012):•Gleich wie vorher

Kryotherapie im Zusammenhang mit Edatrexat Therapien



Author (Jahr) Art der Studie

Population Effekt (J/N/?)


LoE*

Karagözoğlu(2005)

RCT Etoposid, Platinol,

Mitomycin, Vinblastin

Ja 2b, 6a, 6b, 7a III

• LoE = Level of Evidence

Kryotherapie im Zusammenhang mit Etoposid, Platinol, Mitomycin, Vinblastin

(EPMV)



Standard-Dosierung CHT (EPMV): Prävention

Beurteilung•Level III: gut-aufgebaute quasi-experimentelle Studien wie nicht- randomisierte kontrollierte Studien, Prä-Post Studien, einzelne Gruppen- Studien, Kohorten Studien oder Fall-Kontrollstudien, sowie schlecht- aufgebaute RCTs

•keine Guideline möglich (No guideline possible): ungenügende Evidence auf der man die Guideline basieren könnte; dies impliziert, dass es nur weinig oder keine Evidence gibt was die Frage der Praxis betrifft oder dass das Forum nicht zu einem Konsens über die Interpretation der bestehenden Evidence kommen konnte


Standard-Dosierung CHT (EPMV): PräventionFrühere Guideline (2004/2007):•Wurde nicht genannt

Neue Guideline (2011/2012):•Keine Guideline möglich


Orale Kryotherapie: HDM +/- TBI + HSZT: Prävention

Author (Jahr) Art der Studie Population Effekt (J/N/?)


LoE*

Aisa 2005 Non-RCT HSZT Ja 1b, 1c, 1e, 2b, 4b, 7a

IV

Bhatt 2010 Non-RCT HSZT Ja 7a, 4b, 8b IVDumontet 1994 Case series HSZT Ja 2c, 7a, 8a IVGori 2007 RCT HSZT Nein 6a, 7a IIILilleby 2006 RCT HSZT Ja 8c IIIMori 2006 Non-RCT HSZT Ja 1e, 2c, 6a, 7a IVOhbayashi 2008

Case series HSZT Nein (nur RIST)

1e, 2c IV

Sato 2006 Non-RCT HSZT Ja 1b, 2a, 2b, 6a IVSvanberg 2007 & 2010

RCT HSZT Ja 1a, 2b, 7a III



Orale Kryotherapie: HDM +/- TBI + HSZT: Prävention

Beurteilung•Level III: gut-aufgebaute quasi-experimentelle Studien wie nicht- randomisierte kontrollierte Studien, Prä-Post Studien, einzelne Gruppen-Studien, Kohorten Studien oder Fall-Kontrollstudien, sowie schlecht-aufgebaute RCTs•Vorschlag (Suggestion): Basiert auf Level III, IV und V Evidence; dies impliziert eine Diskussion im Forum mit Konsensus über die Interpretation dieser Evidence


Orale Kryotherapie: HDM +/- TBI + HSZT: PräventionFrühere Guideline (2004/2007):•Das Forum schlägt vor, orale Kryotherapie zur Prävention von oraler Mukositis bei Patienten, die Hoch-Dosis Melphalan erhalten

Neue Guideline (2011/2012):•Gleich wie vorher


Standard-Dosierung CHT chemotherapy: Meta- Analysen zur Prävention mit oraler Kryotherapie

* 7 evaluierte Studien in aktueller Kryotherapie Guideline inkludiert** 2 evaluierte Studien in aktueller Kryotherapie Guideline inkludiert

Author (Jahr) Art der Studie Population Effekt (J/N/?)

CochraneReview *

Meta-Analyse • 5-FU bolus• HSZT mit HDM

Ja (“low” quality evidence)

Stokman ** Meta-Analyse • 5-FU bolus Ja


Schlussfolgerungen• Auf Grund der Komplexität der heutigen Behandlungen kommen

nur wenige Therapien (5-FU-Bolus Injektionen und hoch- dosiertes Melphalan) für Kryotherapie in Frage

• Applikation: Start mindestens 5 Minuten vor Injektion, danach noch weiter bis insgesamt 30 Minuten nach Ende CHT

• Für andere Therapie-Schemen gibt es ungenügende Evidence – Pharmakokinetik der CHT beachten

• Kryotherapie kann unangenehm bis schmerzhaft sein – sollte gut mit Patienten besprochen werden

• Publikation der überarbeiteten MASCC Guidelines Ende 2011/Anfang 2012

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