Falk Seminar

XIV. LeipzigerGastroenterologischesSeminarStandards und Perspektivenin der Gastroenterologie

12.bis 13. Januar 2007

Gewandhaus zu Leipzig

Wissenschaftliche Leitung:

J. Mössner, Leipzig

Beiträge

1

XIV. Leipziger Gastroenterologisches SeminarStandards und Perspektiven in der Gastroenterologie

Wissenschaftliche Organisation:J. Mössner, Leipzig

SeiteÖsophagus/Magen

Vorsitz:C. Wittekind, Leipzig

RefluxösophagitisI. Schiefke, Leipzig 3 - 5

NeoplasienW. Fischbach, Aschaffenburg 6 - 10

Motilitätsstörungen des MagensP. Layer, Hamburg 11 - 12

Gallenwege/Pankreas

Vorsitz:J.P. Hauss, Leipzig

Benigne GallenwegserkrankungenF. Lammert, Bonn 13 - 15

PankreatitisV. Keim, Leipzig 16 - 19

Therapeutische Optionen beim PankreaskarzinomT. Seufferlein, Ulm 20 - 23

Leber

Vorsitz:W. Schmiegel, Bochum

FettleberM.P. Manns, M.J. Bahr, Hannover 24 - 26

Komplikationen bei LeberzirrhoseJ. Schölmerich, Regensburg 27 - 29

2

HepatitisH.L. Tillmann, Leipzig 30 - 35

Onkologie interdisziplinär

Vorsitz:J. Mössner, Leipzig

Palliative Therapie des fortgeschrittenen kolorektalenKarzinomsW. Schmiegel, Bochum 36 - 42

Dünn-/Dickdarm

Vorsitz:J. Schölmerich, Regensburg

Chronisch entzündliche DarmerkrankungenA. Stallmach, Jena 43 - 45

Neues zu DivertikelerkrankungenW. Kruis, Köln 46 - 47

Bildgebende Verfahren

Vorsitz:T. Kahn, Leipzig

Endoskopie (ohne Abstract) K. Caca, Ludwigsburg

Dünn- und Dickdarm, bildgebende Verfahren bei CED �Radiologie/MRS. Feuerbach, Regensburg 48 - 52

SonografieW. Wermke, Berlin 53 - 62

Verzeichnis der Referenten, Moderatoren undwissenschaftlichen Organisatoren 63 - 64

3

Refluxösophagitis

I. Schiefke

Universität Leipzig

Die Refluxösophagitis ist eine Erkrankung, die aufgrund ihrer steigenden Inzidenz

und Prävalenz in den industrialisierten Ländern zunehmend an Bedeutung gewinnt.

Laut mehrerer Untersuchungen hat sich die Prävalenz dieses Krankheitsbildes in den

letzten 30 Jahren verzehnfacht. In industrialisierten Ländern Europas leiden 18-40%

der Bevölkerung unter Refluxbeschwerden. Die Ursache für die Zunahme der

Refluxkrankheit ist nicht geklärt, diskutiert werden zivilisatorische Umweltfaktoren wie

Stress, Reizüberflutung und möglicherweise Änderung der Ernährungs-

gewohnheiten.

Die Untersuchungen zur Lebensqualität von Refluxkranken zeigen, dass diese in

etwa der gleichen Intensität beeinträchtigt war wie bei Patienten mit einer koronaren

Herzkrankheit und Angina pectoris-Symptomatik. Neben der Beeinträchtigung der

Lebensqualität des Einzelnen geht die Erkrankung mit erheblichen Kosten für die

Volkswirtschaft einher.

Während man früher das Sodbrennen als mehr oder weniger harmlose

Befindlichkeitsstörung und nicht als Leitsymptom einer Erkrankung ansah, hat sich

dies in den letzten Jahren geändert, nachdem man in epidemiologischen Studien die

enge Korrelation zwischen der Dauer und der Intensität von Refluxsymptomen und

dem Risiko der Entwicklung eines Adenokarzinoms der Speiseröhre aufzeigen

konnte.

Der Begriff gastroösophageale Refluxkrankheit wurde in den letzten Jahren sehr

unterschiedlich definiert. Die Zeit war reif für eine globale Konsensusdefinition! So

wurde in diesem Jahr die Montreal-Definition und -Klassifikation veröffentlicht. Auf

Basis dieser Definition ist die Übertragbarkeit von Studienergebnissen und die

gemeinsame Forschung erleichtert worden (Abbildung 1).

Die Induktion und Erhaltung der Beschwerdefreiheit sowie die Verhinderung von

Langzeitkomplikationen sind als Behandlungsziele anerkannt. Protonenpumpen-

Inhibitoren stellen mit Sicherheit die Therapie der Wahl sowohl in der Akuttherapie

wie auch in der Redizivprophylaxe dar. Die GENVAL-Konferenz empfiehlt dabei als

kostengünstigstes Verfahren eine Step-down-Therapie: initial hohe PPI-Dosis, um

4

hohe Heilungsraten zu induzieren und schnelle Ermittlung der individuellen

Erhaltungsdosis (in der Regel die halbe therapeutische Dosis), da je nach Intensität

der Refluxösophagitis mit einem symptomatischen Rezidiv in 50-80% zu rechnen ist,

wenn die PPI-Therapie abgesetzt wird.

Als schwierig erweist sich immer wieder die Therapie der NERD (nicht-erosive

Refluxkrankeit). Auch dieser Patient mit Refluxsymptomen und negativem

endoskopischem Befund (Refluxösophagitis Grad 0) ist refluxkrank und bedarf einer

suffizienten Therapie, um seine Lebensqualität wieder herzustellen. Die

Langzeittherapie zur Remissionserhaltung wird vielerorts noch aus Kostengründen

kritisch gesehen, doch lassen Kosten-Nutzen-Analysen erkennen, dass in

Konkurrenz zum operativen Vorgehen die medikamentöse Dauertherapie über

mindestens 7-8 Jahre praktiziert werden kann, bevor die operative Option

kostengünstiger ist.

Diese Alternative ist heute die laparoskopische Fundoplicatio, die bei

Therapieresistenz/Angst vor Tabletten und Volumenrefluxern zu diskutieren ist.

Vorsicht ist beim Patientenwunsch geboten � andere Erkrankungen müssen

ausgeschlossen sein! Dieses Verfahren setzt außerdem einen erfahrenen Chirurgen

voraus.

Endoskopisch interventionelle Verfahren haben sich in den letzten Jahren entwickelt,

da sowohl die medikamentöse als auch die chirurgische Option Limitationen

besitzen. Diese 1. Generation der endoskopisch assistierten intraluminalen

Antirefluxtechniken (EAT) eröffnete eine völlig neue Therapieoption im

Behandlungskonzept der GERD.

Derzeit konkurrieren 3 prinzipielle endoskopische Verfahren miteinander:

• Radiofrequenzkoagulation

• endoskopische Injektion oder Implantation biokompatibler Fremdkörper

• endoskopische Nahttherapie.

Nach anfänglicher Euphorie über die exzellenten Kurzzeitergebnisse der

verschiedenen EAT nahm der Therapieerfolg im Laufe der Nachbeobachtungszeit

ab. Während die objektiv erhobenen Parameter, z. B. Säureexposition des

Ösophagus, kaum durch die EAT beeinflusst werden konnten, verbesserten sich die

subjektiven Erfolgsparameter (z. B. Sodbrennen-Beschwerde-Scores) zum Teil

signifikant. Diese Differenz lässt einen erheblichen Plazeboeffekt durch die

therapeutische Endoskopie vermuten. In Anbetracht der ernüchternden

Langzeitergebnisse sind die derzeitigen Kosten für die EAT inadäquat hoch.

5

Die neue Generation dieser Verfahren, z. B. der Plicator, versprechen bereits eine

deutliche Steigerung der Effektivität und Haltbarkeit bei exzellentem Sicherheitsprofil

wie in der kürzlich hochrangig publizierten prospektiven, randomisierten und

Scheinoperation�kontrollierten Multizenterstudie nachgewiesen wurde. Modifizierte

Techniken oder ergänzende Verfahren zur Implantationsvorbehandlung werden in

den nächsten Jahren notwendig sein, um die Erfolgsquoten der EAT zu verbessern

und den Stellenwert im Therapiekonzept der Refluxösophagitis endgültig einordnen

zu können.

Abbildung 1: Montreal-Klassifikation

6

Ösophagus/Magen: Neoplasien

W. Fischbach

Innere Medizin II, Klinikum Aschaffenburg

ÖsophaguskarzinomUnter den gastrointestinalen Karzinomen zählte das Ösophaguskarzinom mit 6% (1)

bislang eher zu den selteneren Tumoren. Allerdings ist im Gegensatz zu der

gleichgebliebenen Häufigkeit des Plattenepithelkarzinoms die Inzidenz des

Adenokarzinoms in den letzten Jahrzehnten dramatisch angestiegen. Eine

Auswertung der Datenbank des National Cancer Institutes hat einen Anstieg des

ösophagealen Adenokarzinoms um das 6fache in dem Zeitraum von 1975 bis 2001

aufgezeigt (2). Es war damit die am schnellsten zunehmende Tumorentität in den

USA. Die Mortalität stieg im gleichen Zeitraum um den Faktor 7 an, so dass eine

Überdiagnose als Ursache der Inzidenzzunahme ausgeschlossen werden kann.

Damit drängt sich die Frage der Ursache hierfür auf. Ein anerkannter Risikofaktor

des Adenokarzinoms stellt die Refluxkrankheit dar. Diese hat in der westlichen Welt,

wohl in erster Linie auf Grund der Essgewohnheiten und des Lebensstils und der

daraus resultierenden Adipositas (3), ebenfalls eindeutig zugenommen, so dass

hierin eine wesentliche Ursache gesehen werden kann. Schließlich konnte auch für

den Barrett-Ösophagus, einer allgemein akzeptierten Präkanzerose des

Adenokarzinoms, eine Häufigkeitszunahme gut belegt werden (4).

Vor diesem Hintergrund sind endoskopische Überwachungsstrategien beim

Barrett-Ösophagus, wie sie seit vielen Jahren diskutiert werden, nur nahe liegend. Es

wird niemand bestreiten, dass einzelne Barrett-Patienten von einer endoskopischen

Überwachung durch eine frühzeitigere Karzinomdiagnose und damit bessere

Prognose profitieren. Andererseits ist der dafür betriebene Aufwand hoch und sein

Nutzen für die Allgemeinheit nicht bewiesen. Zwar ist die Rate an Adenokarzinomen

bei Barrett-Patienten erhöht, aber nur sehr wenige Betroffene versterben daran.

Hinzu kommt, dass zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eines Barrett-Karzinoms der

Barrett-Ösophagus selbst nur bei einer kleinen Minderheit der Tumorpatienten

vorbekannt war (5; Abb. 1). Die überwiegende Mehrheit hätte demnach keiner wie

auch immer gestalteten Überwachungsmaßnahme zugeführt werden können.

7

Demzufolge können Überwachungsstrategien auch nicht zu einer allgemeinen

Senkung der Mortalität des Barrett-Karzinoms beitragen. Der Ausweg wäre in einer

Indexendoskopie zur Erfassung von mehr Barrett-Patienten zu sehen. Aber gerade

dieses Vorgehen hat sich als unrealistisch erwiesen und ist unter

gesundheitsökonomischen Gesichtspunkten nicht zu rechtfertigen, führt es doch nur

in 2,6% zur Aufdeckung eines Long-segment-Barrett und in 0,8% zur Detektion einer

Dysplasie (6). Der Barrett-Ösophagus, seine Diagnose wie der Umgang mit ihm,

bleibt somit ein Problem.

Die Therapie des Ösophagus ist sehr viel differenzierter und komplexer geworden.

Die wesentlichen Aspekte lassen sich wie folgt zusammenfassen:

Eine alleinige Strahlentherapie, sei es in präoperativer (neoadjuvanter) oder post-

operativer (adjuvanter) Intention, ist nicht indiziert.

Im Falle einer R1/2-Situation können eine Radiotherapie oder eine kombinierte

Radiochemotherapie erwogen werden.

Eine alleinige Chemotherapie kann weder neoadjuvant noch adjuvant empfohlen

werden.

Eine adjuvante Radiochemotherapie nach R0-Resektion ist nicht etabliert.

Bei lokal begrenzten, potenziell resektablen Karzinomen (cT1-3, N0-1) stehen

alleinige Operation und neoadjuvante Radiochemotherapie mit nachfolgender

Resektion zur Verfügung. Das multimodale Vorgehen garantiert eine bessere lokale

Tumorkontrolle. Die damit verbundenen Vorteile werden durch die erhöhte Mortalität

bei der Operation neutralisiert. Letztlich ist die Überlegenheit einer der beiden

Strategien nicht bewiesen.

Die definitive Radiochemotherapie stellt eine Alternative zur neoadjuvanten Radio-

chemotherapie mit nachfolgender Resektion dar. Bei älteren komorbiden Patienten

würde ich sie in jedem Fall vorziehen. Auch in aktuellen Leitlinien (z. B. �National

Comprehensive Cancer Network�) zeichnet sich zunehmend ein Trend zu einer

konservativen Behandlungsstrategie ab. Bei T4-Tumoren wird definitiv eine

8

Radiochemotherapie empfohlen. Das Ansprechen auf eine Induktionschemotherapie

könnte zukünftig eine Stratifikation für die weitere Behandlung sein. Bei guter

Tumorrückbildung stellt sich besonders eindringlich die Frage, ob nicht eine definitive

Radiochemotherapie ausreicht. Bei weniger guter Tumorrückbildung bietet die

Operation prinzipiell eine zusätzliche Chance, im Einzelfall stellt sie aber auch eine

unnötige Belastung mit geringen Erfolgsaussichten dar.

Bei T1-2-Tumoren wird derzeit die chirurgische Resektion empfohlen. Bei

Risikopersonen oder vielleicht zukünftig ganz allgemein steht die

Radiochemotherapie alternativ oder im Sinne der neoadjuvanten Behandlung zur

Verfügung. Bei positivem Lymphknotenstatus (N1) ist eine multimodale Therapie

möglicherweise vorzuziehen.

Bei Tumoren des oberen Ösophagusdrittels ist die Radiochemotherapie bei jedem

TN die Therapie derWahl.

T1m-Karzinome sollten nach Möglichkeit endoskopisch abgetragen werden.

Die Entscheidung zu einer palliativen Chemotherapie im metastasierten Stadium

muss individuell erfolgen. Eine Second-line-Therapie sollte mit Zurückhaltung

eingesetzt werden.

Die endoskopische Implantation von Metallstents ist eine gute Palliation bei

Dysphagie.

Abbildung 2 fasst die Therapieoptionen in Abhängigkeit vom Tumorstadium

zusammen.

MagenkarzinomObwohl die Inzidenz des Magenkarzinoms rückläufig ist, stellt es noch immer eineder häufigsten Krebstodesursachen dar. Die Genese ist multifaktoriell, von

besonderer Bedeutung sind die Helicobacter pylori-Infektion und eine genetischeKomponente. Bei einer Risikogastritis (Korpus-dominante Gastritis, Atrophie,

intestinale Metaplasie), einer familiären Karzinombelastung oder nach

endoskopischer Resektion eines Magenfrühkarzinoms bzw. einer Magenteilresektion

9

empfiehlt sich eine Helicobacter pylori-Eradikation zur Prävention des

Magenkarzinoms bzw. eines Rezidivs.

Die Therapie des Magenkarzinoms basiert auf dem präoperativen Staging und

prognostischen Faktoren. Wichtigste, die Prognose bestimmende Maßnahme ist das

Erreichen einer R0-Resektion. Sie wird durch eine, abhängig von Stadium,

Lokalisation und histologischem Typ des Tumors, subtotale oder totale Gastrektomie

mit Lymphadenektomie (D1- oder D2-Dissektion) als chirurgisches

Standardvorgehen angestrebt. Ist eine R0-Resektion nicht möglich oder

unwahrscheinlich, bietet die neoadjuvante Chemotherapie die Chance auf eine

Tumorverkleinerung und eine mögliche sekundäre R0-Resektion. Die adjuvante

Chemotherapie hat zu keinen überzeugenden Ergebnissen geführt und wird nicht

allgemein empfohlen. Auch die adjuvante Radiochemotherapie bleibt derzeit

Einzelfällen vorbehalten. Das Magenkarzinom ist ein chemosensibler Tumor. Eine

palliative Chemotherapie ist daher angezeigt. Die Endoskopie bietet in Form der

endoskopischen Mukosaresektion (EMR) unter bestimmten Voraussetzungen ein

potenziell kuratives Verfahren beim Magenfrühkarzinom an. Beim fortgeschrittenen

Karzinom eröffnet sie palliative Optionen wie die Bougierung von Tumorstenosen, die

Stenteinlage, die Tumorablation oder die Anlage von enteralen Ernährungssonden.

MagenlymphomDie pathogenetische Bedeutung des Helicobacter pylori für die Entstehung und

Progression eines MALT-Lymphoms ist fest etabliert. Im Stadium I bietet die

alleinige Eradikationsbehandlung sehr gute Erfolgsaussichten. Helicobacter pylori-

negative MALT-Lymphome und solche im Stadium II werden vorzugsweise mittels

Strahlentherapie behandelt. Großzellige B-Zell-Lymphome werden in kurativer

Intension chemotherapiert. Die Prognose der Magenlymphome ist insgesamt sehr

gut.

Mesenchymale MagentumorenUnter den mesenchymalen Magentumoren stellen die gastrointestinalenStromatumoren (GIST) die größte Gruppe dar. Sie werden chirurgisch reseziert undim Falle einer Metastasierung mit dem selektiven Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib

behandelt.

10

Literatur:

1. Keighly MR. Gastrointestinal cancers in Europe. Aliment Pharmacol Ther 2003;18 (Suppl. 3): 7- 30

2. Pohl H, Welch HG. The role of overdiagnosis and reclassification in the markedincrease of esophageal adenocarcinoma incidence. J Nat Cancer Inst 2005; 97:142-146

3. Hampel H, et al. Meta-analysis: Obesity and the risk for gastroesophageal refluxdisease and its complications. Ann Intern Med 2005; 143 (3): 199-211

4. van Soest EM, Dieleman JP, Siersema PD, et al. Increasing incidence ofBarrett�s oesophagus in the general population. Gut 2005; 54: 1062-1066

5. Dulai GS et al. Preoperative prevalence of Barrett�s esophagus in esophagealadenocarcinoma: a systematic review. Gastroenterology 2002; 123 (3): 26-33

6 Rex DK, Cummings OW, Shaw M, et al. Screening for Barrett�s Esophagus inColonoscopy Patients With and Without Heartburn. Gastroenterology 2003;125:1670-1677

Korrespondenzadresse:

Prof. Dr. med. Wolfgang FischbachMedizinische Klinik IIKlinikum AschaffenburgAm HasenkopfD-63739 AschaffenburgTel.: (60 21) 32 30 10 E-mail: wolfgang.fischbach@klinikum-aschaffenburg.de

11

Motilitätsstörungen des Magens

P. Layer

Israelitisches Krankenhaus, Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität

Hamburg

Motorische Störungen des oberen Verdauungstraktes sind weltweit verbreitet.

Gerade auch in der westlichen Hemisphäre zählen diese zu den häufigsten

chronischen Gesundheitsstörungen, die in einer Häufigkeit von weit über 10% der

Bevölkerung in unterschiedlicher Ausprägung verbreitet sind. Hierbei ist die häufigere

funktionelle Dyspepsie abzugrenzen von der zwar selteneren, aber generell

unterdiagnostizierten Gastroparese.

Gastroparese: Die Gastroparese ist definiert als eine gastrale Motilitätsstörung mitrelevant verlangsamter, in Extremfällen auch vollständig fehlender Magenentleerung

ohne Vorliegen einer mechanischen Obstruktion. Neben dem Diabetes mellitus, bei

dem sich die Gastroparese als Ausdruck einer autonomen Neuropathie manifestiert,

spielt auch die postinfektiöse Genese eine quantitativ bedeutsame Rolle. Ein großer

Teil der Patienten hat keine erkennbare Ursache �idiopathische Gastroparese�).

Darüber hinaus wurde noch eine Vielzahl seltener Ursachen nachgewiesen. Bei

vielen Patienten mit Gastroparese kommt es zu einem Verlust der interstitiellen

Zellen von Cajal, welche die elektrophysiologischen Schrittmacherfunktionen im

Verdauungstrakt ausüben. In vielen Fällen kommt es dann zum Auftreten

beschleunigter Depolarisationsrhythmen (�Tachygastrie�) bei gleichzeitigem Verlust

der mechanischen (kontraktilen) Antwort durch die Muskulatur der Magenwand.

Darüber hinaus lassen sich Störungen der gastroduodenalen Koordination

nachweisen.

Die pathologisch verzögerte Magenentleerung führt zu erheblichen postprandialen

Symptomen bis hin zum protrahierten Erbrechen mit Elektrolytstörungen und

allmählichem Gewichtsverlust. Diese typische, teilweise erhebliche

Beschwerdewahrnehmung ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oft geringer als das

Ausmaß der motorischen Schädigung, was als Ausdruck der herabgesetzten

Wahrnehmung im Rahmen der Neuropathie gedeutet wird. Insgesamt besteht aber

bei allen Formen der Dyspepsie eine relevante Dissoziation zwischen Ausmaß der

Funktionsstörung und der Stärke der Beschwerden.

12

Die Störung wird nach Ausschluss einer organischen Läsion durch den Nachweis der

verzögerten Magenentleerung diagnostiziert. Hierbei wird der Goldstandard

(Technetium-Szintigrafie) zunehmend zugunsten des sehr präzisen und deutlich

weniger aufwendigen 13C-Octanoat-Atemtests verlassen. Die Gastroparese wird mit

Prokinetika behandelt. In medikamentös-refraktären Fällen wurden gute Erfolge einer

Elektrostimulation (�gastric pacemaker�) berichtet, ohne dass sich dieses Verfahren

schon breit durchgesetzt hätte. Auch andere interventionelle Verfahren sind in der

Erprobung.

Funktionelle Dyspepsie: Hierbei stehen - meist postprandiale - Beschwerden im

Vordergrund, die der Patient auf den Magen oder die Nachbarorgane des oberen

Verdauungstraktes bezieht, ohne dass sich eine organische Ursache finden lässt.

Bei der funktionellen Dyspepsie, die eine hohe Prävalenz (s. oben) aufweist, wirken

in vielen Fällen unterschiedliche pathogenetische Mechanismen zusammen: Neben

der gastralen Hypersensivität (�Hyperalgesie�) spielen hier bei vielen Patienten auch

Störungen der Magenentleerung (sowohl Verzögerung wie auch Beschleunigung)

sowie insbesondere auch eine unzureichende Relaxation des Magens bei

Nahrungszufuhr (�Akkomodation�) eine Rolle. Bei einem kleinen Anteil der Patienten

zeichnet wohl auch eine Infektion mit Helicobacter pylori verantwortlich; diese

Untergruppe kann von einer Eradikationstherapie profitieren. Im Übrigen ist die

Behandlung der Dyspepsie oft undankbar und es ist sinnvoll, mit dem Patienten die

Therapieversuche im Vorhinein offen zu besprechen, da bei keinem Patienten und

bei keinem Medikament Ansprechen oder Wirkungslosigkeit vorausgesagt werden

kann. In Betracht kommen Behandlungsversuche mit PPI, Prokinetika, Phyto-

therapeutika, Karminativa, ergänzt mit einer sorgfältigen Ernährungsanamnese und

ggf. -beratung.

Korrespondenzadresse:

Prof. Dr. Peter LayerIsraelitisches Krankenhaus in HamburgOrchideenstieg 1422297 HamburgTel.: (0 40) 5 11 25 50 01 Fax: (0 40) 5 11 25 50 09E-mail: layer@ik-h.de

13

Benigne Gallenwegserkrankungen

F. Lammert

Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Bonn

Die benignen Gallenwegserkrankungen umfassen lithogene, entzündliche,

genetische und funktionelle Gallenwegserkrankungen. Zu letzteren wird neben der

Sphinkter Oddi-Dysfunktion die funktionelle Gallenblasenerkrankung gezählt, zu

deren diagnostischen Kriterien die Hypomotilität der steinfreien Gallenblase nach

CCK-Gabe zählt (1). Kürzlich wurde gezeigt, dass auch die Füllung der Gallenblase

einer hormonellen Kontrolle unterliegt und Folge der durch Gallensäuren induzierten

Freisetzung des Hormons FGF19 im distalen Ileum ist (2).

Die Diagnostik und Therapie der lithogenen Gallenwegserkrankungen war

Gegenstand der S3-Leitlinienkonferenz der DGVS und DGVC im vergangenen Jahr

(3). Standardtherapie der symptomatischen Cholelithiasis ist die laparoskopische

Cholezystektomie, bei der Okklusion oder Durchtrennung des Ductus

hepatocholedochus heute nicht mehr häufiger auftreten als bei der offenen Operation

(0,15%) (4). Asymptomatische Patienten mit Porzellangallenblase, Gallenblasen-

polypen > 1 cm oder nach Herztransplantation sollten ebenfalls cholezystektomiert

werden. Bei außergewöhnlicher klinischer Konstellation der Cholelithiasis (z. B.

familiäre Häufung, Auftreten im Kindes- und Jugendalter, intrahepatische Steine,

Assoziation mit Diarrhöen) sollte eine weitere ätiologische Abklärung erfolgen (z. B.

hämolytische Anämien, Gallensäurenverlustsyndrom, biliäre Phospholipiddefizienz)

(5). Aufgrund der schlechten Langzeitergebnisse hat sich die konservative Therapie

der Cholezystolithiasis (ESWL, Ursodeoxycholsäure [UDCA]) nicht bewährt (6). In

Situationen, die infolge Gewichtsreduktion mit hohem Risiko zur Bildung von

Gallenblasensteinen einhergehen (z. B. Reduktionsdiät, Adipositaschirurgie), kann

das Steinrisiko durch UDCA (mindestens 500 mg/Tag) vermindert werden (3).

Symptomatische Gallengangssteine sind eine Behandlungsindikation.

Asymptomatische Gallengangssteine können behandelt werden; es liegen nur

unzureichende Daten zum natürlichen Verlauf asymptomatischer Gallengangssteine

vor. Bei gleichzeitigen Gallengangs- und Gallenblasensteinen besteht Konsens, in

14

der Regel ein therapeutisches Splitting mit präoperativer ERC durchzuführen. Hierbei

ist die Anzahl der Interventionen höher als bei der laparoskopischen Choledochus-

revision, die in Zentren mit hoher Expertise durchgeführt werden kann (7).

Während UDCA (13-15 mg/kg/Tag) bei Patienten mit Frühstadien der primär biliären

Zirrhose das Überleben verlängert (8), werden für Spätstadien entzündlicherGallenwegserkrankungen neue Therapieoptionen benötigt. Hier könnten präklinische

Studien in einem neuen autoimmunen Mausmodell der primär biliären Zirrhose

weiterführen (9). UDCA (17-23 mg/kg/Tag) über 5 Jahre war in einer großen

randomisierten schwedischen Studie bei primär sklerosierender Cholangitis

unwirksam (10). Tierexperimentelle Daten weisen auf die mögliche Überlegenheit

eines C23-Homologs von UDCA (24-Nor-UDCA) hin, das cholehepatisch zirkuliert

und karzinompräventiv wirksam sein könnte (11).

Zu den genetischen Gallenwegserkrankungen des Erwachsenenalters zählen diebenigne rekurrierende intrahepatische Cholestase (Summerskill-Walshe-Tygstrup-

Syndrom bei ATP8B1- oder ABCB11-Gendefekten) und die fibropolyzystischen

Lebererkrankungen (PKD1-, PKD2- oder PKHD1-Gendefekte). Innovative Therapie-

konzepte umfassen Rifampicin + interventionelle Galleableitung bzw. Octreotid, für

die jedoch größere Studien noch ausstehen (12-14).

Literatur:

1. Behar J et al. Functional gallbladder and sphincter oddi disorders. Gastroenterology 2006; 130: 1498-1509

2. Choi M et al. Identification of a hormonal basis for gallbladder filling. Nat Med2006; 12: 1253-1255

3. Lammert F et al. S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- undStoffwechselkrankheiten und der Deutschen Gesellschaft für Viszeralchirurgiezur Behandlung von Gallensteinen 2006

4. Keus F et al. Laparoscopic versus open cholecystectomy for patients withsymptomatic cholecystolithiasis. Cochrane Rev 2006

5. Lammert F, Sauerbruch T. Mechanisms of disease: the genetic epidemiology ofgallbladder stones. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005; 2: 423-433

15

6. Rabenstein T et al. Ten years experience with piezoelectric extracorporealshockwave lithotripsy of gallbladder stones. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005;17: 629-639

7. Martin DJ et al. Surgical versus endoscopic treatment of bile duct stones. Cochrane Rev 2006

8. Corpechot C et al. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on the naturalcourse of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 2005; 128: 297-303

9. Irie J et al. NOD.c3c4 congenic mice develop autoimmune biliary disease thatserologically and pathogenetically models human primary biliary cirrhosis. J ExpMed 2006; 203: 1209-1219

10. Olsson R et al. High-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosingcholangitis: a 5-year multicenter, randomized, controlled study. Gastroenterology 2005; 129: 1464-1472

11. Fickert P et al. 24-norUrsodeoxycholic acid is superior to ursodeoxycholic acidin the treatment of sclerosing cholangitis in Mdr2 (Abcb4) knockout mice. Gastroenterology 2006; 130: 465-481

12. Kerkar N et al. The hepatic fibropolycystic diseases. Clin Liver Dis 2006; 10:55-71

13. Marschall HU et al. Complementary stimulation of hepatobiliary transport anddetoxification systems by rifampicin and ursodeoxycholic acid in humans. Gastroenterology 2005; 129: 476-485

14. Stapelbroek JM et al. Nasobiliary drainage induces long-lasting remission inbenign recurrent intrahepatic cholestasis. Hepatology 2006; 43: 51-53

Korrespondenzadresse:

Univ.-Prof. Dr. med. Frank LammertMedizinische Klinik und Poliklinik ISchwerpunkt GastroenterologieUniversitätsklinikum BonnRheinische Friedrich-Wilhelms-Universität BonnSigmund-Freud-Str. 2553127 BonnTelefon: (02 28) 2 87-1 12 49Fax: (02 28) 2 87-1 46 98Email: frank.lammert@ukb.uni-bonn.de

16

Pankreatitis

V. Keim

Med. Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Leipzig

Die wichtigsten Risikofaktoren der Pankreatitis sind eingeklemmte

Gallengangssteine und ausgeprägter Alkoholkonsum, wobei sowohl

Gallengangssteine als auch der Alkohol nur selten zu einer Pankreatitis führen. In

den vergangenen Jahren hat sich die Erkenntnis bestärkt, dass daneben auch

genetische Faktoren eine wesentliche Rolle spielen. So wurden Mutationen im

kationischen Trypsinogen (PSRR1), im Trypsininhibitor (SPINK1) und im �cystic

fibrosis transmembrane conductance regulator� (CFTR) gefunden. Kürzlich wurde die

Mutation R191G im anionischen Trypsinogen (PRSS2) beschrieben, die bei

Patienten seltener vorkommt als bei Kontrollpersonen und somit vor einer

Pankreatitis schützt. Dies zeigt die Bedeutung aktiven Trypsins in der Pathogeneseder Pankreatitis. Es kann somit als gesichert angesehen werden, dass die

Pankreatitis eine multifaktorielle Erkrankung mit endogenen (Gene) und exogenen

(Alkohol) Risikofaktoren bzw. protektiven Faktoren ist.

Im Zentrum der Untersuchung der Pathogenese der Pankreatitis standen u. a. die

pankreatischen Sternzellen (Stellate-Zellen), welche eine ähnliche Rolle wie in der

Leber spielen. Nach Stimulation differenzieren die ruhenden in aktivierte Sternzellen,

welche dann in der Lage sind, sowohl Kollagen (und damit Bindegewebe) als auch

Entzündungsmediatoren zu produzieren. Interessanterweise können diese Zellen

sowohl durch Alkohol, dessen Metabolit Acetaldehyd als auch durch Mediatoren

(IL-1, IL-6, TGF-β, etc.) stimuliert werden. Eine weitere Erkenntnis der letzten Zeit

besteht darin, dass auch die Azinuszellen Mediatoren synthetisieren und sezernieren

können und damit nicht nur �Opfer� der Pankreatitis, sondern selbst �Mitspieler im

Konzert der Zytokine� sind.

Die Diagnostik der akuten Pankreatitis erfolgt mit der Messung der Lipase, die

Bestimmung anderer Enzyme ist nicht erforderlich. Verlaufskontrollen der Lipase sind

nicht notwendig, mit Ihnen kann weder der Schweregrad der Erkrankung noch dieAusheilung vorhergesagt werden. Auch das C-reaktive Protein ist zu Beginn der

Erkrankung zu wenig sensitiv, da erst nach 3-4 Tagen maximale Werte erreicht

17

werden. Zu diesem Zeitpunkt ist jedoch die Schwere der Erkrankung bereits evident.

Scoresystem (z. B. APACHE II) oder Mediatoren (z. B. IL-6) sind nicht praxistauglich.

Die CT ist ebenfalls nicht besonderes zuverlässig, insbesondere da zu frühen

Zeitpunkten die Schwere unterschätzt und zu späten Zeiten deutlich überschätzt

wird. Ähnliches gilt für die MRT und wahrscheinlich auch für die Kontrast-Sonografie.

Hier hilft nur die regelmäßige klinische Untersuchung der Patienten durch einen sehr

erfahrenen Arzt. Eine wichtige Rolle wird hierbei die Erfassung des Organversagens

bzw. des progredienten Organversagens spielen. Die entsprechenden Scores sagen

einen schweren bzw. letalen Verlauf zuverlässiger voraus als alle anderen

Parameter.

In der Therapie der akuten Pankreatitis oder des akuten Schubs der chronischenPankreatitis ist mittlerweile die enterale Ernährung fest etabliert. Sie beginnt bei den

milden Formen bereits 2-3 Tage nach der Krankenhausaufnahme und erfolgt über

eine Duodenalsonde. Dies scheint auch bei schwereren Formen bzw. bei

Magenentleerungsstörung zu funktionieren. Es wurde sogar über eine enterale

Ernährung über Magensonde berichtet. Ist wegen eines Subileus oder Ileus die

enterale Gabe nicht und nur teilweise möglich, kann zusätzlich oder komplett

parenteral ernährt werden. Die weiteren Maßnahmen (Flüssigkeitsgabe,

Schmerzbehandlung, Überwachung von Lungen- und Nierenfunktion) haben

unverändert ihren Stellenwert. Bei milden Verläufen kann auf eine Ernährung

verzichtet werden, da man ohnehin nach wenigen Tagen mit dem oralen Kostaufbau

beginnt.

Es gibt die Tendenz, die chirurgische Therapie bei akuter Pankreatitis deutlich

seltener bzw. erheblich später durchzuführen. Eine Intervention bei ödematöser

Pankreatitis ist nur in wenigen Ausnahmefällen erforderlich. Die nekrotisierendePankreatitis kann heute v. a. durch eine frühzeitige Antibiotika-Prophylaxe bzw.

-therapie bei der Mehrzahl der Patienten konservativ unter Einsatz aller

intensivmedizinischer Therapiemodalitäten (evtl. Beatmung, Dialyseverfahren,

Kreislaufunterstützung mit Katecholaminen) behandelt werden. Bei weniger als

einem Drittel der Patienten mit nekrotisierender Pankreatitis sind chirurgische

Maßnahmen notwendig, insbesondere bei Sekundärinfektion der Nekrosen oder

Verschlechterung der klinischen Situation. Die Operation sollte dann erfolgen, wenn

eine klinische Stabilisierung des Patienten mit intensivmedizinischen Maßnahmen

nicht möglich ist (persistierender Verlauf über > 3Wochen, beginnendes

18

Multiorganversagen). Im übrigen lassen sich Spätabszesse bzw. infizierte Zysten

auch interventionell behandeln.

Hinsichtlich der Therapie der chronischen Pankreatitis gibt es keine wesentlichenneuen Erkenntnisse. Die adäquate Schmerzbehandlung ist obligat, hier kommt dasWHO-Stufenschema zu Einsatz. Der Nachweis der exokrinen Insuffizienz ist

unverändert schwierig. Die Funktionstests (Elastase, Chymotrypsin,

Pankreolauryltest) sind vor allem bei mäßiger oder milder Pankreasinsuffizienz

wegen ihrer geringen Sensitivität (< 65%) nicht hilfreich. Nur bei schwerer

Insuffizienz besitzen diese Tests einen guten Vorhersagewert, bei diesen Patienten

ist jedoch die Erkrankung ohnehin evident. Der Diabetes (Typ IIIc, pankreopriver

Diabetes) ist schwierig zu behandeln. Zum einen fehlt die Gegenregulation

(Glucagonmangel) zum anderen ist die Compliance der Patienten mit Alkohol-

induzierter chronischer Pankreatitis nicht optimal (unzuverlässige Insulinapplikation,

unregelmäßige Nahrungszufuhr, Alkoholkonsum). Hier ist die Vermeidung von

Hypoglykämien als therapeutisches Prinzip anzusehen. Bei guter Compliance spricht

jedoch nichts gegen eine moderate, intensivierte Insulintherapie.

Besteht eine mechanische Cholestase durch einen entzündlichen Kopftumor odereine Organfibrose, kann man die Stenose mit Hilfe eines Stents (11F, Kunststoff)

überbrücken. Die Stents müssen nach 3 Monaten gewechselt werden. Ist nach

einem Jahr kein wesentlicher Erfolg zu verzeichnen (wie bei der Mehrzahl der

Patienten) ist eine chirurgische Therapie (bilio-digestive Anastomose, Pankreaskopf resektion) indiziert.

Pseudozysten sind die häufigsten Komplikationen der Pankreatitis. Eine Indikationzur Therapie ergibt sich bei großen, symptomatischen oder infizierten Zysten. Auf

eine Behandlung sollte verzichtet werden wenn die Zysten klein (< 6 cm) sind, erst

kurze Zeit bestehen (< 6Wochen) oder asymptomatisch sind, da man hier mit einer

Spontanheilung rechnen kann. In der Regel erfolgt eine transgastrische,

transduodenale oder transduktale Drainage. Pankreasgangsteine oder Stenosensollten nur dann therapiert werden falls sie symptomatisch sind. Dies gilt vor allem für

die Konstellation �Stenose mit obstruierendem Konkrement�, �Stenose mit

aufgestautem Gang� evtl. in Kombination mit einer rezidivierenden Pankreatitis im

Schwanzbereich. Auch hier handelt es sich um eine sog. Expertenmeinung, da

keinerlei Evidenz-basierte Daten vorliegen.

19

Es ist damit zu rechnen dass die chronische Pankreatitis im Laufe der Jahre

fortschreitet. Auch wenn die Schübe an Häufigkeit und Intensität abnehmen,

verzeichnet man eine Zunahme der exokrinen Insuffizienz, des Diabetes und der

Häufigkeit von Verkalkungen. Man kann bei Patienten mit alkoholischer Pankreatitis

damit rechnen, dass nach etwa 20 Jahren Krankheitsdauer bei mehr als zwei Drittel

ein Diabetes und bei > 90% eine exokrine Insuffizienz vorliegt. Der Progression bei

nicht-alkoholischer chronischer Pankreatitis ist deutlich langsamer.

Die Häufigkeit von Malignomen ist bei chronischer Pankreatitis größer als in derKontrollgruppe. Üblicherweise denkt man hierbei nur an das Pankreaskarzinom,

dessen Inzidenz etwa 16-26fach erhöht ist. Insbesondere bei der autosomal-

dominanten chronischen Pankreatitis wird über eine sehr hohe Rate berichtet.

Allerdings ist diese Erkrankung so selten, dass man als Arzt statistisch etwa

10.000-100.000 Patienten mit Pankreaskarzinom behandelt haben muss, um einen

Einzigen mit Pankreaskarzinom auf dem Boden einer hereditärer Pankreatitis zu

sehen. Bei dieser Diskussion wird häufig vergessen, dass Malignome desÖsophagus, der Lunge und des HNO-Bereichs bei diesen Patienten etwa 3-4-mal

häufiger als Pankreaskarzinome sind. Ursache hierfür ist neben dem Alkoholkonsum

der gleichzeitig bestehende Nikotinabusus. Außerdem sind Diagnostik und

Behandlungsmöglichkeiten bei diesen Tumorarten sehr viel günstiger als beim

Pankreaskarzinom.

Trotz der Fortschritte im Verständnis pathogenetischer Zusammenhänge und Rolle

der genetischen Risikofaktoren haben nur wenige der neueren Erkenntnisse der

letzten Jahre Eingang in die praktische Diagnostik und Therapie der Pankreatitis

gefunden. Man darf hoffen, dass sich nach Aufklärung wichtiger Mechanismen der

Pathogenese die bisher übliche symptomatische Therapie der chronischen

Pankreatitis durch eine kausale Therapie abgelöst wird.

Korrespondenzadresse:

Prof. Dr. med. Volker KeimMed. Klinik und Poliklinik IIUniversitätsklinikum LeipzigPhilipp-Rosenthal-Str. 2704103 LeipzigTel.: (03 41) 97 1 22 33Fax: (03 41) 97 1 22 39E-mail: keimv@medizin.uni-leipzig.de

20

Therapeutische Optionen beim Pankreaskarzinom

T. Seufferlein

Klinik für Innere Medizin I, Universität Ulm

Trotz seiner relativ geringen Inzidenz - in Deutschland ca. 10.000 dokumentierte

Neuerkrankungen/Jahr - belegt das Pankreaskarzinom in der Krebstodesursachen

Statistik den 4. Rang (1). Allerdings steigt die Inzidenz des duktalen

Pankreaskarzinoms in der westlichen Welt. Dies könnte u. a. mit der Alterung der

Bevölkerung in den Industrienationen zusammenhängen, da das Pankreaskarzinom

typischerweise in der 2. Lebenshälfte auftritt. Andere Risikofaktoren für die

Entstehung eines Pankreaskarzinoms sind Nikotinabusus, Übergewicht und

hereditäre Pankreatitis (2).

Adjuvante TherapieDie einzig kurative Therapie für Patienten mit Pankreaskarzinom ist die Operation.

Aufgrund der fehlenden Frühsymptome ist ein operatives Vorgehen in kurativer

Intention nur bei etwa 5-20% der Patienten (je nach Studie) sinnvoll. Aufgrund der

retroperitonealen Lage des Organs ist es darüber hinaus vielfach schwierig zu

beurteilen, ob tatsächlich eine R0-Resektion vorliegt. Dementsprechend häufig sind

die Rezidive (lokal, Leber, Lymphknoten) und das 5-Jahres-Überleben liegt auch

nach einer Resektion unter 20%.

Daher wurde versucht, durch adjuvante Strategien dieses unbefriedigende Ergebnis

zu verbessern. Studien aus den 80iger- und 90iger-Jahren mit relativ kleinen

Patientenzahlen legen nahe, dass eine adjuvante Radiochemotherapie (RCT) die

Prognose der Patienten nach Pankreasresektion verbessert. Diese Studien führten

dazu, dass die adjuvante RCT in den USA nach Pankreasresektion Standard ist. In

der großen ESPAC-1-Studie wurde allerdings gezeigt, dass die konventionelle

Radiochemotherapie keinen Benefit für Patienten nach Pankreasresektion bringt,

während eine Chemotherapie mit Bolus-5-FU das Überleben der Patienten im

Vergleich zum Beobachtungsarm der Studie signifikant verlängert (3). Die Daten zum

Benefit einer adjuvanten Chemotherapie wurden kürzlich durch eine weitere Studie

bekräftigt: Hier konnte durch eine 6-monatige Therapie der Patienten mit Gemcitabin

eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens gezeigt werden.

21

Besonders eindrucksvoll an dieser Studie ist der Befund, dass gerade auch

Patienten nach einer R1-Resektion von einer adjuvanten Therapie mit Gemcitabin

profitieren (Neuhaus et al., Proc ASCO 2005, 23, A4013). Damit stellt die adjuvante

Chemotherapie einen neuen Standard in der Therapie des Pankreaskarzinoms dar.

Palliative TherapieImmer noch wird die überwiegende Zahl der Patienten primär bei Diagnose in

palliativer Intention behandelt.

Die Radiochemotherapie (RCT) ist ein Therapieangebot für Patienten mit lokal

fortgeschrittenen, inoperablen Tumoren. Der Stellenwert der RCT im Vergleich zur

alleinigen Chemotherapie in der Palliativtherapie des Pankreaskarzinoms wurde in

einer aktuellen Übersicht der Cochrane Collaboration untersucht. In dieser Übersicht

zeigt sich, dass eine RCT das 1-Jahres-Überleben im Vergleich zu BSC und zur

alleinigen Strahlentherapie verbessert. Aktuell reicht die Datenlage allerdings nicht

aus, Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem Pankreaskarzinom eine

Radiochemotherapie anstelle einer alleinigen Chemotherapie zu empfehlen,

insbesondere da die Radiochemotherapie mit mehr Toxizität einhergeht (4). Eine vor

kurzem vorgestellte Studie zeigte für eine RCT mit 5-FU/Cisplatin (60 Gy, 5-FU

300 mg/m2/24 h Tag 1-5, Cisplatin 20 mg/m2/Tag Tag 1-5) mit nachfolgender

Gemcitabin-Therapie bei deutlich schlechterem medianen Überleben eine doppelt so

hohe Grad III/IV-Toxizität im Vergleich zu Gemcitabin alleine (Chauffert et al., Proc

ASCO 2006, 24, A4008).

Eine palliative Chemotherapie reduziert in der Cochrane-Analyse signifikant die

1-Jahres-Mortalität (OR 0.37, 95% CI: 0.25-0.57) im Vergleich zur besten

supportiven Therapie (BSC) (4). Gemcitabin hat sich als Standardtherapie etabliert

(5). Bei einer Gemcitabin-Therapie sind mediane Überlebenszeiten von

durchschnittlich 6 Monaten und 1-Jahres-Überlebensraten von 11-25% erzielbar.

Durch protrahierte Infusion von Gemcitabin kann bei gleichzeitiger Erhöhung der

Gemcitabin-Dosis (sogenannte �fixed dose rate infusion�) ein um etwa 1 Monat

besseres medianes Überleben der Patienten erreicht werden, bei allerdings deutlich

gesteigerter Toxizität, insbesondere Grad III/IV-Hämatotoxizität (6) (Poplin et al.,

Proc ASCO 2006, 24; A4004).

Um die Therapie des Pankreaskarzinoms weiter zu verbessern, wurden zahlreiche

Kombinationschemotherapien untersucht. In den meisten Studien ergab sich für die

22

Kombinationen kein signifikanter Überlebensvorteil im Vergleich zur Gemcitabin-

Monotherapie. Zu diesem Ergebnis kommt auch die Cochrane-Analyse, in der die

1-Jahres-Mortalität ausgewertet wurde (OR 0.88, 95% CI: 0.74-1.05) (4).

In einer Studie konnte mit dem oralen Fluoropyrimidin Capecitabin eine signifikante

Verbesserung des medianen Überlebens erzielt werden (7.4 vs. 6 Monate;

Cunningham et al., ECCO 2005). Die Kombination aus protrahiert verabreichtem

Gemcitabin und Oxaliplatin (GemOx) zeigt im Vergleich ein um etwa 1 Monat

längeres medianes Überleben der Patienten im GemOx-Arm (7) (Poplin et al., Proc

ASCO 2006, 24; A4004). Ähnliche Ergebnisse werden mit einer Kombination aus

Gemcitabin und Cisplatin erzielt (8). Eine Subgruppenanalyse in der Cochrane-

Auswertung zeigt, dass die Kombination von Gemcitabin mit Platin-haltigen

Substanzen die 6-Monats-Mortalität reduziert (OR 0.59, 95% CI: 0.43-0.81,

p = 0.001) (4). Besonders Patienten in sehr gutem Allgemeinzustand, d. h.

ECOG 0-1, scheinen von einer Kombinationschemotherapie zu profitieren.

Kombinationen mit �Targeted Therapies�Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor und seine Liganden sind in > 50% der

Pankreaskarzinome überexprimiert. Kürzlich wurde erstmals eine statistisch

signifikante Verbesserung des medianen Überlebens durch eine Kombination aus

dem EGFR-Inhibitor Erlotinib und Gemcitabin gezeigt (6.37 vs. 5.91 Monate;

HR 0.81, p = 0.025; Moore et al., Proc ASCO 2005, 23, A1). Dieser Unterschied im

medianen Überleben, knapp 2 Wochen, ist klinisch jedoch wenig bedeutsam.

Interessant ist die Feststellung, dass das mediane Überleben der Patienten, die unter

der Kombinationstherapie eine Hautreaktion ≥ Grad 2 entwickeln, deutlich besser ist

(10.51 Monate) .

ZusammenfassungDie adjuvante Therapie des resezierten Pankreaskarzinoms verbessert wesentlich

das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben der Patienten. Für die

Mehrzahl der Patienten mit inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten

Pankreaskarzinomen ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt die Gemcitabin

Therapiestandard. Bei Patienten in sehr gutem Allgemeinzustand kann eine

Kombinationstherapie deutlich besser wirksam sein Die ersten Ergebnisse mit

Kombinationen aus Chemotherapie und targeted therapies zeigen, dass solche

23

Konzepte ein interessantes Potenzial besitzen, das allerdings durch bessere

Kombinationen/Multitargetingkonzepte noch weiter erschlossen werden muss.

Literatur:

1. Jemal, A., Siegel, R., Ward, E., Murray, T., Xu, J., Smigal, C., and Thun, M.J. Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin, 56: 106-130, 2006.

2. Larsson, S.C., Permert, J., Hakansson, N., Naslund, I., Bergkvist, L., and Wolk,A. Overall obesity, abdominal adiposity, diabetes and cigarette smoking inrelation to the risk of pancreatic cancer in two Swedish population-based cohorts. Br J Cancer, 93: 1310-1315, 2005.

3. Neoptolemos, J.P., Stocken, D.D., Friess, H., Bassi, C., Dunn, J.A., Hickey, H., Beger, H., Fernandez-Cruz, L., Dervenis, C., Lacaine, F., Falconi, M., Pederzoli,P., Pap, A., Spooner, D., Kerr, D.J., and Buchler, M.W. A randomized trial ofchemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. NEngl J Med, 350: 1200-1210, 2004.

4. Yip, D., Karapetis, C., Strickland, A., Steer, C.B., and Goldstein, D.Chemotherapy and radiotherapy for inoperable advanced pancreatic cancer. Cochrane Database Syst Rev, 3: CD002093, 2006.

5. Burris, H.A., 3rd, Moore, M.J., Andersen, J., Green, M.R., Rothenberg, M.L.,Modiano, M.R., Cripps, M.C., Portenoy, R.K., Storniolo, A.M., Tarassoff, P., Nelson, R., Dorr, F.A., Stephens, C.D., and Von Hoff, D.D. Improvements insurvival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients withadvanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol, 15: 2403-2413, 1997.

6. Tempero, M., Plunkett, W., Ruiz Van Haperen, V., Hainsworth, J., Hochster, H.,Lenzi, R., and Abbruzzese, J. Randomized phase II comparison of dose-intensegemcitabine: thirty-minute infusion and fixed dose rate infusion in patients withpancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol, 21: 3402-3408, 2003.

7. Louvet, C., Labianca, R., Hammel, P., Lledo, G., Zampino, M. G., Andre, T., Zaniboni, A., Ducreux, M., Aitini, E., Taieb, J., Faroux, R., Lepere, C., and deGramont, A. Gemcitabine in combination with oxaliplatin compared withgemcitabine alone in locally advanced or metastatic pancreatic cancer: results ofa GERCOR and GISCAD phase III trial. J Clin Oncol, 23: 3509-3516, 2005.

8. Heinemann, V., Quietzsch, D., Gieseler, F., Gonnermann, M., Schonekas, H., Rost, A., Neuhaus, H., Haag, C., Clemens, M., Heinrich, B., Vehling-Kaiser, U., Fuchs, M., Fleckenstein, D., Gesierich, W., Uthgenannt, D., Einsele, H., Holstege, A., Hinke, A., Schalhorn, A., and Wilkowski, R. Randomized phase IIItrial of gemcitabine plus cisplatin compared with gemcitabine alone in advancedpancreatic cancer. J Clin Oncol, 24: 3946-3952, 2006.

24

Fettleber

M.P. Manns, M.J. Bahr

Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische

Hochschule Hannover

Die nicht-alkoholische Fettleber wurde lange Zeit als Nebenbefund mit guter

Prognose betrachtet. Diese Einschätzung ist in der letzten Dekade durch eine

deutlich differenziertere Bewertung ersetzt worden. Zu dieser Neubewertung hat

unter anderem die zunehmende Prävalenz der Leberverfettung im Rahmen der

Adipositas beigetragen. Auch die Bedeutung der Leberverfettung als zusätzlicher

Risikofaktor und Prädiktor für ein Therapieansprechen im Rahmen anderer

Erkrankungen wie der Hepatitis C konnte genauer definiert werden.

Das Erkrankungsspektrum der Leberverfettung umfasst die unkomplizierte Steatosis

hepatis, die Fettleberhepatitis und die Folgestadien der fettleberinduzierten

Leberfibrose bis hin zur Leberzirrhose. Auch ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung

hepatozellulärer Karzinome wird diskutiert.

Die Prävalenz der Adipositas hat in den letzten Dekaden deutlich zugenommen. So

wird der Anteil der Patienten im Alter zwischen 45 und 55 Jahren mit einem Body-

mass-Index > 30 kg/m2 auf 20% geschätzt. Sekundär zur Adipositas ist auch die

Häufigkeit des Diabetes mellitus angestiegen. Der Anteil der Diabetiker in der

deutschen Bevölkerung liegt derzeit bei 7-8%. Metabolisches Syndrom und

manifester Diabetes mellitus stellen mit über 90% die Hauptursache für die

Entwicklung einer Fettleberhepatitis dar. Die Leberverfettung kann als integraler

Bestandteil in der Definition eines metabolischen Syndroms betrachtet werden.

Zentral in der Pathophysiologie des metabolischen Syndroms ist die Zunahme des

intraabdominellen, viszeralen Fettgewebes. Dies führt zu einer Freisetzung freier

Fettsäuren. Die erhöhten zirkulierenden Spiegel freier Fettsäuren induzieren eine

periphere Insulinresistenz. Da Insulin die hormonsensitive Lipolipoproteinlipase

hemmt, kommt es bei Insulinresistenz in einem Circulus vitiosus zu einer vermehrten

Degradation von Triglyceriden mit Freisetzung zusätzlicher freier Fettsäuren.

In der Leber steigt bei Insulinresistenz das Angebot von Glukose und freien

Fettsäuren. Die hepatische Lipogenese bleibt in dieser Situation häufig noch

insulinsensitiv und ist hochreguliert. Hepatische Fettsäuren-Oxidation und

25

Glukoneogenese sind aktiviert. Der Export der intrahepatischen Lipide als VLDL-

Partikel ist gestört, da die Synthese von Apolipoprotein B 100 vermindert ist. Somit

wächst der hepatische Lipidpool und wird intrazellulär abgelagert.

Neben der Lipidakkumulation in der Leber induzieren die freien Fettsäuren eine

Steigerung der Lipidoxidation. Es entstehen reaktive Sauerstoffspezies (ROS), und

inflammatorische Zytokine wie Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF) werden vermehrt

exprimiert. Diese Faktoren induzieren die entzündliche Komponente der

Fettleberhepatitis. Sie führen zur Einwanderung von Leukozyten und zur Apoptose

von Parenchymzellen. Es kann zur Aktivierung ortsständiger hepatischer Sternzellen

und zur progredienten Fibrosierung des Organs kommen, die bis zur Zirrhose

voranschreiten kann.

Die Prognose der unkomplizierten Leberverfettung ist exzellent. Bei fehlender

Steatohepatitis und Fibrosierung ist von einer guten Langzeitprognose ohne

wesentliche klinische Symptomatik auszugehen. Das Risiko eines progredienten

Voranschreitens bis hin zur Zirrhose steigt, wenn sich neben der reinen

Leberzellverfettung auch noch Zeichen Hepatozyten-Ballonierung, signifikante

Mengen Mallory-Hyalin oder eine beginnende Fibrosierung zeigen. Bei fibrotischen

Veränderungen in der initialen Biopsie findet sich bei einem Drittel bis zur Hälfte der

Patienten eine Fibroseprogression im längerfristigen Verlauf. Klinisch ist dies häufig

mit einer weiteren signifikanten Zunahme des Körpergewichtes (> 5 kg) und einer

stärkeren Insulinresistenz assoziiert. Patienten mit Fettleber und erhöhten

Transaminasen weisen im Follow-up eine Übersterblichkeit auf, wobei diese sowohl

auf einem Anstieg kardiovaskulärer als auch hepatischer Todesursachen beruht. Das

Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose innerhalb von 10-20 Jahren liegt bei

nicht-alkoholischer Steatohepatitis zwischen 5% und 30%.

Da es sich bei der Fettleber in den meisten Fällen um die Auswirkungen eines

metabolischen Syndroms oder Diabetes mellitus handelt, müssen Entscheidungen

über eine etwaige Therapie immer im Rahmen einer Evaluation der

Gesamtrisikosituation getroffen werden. Dies schließt die Wahrscheinlichkeit für die

Entwicklung einer progressiven Leberfibrosierung aber auch die kardiovaskuläre

Risikosituation ein.

Die unkomplizierte Leberverfettung ohne Hinweise auf eine Steatohepatitis ist nicht

therapiebedürftig, sollte aber im Verlauf überwacht werden. Bei Vorliegen einer

entzündlichen Komponente sollte, insbesondere wenn schon fibrotische

Veränderungen nachweisbar sind, eine Behandlung eingeleitet werden. Diese

26

besteht zunächst aus Allgemeinmaßnahmen wie einer moderaten

Gewichtsreduktion, vermehrter körperlicher Aktivität und diätetischen Maßnahmen.

Ohne begleitende Allgemeinmaßnahmen ist häufig keine dauerhafte substanzielle

Verbesserung eines metabolischen Syndroms zu erreichen.

Medikamentöse Maßnahmen zur Behandlung der Steatohepatitis stehen im Moment

noch am Anfang der Evaluation. Initiale Daten liegen zur Verwendung antioxidativ

wirkender Medikamente vor (z. B. Vitamin E). Ursodesoxycholsäure war in

Pilotstudie wirksam, die Ergebnisse wurden aber in weiteren Untersuchungen nicht

bestätigt. Sehr vielversprechende Daten liegen aus kleinen Studien mit Antidiabetika

vor. So wurden verschiedene Glitazone als Monotherapie oder in Kombination mit

Vitamin E appliziert. Eine Verbesserung der Leberverfettung und der entzündlichen

Aktivität war bei der Mehrheit der Patienten nachweisbar. Auch der Einsatz von

Metformin wurde evaluiert. Hier zeigte sich ein deutliches biochemisches

Ansprechen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sich derzeit noch keine

medikamentöse Standardtherapie der Fettleberhepatitis definieren lässt. Dazu

müssen die Ergebnisse größerer randomisierter Studien abgewartet werden, die

derzeit durchgeführt werden. Aus den vorliegenden Pilotstudien ergibt sich der

Eindruck, dass die Antidiabetika die höchste Potenz in der Behandlung der nicht-

alkoholischen Fettleberhepatitis haben.

27

Komplikationen bei Leberzirrhose

J. Schölmerich

Klinik für Innere Medizin I, Klinikum der Universität Regensburg

Die Leberzirrhose stellte eine häufige Erkrankung dar, die durch eine nach wie vor

schlechte Prognose gekennzeichnet ist. Die Folge ist die portale Hypertension, die

zu den Komplikationen Varizenblutung, Aszites, Nierenversagen und Enzephalo-

pathie führt. Weitere Komplikationen sind Infektionen, die Mangelernährung sowie

das hepatozelluläre Karzinom. Die Hospitalmortalität der Leberzirrhose hat sich in

den letzten 40 Jahren nicht wesentlich verbessert, viele der Patienten sterben an den

oben genannten Komplikationen. Die einzige kausale Behandlung der Leberzirrhose,

wenn sie erst einmal präsent ist, ist die Lebertransplantation.

VarizenblutungDas Überleben einer Varizenblutung hängt klar von der Leberfunktion ab, dies ist

wohl unabhängig von der durchgeführten Therapie, die von der alten Tamponade-

behandlung über verschiedene Formen endoskopischer Therapiemaßnahmen bis

zur Gabe von Perlibrocin, Nitraten und Somatostatin reicht. Von Bedeutung ist hier,

dass die medikamentöse Therapie früh in der Prähospitalphase einsetzen sollte. Die

frühe Drucksenkung beispielsweise durch einen TIPS verbessert die langfristige

Prognose deutlich. Eine Antibiotikaprophylaxe während und nach der endo-

skopischen Therapie einer Varizenblutung ist ebenfalls prognoseverbessernd. Zur

Rezidivprophylaxe sind sowohl die Gabe von Betablockern als auch die

endoskopische Bandligatur sowie der TIPS geeignet. Die Auswahl richtet sich nach

den sonstigen Charakteristika des Patienten.

Wegen der hohen Mortalität der ersten Ösophagusvarizenblutung erscheinen

Maßnahmen zur Verhütung dieser Blutung sinnvoll. Die Patienten müssen gut

ausgewählt werden, da nur etwa 30% mit Varizen auch bluten werden. Die Gabe von

Betablockern ist ähnlich wirksam wie eine Bandligatur, Letztere hat bei einer

kürzlichen Metaanalyse einen leichten Vorteil.

28

Aszites und NierenversagenDas Auftreten von Aszites verschlechtert die Prognose der Leberzirrhose deutlich.

Die Basistherapie besteht nach wie vor in der Gabe von Diuretika und einer

salzarmen Diät, auch wenn die Daten, die letztere unterstützen, spärlich sind. Die

diuretische Behandlung erfordert Kenntnisse des Wirkmechanismus sowie der

Pharmakokinetik und Dynamik der Medikamente. Spironolacton und Torasemid sind

vermutlich die optimalen Substanzen. Ein refraktärer Aszites kann sowohl mit einer

wiederholten Parazentese als auch mit einem TIPS erfolgreich behandelt werden.

Die Parazentese ist dann komplikationsarm, wenn gleichzeitig Albumin oder

zumindest ein Plasmaexpander substituiert werden. Der TIPS ist der Parazentese

bezüglich der Aszitesfreiheit überlegen, bezüglich des Überlebens findet sich kein

relevanter Unterschied.

Das hepatorenale Syndrom wird in den Typ 1 und den Typ 2 eingeteilt. Der Typ 1

stellt eine rasch fortschreitende Abnahme der Nierenfunktion während einer Woche

dar, die Prognose ist außerordentlich schlecht. Bei Typ 2 handelt es sich um eine

stabile eingeschränkte Nierenfunktion über mehr als 4 Wochen mit besserer

Prognose. Die Behandlung des hepatorenalen Syndroms besteht letzten Endes in

der Lebertransplantation; zur Überbrückung sind Maßnahmen wie die Gabe von

Vasopressoren mit und ohne Albumin erwiesenermaßen wirksam.

InfektionenBei Patienten mit Leberzirrhose findet sich gehäuft eine Bakteriämie, die mit einer

hohen Mortalität verbunden ist. Von besonderer Bedeutung ist die spontan

bakterielle Peritonitis, die durch den Nachweis von mehr als 250 Granulozyten pro µl

Aszites bzw. natürlich den Nachweis von Bakterien im Aszites diagnostiziert wird. Die

Behandlung durch die Gabe von Ciprofloxacin oral oder Cefotaxim intravenös ist gut

wirksam. Eine zusätzliche Gabe von Albumin ist in Studien als wirksam belegt. Eine

Rezidivprophylaxe wird als indiziert angesehen, die Gabe von Norfloxacin

(400 mg/Tag) oder von Ciprofloxacin (750 mg/1 x pro Woche) ist vermutlich

gleichermaßen effektiv. Eine Primärprävention von Infektionen insbesondere bei der

Durchführung von endoskopischen Eingriffen oder einer Blutung ist durch

Metaanalysen als wirksam belegt.

29

Hepatische EnzephalopathieDie hepatische Enzephalopathie ist verbreitet, die Mehrzahl der Patienten mit

Leberzirrhose weist eine nur bedingte oder fehlende Fahrtauglichkeit auf. Als

Ursachen kommen verschiedene Mechanismen und insbesondere die in letzter Zeit

betonte Astrogliaschwellung infolge einer gestörten Osmoregulation in Frage. Die

therapeutischen Maßnahmen umfassen primär eine Darmreinigung und dadurch eine

Reduktion der Ammoniakbildung, die Gabe von Laktulose mit der gleichen

Zielsetzung und bei einzelnen Patienten die Gabe von Zink. Die eiweißarme Diät ist

als Langzeitmaßnahme nicht zweckmäßig, da sie das Überleben verschlechtert. Eine

Stimulation der metabolischen Ammoniakentgiftung durch die Gabe von Ornithin

Aspartat wird ebenfalls als wirksam angesehen. Hingegen ist die Gabe von

verzweigtkettigen Aminosäuren immer noch umstritten, als langzeitiger Ersatz

konventioneller Eiweiße sind oral zugeführte verzweigtkettigen Aminosäuren

vermutlich zweckmäßig.

MangelzuständeVerschiedenste Mangelzustände können bei Patienten mit Leberzirrhose auftreten,

so ein Mangel an Vitaminen und Spurenelementen. Beim Zinkmangel ist gezeigt

worden, dass dieser mit der Enzephalopathie assoziiert ist, die Vitaminmangel-

zustände können Mitursache von Anämie, sensorischen Funktionsverlusten und

Osteopathie sein.

Hepatozelluläres KarzinomDas HCC stellt eine finale Komplikation der Leberzirrhose dar. Therapie der Wahl ist

wenn möglich die Resektion oder noch besser die Lebertransplantation, die

bezüglich der Rezidive Vorteile bietet. Es muss allerdings gesichert sein, dass keine

extrahepatischen Manifestationen des Karzinoms vorliegen. Zur palliativen

Behandlung der Patienten oder zur Überbrückung bis zur Lebertransplantation sind

interventionelle Techniken gesichert wirksam.

Optimal wäre es zweifelsohne, wenn die Ursachen der Leberzirrhose ausgeschaltet

oder reduziert werden könnten. Dies scheint für die Hepatitis möglich, die

alkoholischen Lebererkrankungen nehmen in der westlichen Welt eher zu. Insgesamt

hat die Leberzirrhose wie oben angemerkt nach wie vor eine schlechte Prognose,

das Verständnis und die Beherrschung ihrer Komplikationen vermag diese zumindest

partiell zu verbessern

30

Hepatitis

H.L. Tillmann

Universitätsklinikum Leipzig, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Leipzig

Autoimmunhepatitis:Seltene Ursache einer Hepatitis ist die Autoimmunhepatitis, welche mittels

charakteristischer Befunde diagnostiziert wird. Da diese jedoch nicht eindeutig sind,

ist i. d. R. die Ermittelung eines sogenannten Autoimmunhepatitis Scores

erforderlich, welcher aus Faktoren wie hoher γ-Globuline, ALAT>ASAT, fehlende

Cholestase, weibliches Geschlecht, typische Histologie und Ausschluss einer

Virushepatitis zusammengesetzt wird.

Therapiert wird die Autoimmunhepatitis mit Prednisolon mit oder ohne Azathioprin.

Einige positive Berichte über den Einsatz von Budesonid liegen vor, und scheinen

vor allem bei milderen Formen sehr hilfreich.

Virushepatitis-Formen:Als eigentliche Virushepatitiden gelten die Infektionskrankheiten mit den Hepatitis-

Viren, die alphabetisch �A� bis �E� benannt sind. (Hepatitis-G-Virus auch GB-Virus-C

genannt scheint HIV zu verlangsamen, spielt für die Hepatitis aber keine Rolle.

Das Hepatitis-A-Virus (HAV) und das Hepatitis-E-Virus (HEV) sind jeweils mit akuter

Infektion ohne Übergang in einen chronischen Verlauf verbunden. Eine Impfung ist

gegen HAV verfügbar und gegen HEV noch in Entwicklung.

Die Hepatitis-Viren �B� (HBV) �C� (HCV), und �D� (HDV) können akute und

chronische Verläufe induzieren. Dabei gilt das HDV, welches immer im

Zusammenhang mit HBV vorkommt, als das mit der schwersten Hepatitis

verbundene.

Eine frühzeitige Diagnose, Kenntnisse über Verlauf und Prognose der

Virushepatitiden sowie eine korrekte Anwendung adäquater Therapieoptionen sind

entscheidend, um die Patienten fundiert beraten zu können und um

Langzeitkomplikationen der Erkrankungen zu vermeiden.

Neben den klassischen Hepatitis-Viren können auch andere Viren vor allem der

Herpes-Gruppe (HSV, CMV, EBV u. a.) Leberentzündungen auslösen.

31

Prävalenz der chronischen HepatitidenEtwa 15 Millionen Menschen weltweit sind HDV infiziert. Häufiger sind Hepatitis C

(ca. 130.000 Infizierte weltweit) und Hepatitis B (ca. 350.000 Millionen Infizierte

weltweit). Die �C� wird in ca. 50-75% chronisch, die �B� altersabhängig von 90 bis

< 1%. Gegen Hepatitis B (und somit sekundär auch gegen HDV) kann erfolgreich

geimpft werden.

In Deutschland liegt die Prävalenz der Virushepatitis bei insgesamt ca. 1% der

Allgemeinbevölkerung (0,4% HCV, 0,6% HBV). Eine chronische Virushepatitis

definiert sich über entzündliche Prozesse mit oder ohne Zeichen einer Leberfibrose

über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten. Sie kann zu schwerwiegenden

Folgen wie Leberzirrhose oder hepatozellulärem Karzinom führen.

Diagnostik der VirushepatitisBei Verdacht auf chronische Virushepatitis sollte anti-HCV und HBsAg bestimmt

werden. Ist anti-HCV positiv sollte ein Nachweis des Virusgenoms erfolgen. Eine

HCV-Virusquantifizierung und -genotypisierung ist nur bei Therapieindikation

erforderlich. Demgegenüber sollte bei HBsAg-Nachweis immer auch eine HBV-

Virusquantifizierung vorgenommen werden, da für die HBV-Infektion gezeigt wurde,

dass die Virusmenge mit der Wahrscheinlichkeit von Komplikationen korreliert.

Demgegenüber ist der Stellenwert der Genotypisierung noch umstritten. Ferner sollte

bei positivem HBsAg eine HDV-Infektion ausgeschlossen werden.

Natürlicher VerlaufDie Hepatitis C bleibt i. d. R. über viele Jahr sehr niedrig progredient, und führt selten

vor dem 50. Lebensjahr zu einer Zirrhose. Ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) tritt

bei HCV praktisch nur bei fortgeschrittener Fibrose auf. Demgegenüber führt die

Hepatitis B möglicherweise seltener zu einer Zirrhose, dafür kann hier ein HCC auch

ohne Fibrose entstehen.

Insbesondere bei HCV sind Ko-Faktoren relevant, welche den Krankheitsprozess

akzelerieren. Dies sind Alkoholabusus, Nikotinabusus, Immunschwäche, Diabetes

und Übergewicht.

32

TherapieindikationUm das Ausmaß der Leberschädigung zu beurteilen, ist i. d. R. eine Leberbiopsie

erforderlich, wenngleich diese zukünftig teilweise durch alternative Verfahren wie

Fibrotest (serologisch/klinisch-chemische Untersuchung) oder Fibroscan (Ultraschall-

untersuchung) abgelöst werden können.

Bei der Hepatitis B ist möglicherweise allein die Virushöhe eine Therapieindikation,

bei HCV wird bei Konstellationen mit nahezu 100% Viruselimination auch oft eine

Therapieindikation gesehen. Bei nur mäßiger Aussicht auf Viruselimination sollte

man vermutlich bei HCV mit nur mäßiger Fibrose bessere Therapien der Zukunft

abwarten.

Therapie der chronischen Hepatitis CNicht jeder Patient mit einer chronischen Hepatitis C muss behandelt werden. Eine

Therapieindikation besteht bei Patienten, bei denen ein Risiko für die Entwicklung

einer Leberzirrhose vorliegt. Keine oder nur eine relative Indikation besteht bei

fehlender oder nur minimal ausgeprägter Fibrose.

Vor Therapiebeginn müssen Kontraindikationen bedacht werden (u. a. Vorliegen

einer Schwangerschaft, psychiatrische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen,

unkontrollierter Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder Diabetes mellitus mit

Sekundärkomplikationen).

Die Standardtherapie bei unbehandelten Patienten besteht aus einer

Kombinationstherapie mit pegyliertem Interferon plus Ribavirin.

Die eingesetzte Ribavirin-Dosis richtet sich nach dem HCV-Genotyp. Patienten mit

dem HCV-Genotyp 1 werden mit 1000-1200 mg/Tag therapiert, während bei

Genotyp 2/3 800 mg/Tag ausreichend sind. Soll die Therapie jedoch verkürzt

werden, scheint eine gewichtsadaptierte Ribavirin-Dosis erforderlich.

Die Dauer der antiviralen Therapie ist ebenfalls vom HCV-Genotyp abhängig. Der

HCV-Genotyp 1 wird 48 Wochen behandelt, bei Genotyp 2/3 ist eine Therapiedauer

von 24 Wochen ausreichend. Manche Patienten mit Genotyp 1 und 3 profitieren von

einer längeren Therapie.

Primäres Therapieziel ist der fehlende Nachweis der HCV-RNA 6 Monate nach

Therapieende. Beim Vorliegen des HCV-Genotyps 1 wird in 51-54% der Fälle ein

Therapieerfolg erzielt, während die Ansprechraten bei Genotyp 2 und 3 bei bis zu

93% liegen.

33

Zukunft der HCV-TherapieDie Therapie der chronischen Hepatitis C wird auf absehbare Zeit den Einsatz von

Interferon erfordern. Es sind �bessere� Interferone und andere Immunstimulationen

(z. B. Toll-like Rezeptor-Agonisten) sowie spezifische gegen HCV gerichtete

Moleküle, wie Protease- und Polymerase-Inhibitoren in Entwicklung. Hiermit wird es

in 10 Jahren vermutlich möglich sein, die HCV-Infektion in 4 Wochen auszuheilen.

Erste Ergebnisse in diese Richtung werden im diesem Jahr (2007) erwartet, wenn es

in der PROVE-2-Studie belegt wird, dass es gelingen kann innerhalb von 12 Wochen

HCV-Genotyp 1 bei einem Großteil der Patienten zu eliminieren. In dieser Studie

wird ein Protease-Inhibitor (VX-950 [Telaprevir]) mit pegyliertem Interferon und

Ribavirin kombiniert.

Eine therapeutische Vakzine mit dem HCV-E1-Protein kann vermutlich fibrotische

Veränderungen der Leber verbessern, wenn es nicht gelingt das Virus zu eliminieren.

Therapie der chronischen Hepatitis BBehandlungsindikationen der chronischen HBV-Infektion sind in Tabelle 1

zusammengefasst.

Therapieindikation

HBeAg-positiv, HBV-DNA-positiv, > 100.000 Kopien/ml ~ 20.000 i.U/ml

HBeAg-negativ, HBV-DNA-positiv, 10.000-1.00.000 Kopien/ml ~ 2.000 i.U/ml

Dringliche Therapieindikation

Patienten mit deutlicher oder progredienter Fibrose

Patienten mit (dekompensierter) Leberzirrhose

Keine Therapieindikation

HBsAg-Träger

HBeAg-negativ

HBV-DNA-negativ oder niedrig replikativ (< 10.000 Kopien/ml ~ 2.000 i.U/ml)

normale oder minimal erhöhte ALT

minimale histologische Veränderungen

Tabelle 1: Therapieindikationen bei chronischer Hepatitis B

34

Zur Therapie sind derzeit in Deutschland Interferon-alfa, pegyliertes Interferon-

alfa-2a, Lamivudin, Adefovir dipivoxil und Entecavir zugelassen. Wohl kurz vor der

Zulassung steht Telbivudin (bereits zugelassen in der Schweiz und USA). Primäre

Endpunkte vieler Studien waren dauerhafte Normalisierung der Transaminasen und

HBe-Serokonversion (partielles Therapieansprechen). Diese Parameter sind mit dem

selteneren Auftreten hepatischer Dekompensationen und hepatozellulärer Karzinome

und mit einem verbesserten Langzeitüberleben assoziiert. Ein komplettes

Therapieansprechen ist definiert als Serokonversion von HBsAg zu anti-HBs.

Eine Therapie der HBeAg-positiven chronischen HBV-Infektion mit Interferon-alfa

(3 x 9-10 Mio. IE pro Woche oder 5-6 Mio. IE täglich für 4-6 Monate) führt in 30-40%

der Fälle zu einer HBeAg- und bei 8% der Patienten zu einer HBsAg-

Serokonversion.

Daten zur Therapie der HBeAg-negativen HBV-Infektion mit pegyliertem Interferon-

alfa-2a zeigen, dass ein dauerhafter Abfall der HBV-DNA häufiger auftritt als bei

einer Therapie mit Lamivudin. Eine Kombinationstherapie aus pegyliertem Interferon-

alfa-2a plus Lamivudin scheint bzgl. HBeAg-Serokonversion nicht effektiver als die

Monotherapie mit pegyliertem Interferon, wohl aber bzgl. antiviraler Aktivität.

Ähnliche Daten liegen zu pegyliertem Interferon-alfa-2b vor. Ferner scheint die

Interferon-Effektivität HBV-Genotyp-abhängig zu sein, was bei den Nukleos(t)iden

nicht der Fall ist.

Das Nukleosidanalogon Lamivudin (100 mg/Tag) erreicht nach 1-jähriger Therapie

eine HBeAg-Serokonversion in 16-17% der Fälle, ein HBsAg-Verlust tritt aber nur

selten (2%) auf. Eine längere Behandlung erhöht die HBeAg-Serokonversionsrate

auf bis zu 65% und ist mit einer Besserung der entzündlichen Aktivität und Fibrose

assoziiert. Bei fortgeschrittener Lebererkrankung verzögert Lamivudin eine

Progression der Erkrankung. Eine Lamivudin-Therapie sollte bis 6 Monate nach

HBeAg-Serokonversion erfolgen. Analoges wird auch für die anderen Nukleos(t)ide

gelten.

Bei HBeAg-negativen Patienten konnte unter Lamivudin ebenfalls ein virologisches,

biochemisches und histologisches Ansprechen nachgewiesen werden. Nach

Absetzen der Medikation besteht allerdings eine hohes Relapse-Risiko.

35

Ein Nachteil einer Lamivudin-Therapie ist die Entstehung einer viralen Resistenz.

Eine YMDD-Mutation der HBV-DNA-Polymerase tritt in 67% nach 4 Jahren Therapie

auf.

Eine Therapie mit dem Nukleotidanalogon Adefovir dipivoxil (10 mg/Tag) führt in 12%

der Fälle zu einer HBeAg-Serokonversion in 1 Jahr. Bei HBeAg-negativen Patienten

wurde ein Abfall der HBV-DNA um 3,91 log-Stufen beobachtet. In beiden

Patientengruppen konnte histologisch eine Verbesserung der Fibrose und der

entzündlichen Aktivität nachgewiesen werden.

Ein Vorteil einer Therapie mit Adefovir dipivoxil ist die geringe Resistenzentwicklung

(3% nach 2, 11% nach 3, 18% nach 4 und 29% nach 5 Jahren). Eine Kreuzresistenz

zwischen Lamivudin- und Adefovir dipivoxil-spezifischen Mutationen besteht nicht,

ca. 5% sprechen aber nicht auf Adefovir an. Eine Kombinationstherapie Lamivudin

plus Adefovir dipivoxil erzielt keine besseren Ansprechraten als eine Adefovir

dipivoxil-Monotherapie, verhindert aber die Resistenzentstehung.

Effektiver als diese beiden Substanzen ist Entecavir, welches zudem nur selten

Resistenzen induziert. Zudem scheint die Entecavir-Resistenzentstehung an das

Vorhandensein einer L180M- und M204V-Mutation gebunden zu sein.

Telbivudin ist ähnlich effektiv wie Entecavir, führt aber im Vergleich dazu etwas

häufiger zu Resistenzen mit 4% und 17% (bei HBeAg-positiven Patienten) nach 1

bzw. 2 Jahren. Telbivudin induziert eine Resistenz, welche noch auf Entecavir und

Adefovir sensibel ist. Vom Resistenzmuster her scheint Telbivudin daher der ideale

Start einer Nukleos(t)id-basierten Therapie, da es scheint, dass es keine

Kreuzresistenz von Telbivudin zu Entecavir gibt, wohl aber anders herum.

Weitere antivirale Medikamente (Clevudin, Valtorcitabin) werden zurzeit in klinischen

Studien angewendet. Die Ergebnisse dieser Studien sowie Untersuchungen zu

unterschiedlichen Kombinationstherapien werden die Therapie der chronischen HBV-

Infektion in Zukunft weiter optimieren.

Korrespondenzadresse:

Hans L. TillmannUniversitätsklinikum LeipzigMedizinische Klinik und Poliklinik IIPhilipp-Rosenthal-Str. 2704103 LeipzigE-mail: hans.tillmann@medizin.uni-leipzig.de

36

Palliative Therapie des fortgeschrittenen kolorektalenKarzinoms

W. Schmiegel

Med. Universitäts-Klinik, Knappschaftskrankenhaus, Bochum

Für die palliative Chemotherapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms stand

bis vor kurzem lediglich der Antimetabolit 5-FU zur Verfügung. Trotz umfangreicher

Anstrengungen, die Wirksamkeit durch Modifikation der Applikationsart oder

Hinzufügen von Biomodulatoren zu verbessern, konnte das mediane Überleben

durch 5-FU nicht auf > 12 Monate verlängert werden.

Ein wirklicher therapeutischer Fortschritt konnte erst mit der Einführung der neuen

Chemotherapeutika Irinotecan und Oxaliplatin sowie der neuen biologischen

Wirkstoffe Cetuximab und Bevacizumab erzielt werden. Die Anwendung dieser

Substanzen in der Erst- und Zweitlinientherapie hat die Behandlungssituation

dramatisch verändert und bedeutet zugleich Chance und Herausforderung für die

moderne Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms (KRK).

Chemotherapie in der Erst- und Zweitlinientherapie

IrinotecanDas Camptothecinderivat Irinotecan zeigt in der Zweitlinientherapie des

fortgeschrittenen KRK Überlegenheit gegenüber der rein supportiven Therapie [1]

und der kontinuierlichen 5-FU-Infusion [2]. In Phase-III-Studien zur Erstlinientherapie

wurde die Kombination von Irinotecan mit 5-FU/FS (Bolus oder kontinuierliche

Infusion) gegen die etablierten 5-FU/FS-Protokolle untersucht und zeigte eine

signifikante Verbesserung der Ansprechrate und des Gesamtüberlebens [3, 4, 5]. In

der EORTC-Studie 40986 zeigte sich für die Kombinationstherapie (Irinotecan +

5-FU/FS-Infusion AIO) eine Ansprechrate von 54,2% im Vergleich zu 31,5% in der

5-FU/FS-Gruppe. Das Gesamtüberleben in der Irinotecan-Gruppe lag bei

20 Monaten, war in dieser Studie im Vergleich zur 5-FU/FS-Gruppe (16,9 Monate)

jedoch nicht signifikant verlängert. Die fehlende Signifikanz lässt sich durch die zu

37

diesem Zeitpunkt bereits zur Verfügung stehenden, effektiven Zweitlinientherapien

erklären. Aufgrund der besseren Verträglichkeit sollte die Kombination aus Irinotecan

und infusionalem 5-FU den Vorzug vor der Kombination mit Bolus-5-FU erhalten.

OxaliplatinDie Wirksamkeit von Oxaliplatin in Kombination mit 5-FU/FS in der

Zweitlinientherapie konnte in Phase-II- und Phase-III-Studien dokumentiert werden

[6]. In der Erstlinientherapie zeigte sich für die Kombination aus 5-FU/FS und

Oxaliplatin ebenfalls eine verbesserte Wirksamkeit im Vergleich zu 5-FU/FS-

Standard-Protokollen. Die deutsche AIO-Studiengruppe verglich die wöchentliche

Gabe von Oxaliplatin mit Folinsäure und 5-FU (24 h-Infusion) (FUFOX) mit dem

5-FU/FS-Bolus-Regime (MAYO). FUFOX führte zu einer Ansprechrate von 49%

versus 22,6% in der 5-FU/FS-Gruppe. Weiterhin zeigte sich eine Verlängerung des

progressionsfreien Intervalls (7,9 vs. 5,3 Monate) [7]. Vergleichbare Ergebnisse

hinsichtlich Ansprechrate und progressionsfreiem Überleben zeigten zwei weitere

Phase-III-Studien von de Gramont et al. bzw. Giachetti et al. Eine signifikante

Verlängerung des Gesamtüberlebens lies sich jedoch auch in diesen Studien nicht

demonstrieren. Erst in der Intergroup-Studie N9741 [8], welche Bolus-5-FU/FS +

Irinotecan gegen infusionales 5-FU/FS + Oxaliplatin (FOLFOX 4) und Irinotecan +

Oxaliplatin verglich, war das FOLFOX-4-Protokoll in allen Zielparametern

(Ansprechrate, progressionsfreies Intervall und Gesamtüberleben) signifikant

überlegen.

Für die Interpretation der Überlebens-Daten ist jedoch anzumerken, dass 60% der

Patienten aus der FOLFOX-Gruppe eine Zweitlinientherapie mit Irinotecan erhielten,

während aus der IFL-Gruppe lediglich 25% der Patienten mit einem Oxaliplatin-

haltigen Protokoll behandelt wurden.

Orale FluoropyrimidineDie Entwicklung von 5-FU-Prodrugs, welche enteral resorbiert werden können, stellt

ein vielversprechendes Therapiekonzept dar, welches auf dem besten Wege ist, die

5-FU-Infusion vollständig zu ersetzen. Nachdem die Äquivalenz von Capecitabin zu

5-FU in der Firstline-Therapie bereits in prospektiv randomisierten Studien belegt

werden konnte [9, 10], beziehen sich aktuell veröffentlichte Studienergebnisse auf

die Äquivalenz von Capecitabin als Kombinationspartner von Oxaliplatin oder

Irinotecan.

38

Phase-II-Studien zeigen, dass mit der Kombination von Capecitabin plus Oxaliplatin

oder Irinotecan-Remissionsraten von ≅ 50% erzielt werden können [11, 12]. Die erste

Phase-III-Studie zum Vergleich von 5-FU/FS plus Oxaliplatin (FUFOX) versus

Capecitabin/Oxaliplatin (CAPOX) als Erstlinientherapie des fortgeschrittenen KRK

wurde auf dem diesjährigen ASCO-Meeting vorgestellt und zeigte vergleichbare

Resultate bezüglich Ansprechrate und medianem Gesamtüberleben [13]. Ganz

aktuell konnte die Äquipotenz von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin in einer

Phase-III-Studie demonstriert werden (Cassidy, ESMO 2006).

Eine Studie zum Vergleich der Kombination von Irinotecan mit Capecitabin versus

Irinotecan + 5-FU/FS +/- Celecoxib in der Erstlinentherapie musste nach

Randomisierung von 85 Patienten im April 2004 wegen 8 progressionsunabhängigen

Todesfällen abgebrochen werden [14]. 5 Todesfälle waren in der Capecitabin-

Gruppe beobachtet worden. Bei unwahrscheinlichem Zusammenhang mit der

Einnahme von Celecoxib wurde von den Autoren eine Dosisreduktion von

Capecitabin für zukünftige Kombinationsprotokolle empfohlen, welche bereits in der

aktuell durchgeführten AIO-Studie 0604 zum Vergleich von Capecitabin +

Irinotecan + Bevacizumab vs. Capecitabin + Oxaliplatin + Bevacizumab berück-

sichtigt wurde.

Kombination mit biologischenWirkstoffen in der Erst- und ZweitlinientherapieDie auf dem ASCO-Meeting 2004 vorgestellten Ergebnisse der BOND-Studie [15]

belegten erstmals die Effektivität von Cetuximab, einem monoklonalen Antikörper

gegen den EGF-Rezeptor, innerhalb einer Studie zur Zweitlinientherapie des

fortgeschrittenen KRK. Nach Versagen einer Irinotecan-Therapie wurden

579 Patienten auf positive EGF-R-Expression im Tumormaterial getestet.

329 Patienten wiesen EGF-R-positive Tumoren auf und erhielten nach

Randomisation entweder Irinotecan + Cetuximab oder eine Cetuximab-Mono-

therapie. Hierbei zeigte die Kombinationstherapie eine Tumorrückbildungsrate von

22,9% gegenüber 10,8% für die alleinige Cetuximab-Gabe. Das Gesamtüberleben

unterschied sich nicht signifikant (8,6 Monate vs. 6,9 Monate). Diese Ergebnisse

führten zur Zulassung von Cetuximab in Kombination mit Irinotecan in der

Zweitlinientherapie nach Irinotecan-Versagen in den USA und Europa. Die EGF-R-

Expression im Tumormaterial als Voraussetzung für die Cetuximab-Anwendung wird

nicht mehr gefordert [16]. Hauptnebenwirkung des Antikörpers, wie von anderen

39

Anti-EGF-Therapien bekannt, eine teils stark belastende Akne vor allem im Gesicht

sowie am oberen Stamm. Allerdings sprechen Patienten mit starker Hauttoxizität

signifikant besser auf Cetuximab an als Patienten ohne Hautveränderungen. Zur

Firstline-Therapie existieren gegenwärtig nur Phase-II-Daten, welche in Kombination

mit IFL [17], FOLFIRI [18] oder FOLFOX [19] hohe Ansprechraten zeigen (48%, 43%

und beeindruckende 81%). Phase-III-Studien sind gegenwärtig aktiv (EMR 62202-

013 CRYSTAL, CALGB 80 203). Daten werden noch in diesem Jahr erwartet.

Unter den biologischen Substanzen ist Bevacizumab, ein monoklonaler Antikörper

gegen den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), in der klinischen Anwendung

am weitesten fortgeschritten. Die zentrale Phase-III-Studie, welche zur Firstline-

Therapie-Zulassung in den USA im Februar 2004 führte, verglich bei 815 Patienten

IFL + Plazebo vs. IFL + Bevacizumab [20]. In der Bevacizumab-Gruppe zeigten sich

bei unwesentlicher Steigerung der Toxizität sowohl bessere Ansprechraten (45% vs.

35%) als auch eine Verlängerung des progressionsfreien (10,6 Monate vs.

6,2 Monate) und des Gesamtüberlebens (20,3 Monate vs. 15,6 Monate).

Seit Januar 2005 ist Bevacizumab auch in Europa für die Firstline-Therapie

zugelassen, jedoch noch beschränkt auf die Kombination mit 5-FU/Irinotecan. Die

Ergebnisse der Phase-III-Studie zur Firstline-Kombination mit 5-FU/Capecitabin und

Oxaliplatin wurden ganz aktuell auf dem letztjährigen ESMO vorgestellt (Cassidy et

al, 2006). Auch in Kombination mit Oxalipaltin-haltigen Protokollen verbesserte

Bevacizumab das progressionsfreie Überleben der Patienten. In der

Zweitlinientherapie zeigte die Kombination von FOLFOX mit Bevacizumab bei

Irinotecan-refraktären Patienten in einer Phase-III-Studie erhöhte Ansprechraten

sowie einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber dem Kontrollarm (FOLFOX)

[21]. Interessanterweise wurde die Dosierung von Bevacizumab in dieser Studie im

Vergleich zum Protokoll von Hurwitz et al. verdoppelt (10 mg/kg statt 5 mg/kg KG).

Gegenwärtig werden verschiedene Kombinationsprotokolle in Phase II und III

getestet. Von besonderem Interesse ist dabei die Kombination von Chemotherapie,

Bevacizumab und Cetuximab innerhalb eines Protokollregimes. Spezifische

Nebenwirkungen von Bevacizumab sind Hypertonus (ca. 10%), Proteinurie,

Blutungen, verzögerte Wundheilung, Thrombosen und gastrointestinale

Perforationen (ca. 1,5%).

40

Weitere Substanzen aus dem Bereich der �Biologicals� befinden sich in teils

fortgeschrittener klinischer Evaluation.

AusblickDer Routine-Einsatz von Irinotecan, Oxaliplatin und zunehmend auch Capecitabin in

der Erst- und Zweitlinientherapie hat die Komplexität der Therapie-Planung deutlich

erhöht. Verlängerte Überlebenszeiten eröffnen vermehrt die Frage nach der

optimalen Therapiesequenz und Präparat-Auswahl. Zusätzlich führt der Einsatz der

Kombinationstherapien sowie der biologischen Substanzen zu einer Kosten-

steigerung, deren Auswirkung auf die Finanzierung des Gesundheitswesens noch

nicht abzusehen ist. Prädiktive Marker, welche eine sichere Beurteilung des

Ansprechens auf eine individuelle Therapie ermöglichen könnten, stehen trotz großer

Anstrengungen in diesem Bereich noch nicht für den klinischen Routineeinsatz zur

Verfügung. Umso wichtiger ist es, die Anstrengung der nationalen und

internationalen Studiengruppen interdisziplinär zu unterstützen, um die hier

skizzierten Herausforderungen anzunehmen.

Literatur:

1. Cunningham D, Pyrhonen S, James RD et al.: Randomized trial of irinotecanplus supportive care versus supportive care alone after fluoruracil failure forpatients with metastatic colorectal cancer. Lancet 352: 1413-1418, 1998

2. Rougier P, VanCutsem E, Bajetta E et al.: Randomized trial of irinotecan versusfluoruracil by coninuous infusion after fluoruracil failure in patients withmetastatic colorectal cancer. Lancet 352: 1407-1412, 1998

3. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD et al.: Irinotecan combined withfluorouracil compared with fluorouracil alone as first line treatment for metastaticcolorectal cancer: a multicenter randomized trial. Lancet 355: 1041-1047, 2000

4. Saltz LB, Cox JV, Blanke C et al.: Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin formetastatic colorectal cancer. N Engl J Med 343: 905-914, 2000

5. Koehne C, Van Cutsem E, Wils J et al.: Irinotecan improves the activity of theAIO regimen in colorectal cancer: Results of EORTC GI Group study 40986. Proc Am Soc Clin Oncol 22: 254, abstract 1018, 2003

6. Rothenberg ML, Oza AM, Bigelow RH et al.: Superiority of Oxaliplatin andFluoruracil �Leucovorin compared with either therapy alone in patients withprogressive colorectal cancer after Irinotecan and Fluoruracil-Leucovorin:Interim Results of a phase III trial. J Clin Oncol 21: 2059-2069, 2003

41

7. Grothey A, Deschler B, Kroening H et al.: Phase III study of bolus 5-fluoruracil(5-FU)/ folic acid (FA) (Mayo) vs. weekly high dose 24h 5-FU infusion/FA + oxaliplatin (OXA) in advanced colorectal cancer (ACRC). Proc Am Soc ClinOncol 21: 129a, 2002

8. Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, Fuchs CS, Ramanathan RK et al.: Arandomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, andoxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastaticcolorectal cancer. J Clin Oncol 22: 23-30, 2004

9. Hoff PM, Ansari R, Batist G et al.: Comparison of oral capecitabine versusintravenous fluoruracil plus leucovorin as first line therapy in 605 patients withmetastatic colorectal cancer: Results of a randomized phase III study. J ClinOncol 19: 2282-2292, 2001

10. Van Cutsem E, Twelfes C, Cassidy J et al.: Oral capecitabine compared withintravenous fluoruracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectalcancer: Results of a large phase III study. J Clin Oncol 19: 4097-4106, 2001

11. Bajetta E, Di Bartolomeo M, Marian L et al.: Randomized multicenter Phase IItrial of two different schedules of irinotecan combined with capecitabine as firstline treatment in metastatic colorectal carcinoma. Cancer 100: 279-287, 2004

12. Grothey A, Jordan K, Kellner O et al.: Randomized phase II trial of capecitabineplus irinotecan (CapIri) vs capecitabine plus oxaliplatin (CaPox) as first linetherapy of advanced colorectal cancer (ACRC). Proc Am Soc Clin Oncol 23:255, 2003

13. Arkenau H-T, Schmoll H, Kubicka S, Kretzschmar A, Freier W, Seufferlein T, etal.: Infusional 5-fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin (FUFOX) versuscapecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) as first line treatment of metastaticcolorectal cancer (MCRC): Results of the safety and efficacy analysis. AbstractNo 3507, ASCO 2005

14. Kohne C, de Greve J, Bokemeyer C, Lang I, et al.: Capecitabine plus irinotecanversus 5-FU/FA/irinotecan +/- celecoxib in first line treatment of metastaticcolorectal cancer. Safety results of the prospective multicenter EORTC phase IIIstudy 40015. Abstract No 3525, ASCO 2005

15. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al.: Cetuximab (C225) alone or incombination with irinotecan (CPT 11) in patients with epidermal growth factorreceptor (EGFR) positive, irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer(MCRC). Proc Am Soc Clin Oncol 22: 253, 2003

16. Lenz HJ, Mayer RJ, Gold PJ, Mirtsching B, Stella PJ, et al.: Activity ofcetuximab in patients with colorectal cancer refractory to both irinotecan andoxaliplatin. J Clin Oncol 22 (14 Suppl): Abstract No 3510, 2004

17. Rosenberg AH, Loehrer PJ, Needle MN, Waksal H, et al.: Erbitux (IMC-C225) plus weekly irinotecan (CPT-11), fluorouracil (5FU) and leucovorin (LV) incolorectal cancer (CRC) that expresses the epidermal growth factor receptor(EGFr). Abstract No 536, ASCO 2002

42

18. Rougier P, Raoul JL, Van Laethem JL, Peeters M, et al.: Cetuximab+FOLFIRIas first-line treatment for metastatic colorectal CA. J Clin Oncol 22 (14 Suppl):Abstract No 3513, 2004

19. Tabernero JM, Van Cutsem E, Sastre J, Cervantes A, Van Laethem JL, et al.:An international phase II study of cetuximab in combination with oxaliplatin/ 5-fluorouracil (5-FU)/folinic acid (FA) (FOLFOX-4) in the first-line treatment ofpatients with metastatic colorectal cancer (CRC) expressing Epidermal GrowthFactor Receptor (EGFR). Preliminary results. J Clin Oncol 22 (14 Suppl):Abstract No 3512, 2004

20. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, Berlin J, Baron A, Griffing S, Holmgren E, Ferrara N, Fyfe G, Rogers B, Ross R,Kabbinavar F. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin formetastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 350 (23): 2335-2342, 2004

21. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, O'Dwyer PJ, et al.: High-dosebevacizumab improves survival when combined with FOLFOX4 in previouslytreated advanced colorectal cancer: Results from the Eastern CooperativeOncology Group (ECOG) study E3200. Abstract No 2, ASCO 2005

43

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

A. Stallmach

Abteilung für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Klinik für Innere

Medizin II, Friedrich-Schiller Universität Jena, E-mail: andreas.stallmach@med.uni-

jena.de

Trotz wesentlicher Fortschritte im Verständnis der Ätiologie und Pathogenese

chronisch entzündlicher Darmerkrankungen ist eine kausale Therapie bisher nicht

etabliert. Durch empirisch überprüfte Therapieansätze gelingt es bei der großen

Mehrzahl der Patienten eine Remission zu erreichen. Das klinische Spektrum im

akuten Schub reicht von leichten Beschwerden (z. B. wenige breiige

Stuhlentleerungen) bis hin zum fulminaten Schub mit vitaler Bedrohung (z. B. dem

toxischen Megakolon). Vor diesem Hintergrund ist für die Therapieentscheidung eine

Differenzierung der Erkrankten in Patienten mit leichterem Krankheitsverlauf undPatienten mit schwerem Krankheitsverlauf sinnvoll. Diese muss aufgrund derAnamnese und des bisherigen Krankheitsverlaufes getroffen werden; prädiktive

genetische oder laborchemische Marker gibt es nicht.

Die therapeutischen Möglichkeiten zur Behandlung des akuten Schubes umfassen

medikamentöse Ansätze und chirurgische Interventionen. Ein effektives Patienten-,

aber auch Ressourcen-orientiertes Management berücksichtigt dabei den

Schweregrad des Schubes, die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf die

gewählte Therapieform sowie deren potenzielle Nebenwirkungen und Kosten. Die

medikamentöse Therapie hat das Ziel, durch Verringerung der Entzündungsaktivität

die klinische Symptomatik zu bessern, die Lebensqualität des Patienten zu steigern

und das Auftreten von Rezidiven zu verhindern. Beim M. Crohn hat sich bei

Patienten mit schwerem Krankheitsverlauf der frühzeitige Einsatz von Immun-

suppressiva etabliert. Bei der Colitis ulcerosa hat sich das Spektrum konservativer

Behandlungsmöglichkeiten bei chronisch aktivem Verläufen erweitert. Grundsätzlich

muss bei den Therapieempfehlungen zwischen verschiedenen Phasen unter-

schieden werden:

44

Behandlung des Morbus CrohnZur Behandlung des leichten und mittelschweren Schubes reichen 5-ASA-Präparate

(3-4 g) und Budesonid (9 mg) aus (Befallsmuster und extraintestinale Komplikationen

beachten). Verlaufsstudien zeigen, dass mehr als die Hälfte aller Patienten mit

M. Crohn wegen ihrer Erkrankung kein systemisch wirkende Steroidtherapie

benötigen; die Basistherapeutika reichen aus. Zur Behandlung des schweren akuten

Schubes sind Glukokortikoide die effektivsten Medikamente (70-90% Besserung der

Krankheitsaktivität). Aufgrund der Nebenwirkungen gilt es die Therapiedauer zu

begrenzen. Bei der chronischen Krankheitsaktivität (Persistenz der Symptome über

6 Monate) und/oder Steroidabhängigkeit (Gabe von mehr als 10 mg

Prednisonäquivalent zur Aufrechterhaltung einer stabilen Remission und

2 gescheiteren Reduktionsversuche innerhalb von 6 Monaten) ist Azathioprin

(2,5 mg/kg KG) indiziert. Durch Azathioprin (initial in Kombination mit Gluko-

kortikoiden) kann bei diesen Patienten in ca. 70% eine langanhaltende Remission

erreicht werden. Die Behandlung sollte für mindestens 3-4 Jahre durchgeführt

werden, bei einigen Patienten auch länger. Bei Unverträglichkeit von Azathioprin ist

das Medikament der 2. Wahl Methotrexat (z. B. 25 mg i.m. einmal pro Woche). Kann

die Krankheitsaktivität trotz Gabe von Azathioprin/MTX in ausreichender Dosis und

Dauer nicht beherrscht werden, sind anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Antikörper

(Infliximab, demnächst auch Adalimumab und Certolizumab) einzusetzen.

Eine generelle Rezidivprophylaxe nach Überwindung des akuten Schubes

(medikamentös oder chirurgisch) ist nicht etabliert. In der postoperativen Situation

kann durch 5-ASA (3-4 g/Tag) in ca. 10-15% der Fälle ein Rezidiv verhindert werden

(NNT: 6-10!). Bei häufigen Schüben ist Azathioprin indiziert.

Therapie des M. Crohn Medikament Erfolg NW

leichter - mittlerer Schub 5-ASA,

Budesonid

40-65% 5-30%

schwerer Schub Prednison 70-90% 50-70%

kein Ansprechen auf

Akuttherapie/chronisch aktiver

Verlauf

Prednison/

Azathioprin

70% 20%*

Rezidivprophylaxe ?, ggf. Azathioprin

*nach Absetzen der Steroide

45

Therapie der Colitis ulcerosaStärker als beim M. Crohn ist neben der Krankheitsaktivität auch die Manifestation

der Erkrankung bei der Therapieauswahl entscheidend. So ist im akuten Schub bei

distalem Befall (Mehrzahl der Patienten) eine topische Therapie mit 5-ASA oder

glukokortikoidhaltigen Suppositorien bzw. Klysmen indiziert. Kann der Patient die

Klysmen nicht halten, ist ein Therapieversuch mit Schaumpräparationen indiziert.

Bessert sich die Symptomatik nach topischer Therapie nicht oder ist ein

ausgedehnter Befall dokumentiert, muss eine systemische Therapie mit

Glukokortikoiden durchgeführt werden. SASP ist insbesondere bei begleitenden

Gelenkbeschwerden auch heutzutage noch das 5-ASA-Präparat der 1. Wahl. Im

hochakuten Schub ist eine parenterale Gabe von Steroiden in Kombination mit Anti-

biotika und einer parenteralen Ernährung durchzuführen. Hier ist sehr sorgfältig die

Operationsindikation zu überprüfen. Kontrollierte Studien zeigen auf, dass durch die

parenterale Gabe von Cyclosporin bei der akuten therapierefraktären Colitis in

70-80% eine rasch einsetzende Besserung des Krankheitsbildes erreicht werden

kann. Mittels FK506 können bei oraler Gabe (bessere Resorption als CsA) wohl

ähnliche Effekte erreicht werden. Allerdings ist im Langzeitverlauf (6 Monate) bei den

so behandelten Patienten nur bei der Hälfte eine Proktokolektomie zu vermeiden.

Hier kann durch die Einführung von Azathioprin bei Ansprechen auf die CsA-

Therapie die Prognose verbessert werden. Kommt es hingegen unter Einnahme von

Azathioprin zum schweren Schub, der den Einsatz von CsA notwendig macht, ist die

Wahrscheinlichkeit einer Proktokolektomie sehr hoch. Ob durch die wiederholte

Gabe von TNF-Antikörpern diese Situation gebessert werden, ist noch unklar.

Zumindest kann bei der chronisch-aktiven Colitis bei einem Teil der Patienten eine

Remission erreicht werden. Auch ist der Stellenwert der Leukozytenapherese sowie

die Gabe von Phosphatidylcholinen in der Behandlung der Colitis ulcerosa in

weiteren Studien zu definieren.

Die Remissionserhaltung mit SASP oder 5-ASA ist gesichert (Senkung des

Rezidivrisikos innerhalb von 1 Jahr von 75% auf 29%). Für die Remissionserhaltung

wird die intermittierende Gabe von 5-ASA-Präparaten (z. B. 7 Tage pro Monat) in

klinischen Studien überprüft. Probiotika (E. coli Nissle) sind beim Remissionserhalt

5-ASA-Präparaten äquivalent. Hinsichtlich der Karzinomprophylaxe sind aber 5-ASA-

Präparate vorzuziehen.

46

Neues zu Divertikelerkrankungen

W. Kruis

Ev. Krankenhaus Kalk, Universität zu Köln

Divertikel des Kolons sind ganz überwiegend Herniationen der Mukosa durch

Muskellücken und damit im eigentlichen Sinne Pseudodivertikel. Die Muskellücken

sind an der Durchtrittsstelle der Vasa recta im Bereich des Mesenterialansatzes zu

finden. Begünstigende Faktoren für eine Divertikelbildung sind Störungen der

Bindegewebsstruktur, erhöhter Darminnendruck infolge einer ballaststoffarmen Diät,

Motilitiätsstörungen und höheres Lebensalter. Etwa 40% der über 70-Jährigen weist

Kolondivertikel auf, wobei kein Geschlechtsunterschied feststellbar ist.

Man unterscheidet die Divertikulose � zufällig gefundene Divertikel bei asymptoma-

tischen Menschen � von der Divertikelkrankheit. Die Divertikelkrankheit kann

unkompliziert verlaufen, d. h. mit einer einmaligen Attacke, seltenen Schüben, aber

auch chronisch rekurrierend. Im Falle von Attacken (Schüben) bestehen immer

Symptome wie Schmerzen, und Stuhlunregelmäßigkeiten, die mit Zeichen einer

Entzündung (Divertikulitis, ggf. mit lokaler Abwehrspannung, Leukozytose, Erhöhung

von BSG/CRP) einhergehen können. Die Divertikelkrankheit kann sich auch

kompliziert entwickeln mit Peridivertikulitis und zunehmender Abszedierung. Im

ungünstigsten Fall kann es zu Komplikationen in Form von Stenosen, Fisteln,

Blutungen und Perforation kommen. Insgesamt werden jedoch nur 20-30% aller

Divertikelträger so symptomatisch, dass sie sich deswegen in ärztliche Behandlung

begeben.

Ziele der Diagnostik sind bei Patienten mit verdächtiger Klinik einerseits der

Nachweis von Divertikeln und die Erfassung möglicher Komorbidität und andererseits

die Feststellung des Entzündungsgrades und evtl. bestehender Komplikationen. Der

Nachweis einer Divertikelkrankheit wird mit dem physikalischen Untersuchungs-

befund, einer orientierenden Ultraschalluntersuchung und einer vollständigen

Koloskopie geführt Eine Koloskopie und nicht der immer noch verbreitete

Kolonkontrasteinlauf ist in treffsicherer Weise dazu geeignet nicht nur Divertikel,

sondern auch bedeutsame Komorbidität wie Adenome, Karzinome, entzündliche

Darmerkrankungen und mikroskopische Kolitiden nachzuweisen und ggf. zu

behandeln. Für die Feststellung des Grades der Entzündung kann das Labor

47

(s. o.) hilfreich sein, entscheidend sind jedoch bildgebende Verfahren wie die

differenzierte Darmsonografie und die Computertomografie. Hiermit können auch

Komplikationen und extraintestinale Komorbidität (z. B. im Bereich der Genitalorgane

und des harnableitenden Systems) erkannt werden. Zur Suche nach Blutungsquellen

werden neben der Koloskopie die Szintigrafie nach Technetium-Markierung von

Patientenerythrozyten und die selektive Angiografie eingesetzt.

Die Planung der Behandlung orientiert sich grundsätzlich an der Situation des

Betroffenen: Divertikulose mit dem Ziel einer Entwicklung zur Divertikelkrankheit

vorzubeugen, einmalige oder rekurrierende, aber unkomplizierte Attacken, Sekundär-

prävention, komplizierte Divertikelkrankheit.

Primär- sowie Sekundärprävention bestehen in der Empfehlung zur körperlichen

Mobilität und einer ballaststoffreichen Mischkost. In der Regel wird man

Quellstoffzusätze vor allem in Form von Plantago zugeben.

Die unkomplizierte Attacke wird je nach Schwere ambulant mit Flüssigkost,

Antibiotika Metronidazol, Ciprofloxacin) per os und Spasmolytika oder stationär mit

Nulldiät, Elektrolyt- und Flüssigkeitsersatz sowie Daueranalgesie per infusionem und

i.v. Antibiotika behandelt. Mesalazin hat in dieser Situation therapeutische Effekte.

Bei rekurrierenden Attacken muss zwischen Operation und medikamentöser

Dauertherapie entschieden werden. Letztere umfasst eine Basistherapie wie bei

Prävention. Zusätzlich ist die einwöchige Antibiotika-Gabe per Monat und ggf. die

zusätzliche Verordnung von Mesalazin für einige Wochen häufig dazu in der Lage,

weitere Attacken, Komplikationen und eine Operation zu vermeiden.

Operationen können in Form von elektiven Resektionen des divertikeltragenden

Darms laparaskopisch oder offen durchgeführt werden. Wichtig scheint dabei nicht

so sehr die Enfernung aller Divertikel zu sein, sondern bei linksseitiger Resektion

eine Anastomose mit dem Rektum, die distal der Hochdruckzone im Bereich des

rekto-sigmoidalen Übergangs ist.

Bei Komplikationen ist die eilige oder ggf. Notfalloperation das Verfahren derWahl.

Während die Notfallindikation unbestritten ist, wird über die Resektion bei

rekurrierender Divertikulitis diskutiert. Wahrscheinlich sollte bei der Entscheidung zur

Operation nicht die Zahl der vorausgehenden Attacken entscheidend sein, sondern

die Berücksichtigung der Komorbidität und der Grad der entzündlich-strukturellen

extraluminalen Veränderungen (Sonografie, CT).

48

Dünn- und Dickdarm, bildgebende Verfahren bei CED -Radiologie/MR

S. Feuerbach

Röntgendiagnostik, Klinikum der Universität Regensburg

Zahlreiche Studien belegen, dass die klassische Doppelkontrast-Untersuchung des

Dünndarms mit transnasaler Intubation des Duodenums oder Jejunums und der

Applikation von Bariumsulfat und Methylzellulose (Untersuchung nach Sellink) zur

Diagnostik chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen komplett durch die

Kernspintomografie (�MR-Enteroklysma�) ersetzt werden kann. Technische Voraus-

setzungen, Leistungsfähigkeit und Limitation der Methode werden im folgenden

beschrieben.

UntersuchungstechnikZur artefaktfreien Darstellung des beweglichen Darms ist eine schnelle Bildgebung

erforderlich. Die technischen Voraussetzungen bestehen in der Verwendung von

1.0-1.5 Tesla-Magneten und Gradienten mit einer schnellen Anstiegszeit von

> 20 mT/m. Zahlreiche Arbeitsgruppen verwenden analog dem klassischen

Enteroklysma zum MR-Enteroklysma die transnasale Intubation zur Kontrastierung

des Darmlumens, die der Erfahrung anderer Autoren zufolge aber keine

Notwendigkeit darstellt (1). Als positive Kontrastmittel wurden Wasserverdünnungen

mit Gadolinium-DTPA, Heidelbeersaft oder Ananassaft (1) eingesetzt, hierbei

imponiert das Darmlumen im T1-Bild hell und im T2-Bild dunkel. Mittlerweile hat sich

die �dark lumen�-Technik mit Wasser oder Bariumsulfat mit unterschiedlichen

Zusätzen durchgesetzt. Hierbei ist der Bildeindruck umgekehrt. Messsequenzen mit

Fettsuppression gehören zum Standardprogramm, da sie eine bessere Abgrenzung

der Darmwand erlauben, auch diskrete Wandveränderungen erkennen lassen und

die Diagnostik extraluminaler Flüssigkeitdepots wie Abszesse verbessern. Als

Zusätze zur Wasserfüllung des Darms haben sich Mannitol oder Methylzellulose zur

Distension der Darmschlingen bewährt (2). Die i.v.-Applikation von Gadolinium-DTPA

ist obligat und gestattet exzellent die Identifikation entzündlich veränderter

Darmsegmente durch ein deutliches Enhancement im Vergleich zu nicht betroffenen

49

Segmenten. Die Applikation von N-botyl-Scopolamin/40 mg i.v. zur Einschränkung

der Darmbewegung und Lumendistension ist ebenfalls obligat.

Typische Befunde im MR-Enteroklysma bei M. Crohn und Colitis ulcerosaDie typischen Befunde für M. Crohn sind die segmentale Wandverdickung mit

deutlichem Wandenhancement nach Gabe von GD-DTPA i.v., die Lumenstenose

und prästenotische Dilatation, ein Wandödem mit Signalanstieg im T2-Bild, der

Nachweis einer vermehrten Vaskularisation um das befallene Darmsegment (Comb-

Sign, 3) sowie extraluminale Läsionen wie Abszesse, Fisteln, Fettgewebsinfiltrate

und Konglomerattumore. Veränderungen befallener Dickdarmsegmente haben eine

identische Morphologie wie im Dünndarm.

Bei der Colitis ulcerosa findet sich kein regelhaftes Korrelat für die mukosale

Entzündung, in ausgeprägten Fällen jedoch findet sich eine Darmwandverdickung

mit vermehrter Kontrastmittelaufnahme (4, 5).

Klinische ErgebnisseAlle vergleichenden Studien zeigen, dass das MR-Enteroklysma der klassischen

Doppelkontrasttechnik gleichwertig oder überlegen ist (1, 6). Die patientenbezogenen

Angaben zur Sensitivität im Nachweis des Wandbefalls bei M. Crohn wird für die

Kernspintomografie auf bis zu 95% beziffert (klassisches Enteroklysma 85%, 6),

extraluminale Läsionen wurde in nur 17% mit der konventionellen Technik, aber zu

70% mittels MRT erfasst. Bei einer segmentbezogenen Auswertung an einem

Kollektiv von 28 Patienten mit insgesamt 61 befallenen Crohn-Segmenten wurde

eine Sensitivität von 87% und eine Spezifität von 95% für das MR-Enteroklysma

ermittelt (7). Unterschiedlich sind die Angaben zum Nachweis befallener Dickdarm-

segmente bei M. Crohn. Ajaj et al. (5) geben eine Sensitivität von 87% und eine

Spezifität von 100% für die Identifikation befallener Dickdarmsegmente bei CED an.

In dieser Studie wurden 16 Patienten mit Colitis ulcerosa und 7 Patienten mit Morbus

Crohn mit ausgeprägter Aktivität der Erkrankung eingeschlossen. In einer anderen

prospektiven Studie (4) wurde für den Dickdarmbefall im Rahmen eines M. Crohn für

die MR-Kolonografie aber lediglich eine Sensitivität von 31,6% und eine Spezifität

von 100% ermittelt.

50

Ebenso widersprüchlich sind die Angaben, inwieweit die MR-Kriterien für eine

Beurteilung der Krankheitsaktivität geeignet sind. Maccioni et al. (8) berichten über

eine exakte Korrelation zwischen der Ausprägung der MR-Kriterien und

Aktivitätsparametern wie Leukozytenzahl und CRP, Schunk et al. (9) hingegen

fanden keine Korrelation zwischen dem Kriterium des Wandenhancements und dem

CDAI oder dem CRP-Wert. Neurath et al. (10) berichteten in einer vergleichenden

Studie über eine Sensitivität von 85% für FDG-PET im Vergleich zu 67% für das MR-

Enteroklysma, die Spezifitäten lagen bei 89% bzw. 93%. Allerdings gab es

hinsichtlich des Befallsnachweises von Dünndarmschlingen und des terminalen

Ileums zwischen beiden Methoden keinen Unterschied, die geringere Sensitivität des

MRT resultierte in dieser Studie aus nicht identifizierten, aber befallenen Dickdarm-

segmenten, was allerdings nicht erstaunlich ist, da weder eine Dickdarmfüllung mit

Wasser oder Kontrastmittel erfolgte, noch eine adäquate Patientenvorbereitung

erfolgt war.

Zwar konnten Fisteln und Stenosen bei einer Feasibility-Studie zur virtuellen

Endoskopie des Dünndarms beim MR-Enteroklysma zuverlässig nachgewiesen

werden, jedoch ergab sich keine sinnvolle, klinische Indikation für dieses aufwendige

Post-processing (11).

Nur wenige Angaben liegen vor, welche Möglichkeiten die MR-Kolonografie mit

Wasserfüllung des Dickdarms bei der Colitis ulcerosa bietet. Schreyer et al. (4)

ermittelten für den Nachweis einer Colitis ulcerosa lediglich eine Sensitivität von

51,8% und eine Spezifität von 91,4% (6), weshalb ein klinischer Einsatz derzeit nicht

sinnvoll ist.

KonklusionBeim M. Crohn ersetzt das MR-Enteroklysma die klassische Doppelkontrast-Technik

in der Beurteilung des Dünndarms. Extraluminale Veränderungen wie Fisteln,

Abszesse, Fettgewebsinfiltrationen und Konglomerattumore werden sicher und mit

deutlich höherer Sensitivität als mit der klassischen, konventionellen Technik

identifiziert.

Eine transnasale Intubation scheint nicht erforderlich zu sein, eine orale

Kontrastierung des Darms ist ausreichend, eine gleichzeitige MR-Kolonografie

51

erlaubt, im gleichen Untersuchungsgang den Dickdarm zu beurteilen. Hierzu ist eine

Vorbereitung wie zur Endoskopie sinnvoll. Die Datenlage erlaubt derzeit noch keine

Aussage, inwieweit Sensitivität und Spezifität für den Nachweis eines Crohn-Befalls

im Dickdarm den Ergebnissen im Dünndarm vergleichbar ist.

Offensichtlich lassen sich nur sehr ausgeprägte Entzündungen des Dickdarms bei

der Colitis ulcerosa kernspintomografisch identifizieren, dies wird auf den mukosalen

Charakter der Erkrankung zurückgeführt. In der klinischen Routine stellt die MR-

Kolonografie derzeit keine Alternative zur Endoskopie dar. In der primären Diagnostik

des Dünndarms bei einer Colitis ulcerosa ersetzt das MR-Enteroklysma ebenfalls die

klassische Technik.

Literatur:

1. Schreyer AG, Geissler A, Albrich H et al. Abdominal MRI After Enteroclysis ofWith Oral Contrast in Patients With Suspected or Proven Crohn´s Disease. ClinGastroenterol and Hepatol 2004; 2: 491-497

2. Schreyer AG, Seitz J, Feuerbach S. et al. Modern Imaging Using ComputerTomography and Magnetic Resonance Imaging for Inflammatory BowelDisease (IBD) AU1. Inflamm Bowel Dis 2004; 10 (1): 45-54

3. Madureira AJ. The Comb Sign. Radiology 2004; 230: 783-784

4. Schreyer AG, Rath HC, Kikinis R et al. Comparison of magnetic resonanceimaging colonography with conventional colonoscopy for the assessment ofintestinal inflammation in patients with inflammatory bowel disease: a feasibilitystudy. Gut 2005; 54: 250-256

5. Ajaj WM, Lauenstein TC, Pelster G et al. Magnetic resonance colonography forthe detection of inflammatory disease of the large bowel: quantifying theinflammatory activity. Gut 2005; 54: 257-263

6. Rieber A, Wruk D, Ptthast S et al. Diagnostic imaging in Crohn´s disease:comparison of magnetic resonance imaging and conventional imaging methods. Int J Colorectal Dis 2000; 15: 176-181

7. Low RN, Sebrechts CP, Politoske DA et al. Crohn disease with endoscopiccorrelation: Single-shot fast spin-echo and gadolinium-enhanced fat-suppressedspoiled gradient-echo MR imaging. Radiology 2002; 222: 652-660

8. Schunk K, Kern A, Oberholzer K et al. Hydro-MRI in Crohn´s disease: earlyrecognition of treatment response and relapse. Abdom Imaging 1997; 22:164-166

52

9. Maccioni F, Viscido A, Broglia L et al. Evaluation of Crohn disease activity withmagnetic resonance imaging. Abdom Imaging 2000; 25: 219-28

10. Neurath MF, Vehling D, Schunk K et al. Noninvasive assessment of Crohn´sdisease activity: A comparison of 18F-fluorodeoxyglucose positron emissiontomography, hydromagnetic resonance imaging, and granulocyte scintigraphywith labeled antibodies. Am J Gastroenterol 2002; 97: 1978-1985

11. Schreyer AG, Herfarth H, Kikinis R et al. 3D Modeling and Virtual Endoscopy ofthe Small Bowel Based on Magnetic Resonance Imaging in Patients WithInflammatory Bowel Disease. Invest. Radiology 2002; 37 (9): 528-533

Korrespondenzadresse:

Prof. Dr. S. FeuerbachInstitut für Röntgendiagnostik derUniversität RegensburgFranz-Josef-Strauß-Allee 11 93053 RegensburgTel.: (09 41) 9 44-74 01 Fax: (09 41) 9 44-74 02 E-mail: stefan.feuerbach@klinik.uni-r.de

53

Songrafie

W. Wermke

Medizinische Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Charité �

Campus Mitte, Berlin

Die sonografische Diagnostik parenchymatöser Organe ist durch 2 Faktoren

gravierend verbessert worden:

1. Auswertung von Nichtlinearitäten und 2. Echosignalverstärker. Da die als

�Kontrastmittel� eingesetzten Blasen kleiner oder ähnlich groß wie Erythrozyten sind,

lassen sie sich auf der kapillaren Ebene zur Darstellung der Parenchymperfusion

verwenden. Zunächst war die Kontrastbilderstellung nur unter den Bedingungen von

2nd harmonic imaging möglich. Dabei werden die Bläschen durch einen hohen

mechanischen Index zur Schwingung angeregt, dem ein rasches Platzen folgt

(�akustisch stimulierte Emission�). Im Moment der Blasenzerstörung entsteht ein

intensives breitbandiges, nicht-lineares Signal, das sich wesentlich vom Echo noch

schwingender Mikroblasen unterscheidet (�Dekorrelation�). Die technische Umset-

zung dieses Vorganges führt zur intensiven Signalverstärkung geringer

Blasenkonzentrationen in kleinen und wenig durchströmten Gefäßen.

Heute ist eine technisch verbesserte Methodik verfügbar (Pulsinversion). Es ist nicht

mehr nur dem Zufall oder einem besonderen Untersuchergeschick anheim gestellt,

Kontrastschnittbilder nicht nur wenige Sekunden, sondern permanent betrachten zu

können, weil mit wesentlich geringeren Energien gearbeitet werden kann und die

oszillierenden Bläschen fortlaufend im Blutstrom zu verfolgen sind. Problematisch

bleibt die Interpretation. Sie setzt Wissen über Unterschiede in der Morphologie und

Pathophysiologie krankhafter Prozesse voraus. Zusätzlich sind technische

Kenntnisse nötig. Deshalb ist zur Befundinterpretation die Verknüpfung von Klinik,

Morphologie, Physiologie sowie Pathophysiologie unter Berücksichtigung hämo-

dynamischer Besonderheiten notwendig. Was einfach aussieht, ist oft nicht ohne

Mühsal zu erlernen. Können erfordert ein überdurchschnittliches Interesse,

Begabung, Zugriffsmöglichkeiten, harte Arbeit und ein wenig Glück.

54

Als Anfänger einen Signalverstärker unter derzeitigen Vergütungsrichtlinien in der

Klinikroutine einsetzen zu wollen, ist zunächst problematisch: Der wenig oder

unerfahrene Untersucher muss beweisen, dass die Sonografie kostengünstiger ist

als etablierte Verfahren. Er steht in Konkurrenz zu radiologisch erfahrenen Vertretern

der Schnittbildmethoden. Daher muss er davon ausgehen, anfangs durch

Misserfolge frustriert seiner diagnostischen Betätigung nachzugehen. Zum einen sind

es kaum zu verhindernde Fehldiagnosen des �Einsteigers� in die Methode, die die

etablierte Diagnostik der Großgeräte aufwertet. Andererseits fallen für die Kontrast-

sonografie ungewohnte Kosten an. Sie bescheren dem Arzt gegenüber der

Geschäftsführung einen Rechtfertigungsdruck.

Die Erfahrungen von mehr als 15.000 Kontrastmitteluntersuchungen an Leber- und

Pankreasherden erlauben es mir, allen �Einsteigern� Mut zum Erlernen dieser

Methode zu machen. Den Signalverstärkern gehört die Zukunft der Bildgebenden

Diagnostik an den parenchymatösen Organen. Die Erinnerungen an die Ursachen

eigener Fehldiagnosen und der tägliche Umgang mit in der klinischen Diagnostik

noch wenig erfahrenen Ärzten unterstreicht immer wieder die Binsenweisheit, dass

man nur das finden kann, was gesucht wird, und nur das identifiziert wird, was

bekannt ist. Diese allgemein gültige These gilt auch und besonders für das Erkennen

und die richtige Interpretation von Kontrastphänomenen.

Neuere Perfluorkontrastmittel verfügen bei niedrigen Schallenergien über

ausgeprägte harmonische Eigenschaften. Weil sie schon unter geringem

mechanischen Index oszillieren, wird eine gute Echoverstärkung bei geringer

Zerstörungsrate der Bläschen möglich. Sie gewährleisten eine kontinuierliche

Beobachtung des

Kontrastverlaufs. Amplituden- und phasenkodierte Pulsfolgen (CPS) optimieren die

Echtzeitdarstellung des Mikroblasenstroms mit hoher Intensität bei guter Auflösung.

Die Kontrastmittelanflutung ist unter anderem abhängig von der Körpergröße, dem

Gewicht, Herzminutenvolumen und dem metabolischen Zustand des Patienten

(nüchtern, postprandial) sowie vom Hydratationsgrad, von Gefäßvarianten und einer

Reihe pathologischer Veränderungen im Herzkreislaufsystem.

Aufgrund der dualen Perfusion über die A. hepatica und die Pfortader sind im

Kontrastverlauf der Leber Besonderheiten zu beachten, deren physiologischen und

pathophysiologischen Erscheinungen ausschlaggebend für die Interpretation des

Kontrastverhaltens von Leberherden sind.

55

Der arterielle Lebergefäßbaum lässt sich am besten in der früharteriellen Phasebeurteilen (10�15 s p.i.).

Das Parenchym ist in der arteriellen Phase noch nicht kontrastiert (15�20 s p.i.), die

großen Portalvenen minimal. Tumorarterien mit geringem Strömungswiderstand

erfahren zuerst eine Signalverstärkung (av-Fisteln). Deshalb ist dem Beginn der

Kontrastierung hohe Aufmerksamkeit zu widmen.

Der Portalstamm und seine größeren Äste bilden sich optimal in der Mitte der

kapillären Phase ab (20�30 s p.i.). Die Lebervenen sind jetzt normalerweise noch

signalfrei. Sie kontrastieren sich aber bei verkürzter Transitzeit (Malformationen,

Umbau, Tumor-av-Fisteln). Die Lebervenenstämme kontrastieren sich normalerweise

erst gegen Ende der Kapillärphase (ab 25�30 s p.i.). Große und mittlere Portalvenen

sind nun kräftig angefärbt.

Die Portalphase erzielt die höchste Signalintensität des Parenchyms. Die

Venenstämme zeichnen sich in dieser Phase durch eine starke Kontrastierung aus.

Entsprechend der dualen Organperfusion und weil der Portalfluss volumenmäßig

3- bis 4-mal größer als der arterielle ist, strömt nun die Masse der Mikroblasen ein. In

dieser Phase kann es sinnvoll sein, durch eine Blasendestruktion über die kurzzeitige

abrupte Steigerung des mechanischen Index auf den Maximalwert eine Reperfusion

mit erneuter Beobachtung der für die Artdiagnostik wichtigen arteriellen Phase zu

ermöglichen.

Der Kontrast zwischen dem Leberparenchym und Krebsgefäßen wird durch den

Einsatz von Signalverstärkern erheblich gesteigert (um über 10 dB). Grundlage ist

der Einstrom der Mikroblasen über das enorme Gefäßbett der Portalvenen mit

Akkumulation in den Sinusoiden der gesunden Leber.

Weil die normalen Strukturen durch Neoplasien destruiert werden und Filiae etwa ab

einer Größe von 15 mm nicht mehr an der portalen Versorgung teilhaben, kommt es

zum �Negativ-Kontrast� in den Infiltraten: Abartiges Gewebe verursacht

�Perfusionsdefekte�.

56

Nach Bolusinjektion treten in 50�60% Pseudoläsionen auf, die Fehldiagnosen

verursachen. Oft passager, kommen sie in allen Regionen vor, bevorzugen aber

Areale nahe der Konturen und die Segmente II�V und VII.

Die Ursachen liegen in 1. anatomischen Besonderheiten (frühzeitiger Blasenzustrom

über die Vv. cysticae, paraportale Venen), 2. der arteriellen Versorgung (aberrante,

akzessorische Adern), 3. im reduzierten Portalblutfluss, 4. im Umbau, 5. in

Thrombosen (Portal-, Lebervenen), 6. in der Kongestion, 7. in fokaler Entzündung

(Ödem, Abszess, Cholangitis, Cholezystitis), 8. im Gallenstau, 9. in av-Fisteln, 10. im

�steal�-Phänomen großer Tumoren und 11. in der externen Kompression (z. B.

Rippen).

Zur Differenzialdiagnose liquider oder komplexer Leberläsionen gehören:

1. hämorrhagische Zyste, 2. Pseudozyste, 3. Hämatom, 4. Aneurysma/Pseudo-

aneurysma, 5. Biliom, 6. Peliosis, 7. Abszess, 8. Hydatide, 9. nekrotischer Infarkt,

10. infizierte Gallenwegszyste/Caroli-Syndrom, 11. biliäres Zystadenom/-adenokar-

zinom, 12. zystische Hämangiomdegeneration, 13. sarkomähnliches HCC,

14. muzinöser Cholangiokrebs, 15. primäre Lebersarkome, 16. Filiae-muzinöser

Adenokarzinome (Ovar, Kolon, Magen) und 17. nekrotische Metastasen schnell

wachsender Tumoren (neuroendokrines Karzinom, Lungen-, Brustkrebs, gastro-

intestinaler Stromatumor, Sarkom, Melanom). Bei Kindern kommen infantile

Hämangioendotheliome (18.) und mesenchymale Hamartome (19.) hinzu.

Die Kontrastmittelsonografie ist zur Artdiagnose für die unter den Punkten 1, 2, 6, 7,

9, 10, 11, 14-19 genannten Entitäten hilfreich.

Stoffwechselstörungen können sich in der Grauwertsonografie als fokale

Leberläsionen äußern. Dabei fällt es oft schwer, zwischen fokalen Steatosen,

Minderverfettungen, der hepatischen Porphyrie und den hepatischen Neoplasien und

Metastasen extrahepatischer Karzinomen zu unterscheiden. Weil die herdförmigen

Befunde durch Stoffwechselstörungen keine Auswirkungen auf die Gefäßarchitektur

der Leber nach sich ziehen, ist die Kontrastmittelsonografie die Methode der Wahl in

der Differenzialdiagnostik zu echten Raumforderungen, weil diese stets eine

hepatische Architekturstörung verursachen.

Die Differenzialdiagnose solider Leberläsionen umfasst: 1. solider fibrotischer oder

nekrotischer Knoten, 2. Hämangiom, 3. fokale noduläre Hyperplasie, 4. noduläre

57

regenerative Hyperplasie , 5. herdförmige Befunde durch granulomatöse Entzündung

(Sarkoidose, TBC, Parasitose), 6. Leberzelladenom, 7. Regeneratknoten,

8. dysplastischer Knoten, 9. Leberzellkarzinom, 10. Cholangiokarzinom 11. epithelo-

ides Hämangioendotheliom, 12. osteoklastenähnlicher Riesenzelltumor, 13. primäres

Leberlymphom, 14. Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphom, 15. Sarkom,

16. Metastase und 17. ektopes Gewebe.

Die Artdiagnose solider Leberherde in der verfetteten Leber ist schwieriger als beimnormal echogenen Organgewebe. Die Menschen ernähren sich zunehmend einseitig

und hyperkalorisch. Bewegungsmangel und Alkoholabusus spielen eine zusätzliche

Rolle. Deshalb verwundert es nicht, dass anlässlich einer Sonografie echoarme

Läsionen in der verfetteten Leber als Zufallsbefunde entdeckt werden. Folge sind

kostenintensive und psychisch belastende Untersuchungen, bis harmlose

Enddiagnosen (Hämangiom, FNH) gestellt werden. Eine Ursache für diese

Unsicherheiten ist das häufige Auftreten von Filiae als echoarme Läsionen. Unter

Kenntnis dieser Tatsache wird bei reflexarmen Veränderungen die sonografische

Verdachtsdiagnose �Metastase� oft voreilig geäußert. Bei alten Menschen und der

Anamnese eines Krebsleidens ist diese Denkweise eher gerechtfertigt. Die

Untersuchung mit einem Echosignalverstärker hilft dann fast immer weiter.

Hämangiome und fokale noduläre Hyperplasien gehören zu den häufigsten

Ursachen solider Leberläsionen. Die Prävalenzen beider Entitäten rechtfertigen

aber kaum mehr das Vorgehen, beim Leberherd eines unter

50-jährigen Patienten mit negativer Tumoranamnese oder fehlenden Risikofaktoren

diagnostische Hektik zu entfalten und eine Lawine an teuren Untersuchungen

auszulösen. Die Anzahl derjenigen Ärzte, die sich mit hoher Sicherheit festlegen, ist

leider begrenzt. Unter anderem aus Angst vor juristischer Verfolgung wird häufig eine

vernünftige und rationelle Vorgehensweise dem Wahn geopfert, möglichst alle

Untersuchungsmethoden zur Anwendung kommen zu lassen. Sie dienen dem

Wunsch, sich gegen �justiziable Konsequenzen� abzusichern.

Dieses Verhalten stärkt nicht das Vertrauen der Patienten zu den Ärzten. Das

Ankreuzen aller möglichen Methoden hinterlässt in der Regel ein Sammelsurium an

Differenzialdiagnosen, verunsicherte Patienten und hohe Kosten, die besser für

medizinische Belange mit therapeutischen Konsequenzen eingesetzt werden sollten.

58

Die Unterscheidung nodulärer Gebilde in der Zirrhose ist schwierig. Dieses

Problem beschäftigt Pathologen und Ultraschalldiagnostiker gleichermaßen. Gut

differenzierte, fettreiche HCC von benignen Herden mit hohem Lipidgehalt

abzugrenzen (fokale Steatosen, Hämosiderin- oder Kupferablagerungen,

Regenerate, Dysplasien), erfordert Erfahrung. In der Kontrastmittelanwendung

kommen Pseudoläsionen dazu. Auf der makroskopischen Schnittfläche eines

Resektates bzw. bei der Autopsie multiazinäre Regenerate von dysplastischen

Knoten unterschiedlicher Graduierung und dem kleinen HCC abzugrenzen, ist

oftmals unmöglich.

Die Mikroskopie verlangt häufig spezielle Methoden. Die Zuordnung wird erschwert

durch unterschiedliche Klassifikationen. Folgende pathohistologische Begriffe zählen

zu regenerativen Zirrhoseknoten ohne neoplastisches Potenzial:

1. Regeneratknoten, 2. gewöhnliche adenomatöse Hyperplasie, 2. adenomatöse

Hyperplasie nach Edmondson, 3. makroregenerativer Knoten Typ I und 4. großer

(multiazinärer) Regeneratknoten.

Die arterielle Phase zeigt den destruierten Gefäßbaum bei weitestgehend

ausgesparten Regeneraten. Zirrhosetypisch ist der vorzeitige Beginn der

Lebervenenkontrastierung durch die verkürzte Transitzeit (mikroskopische

av-Fisteln).

In der Portalphase färben sich Regeneratknoten im Gegensatz zu den meisten

Karzinomen an. Ischämie kann in Regeneratknoten jedoch sich nicht kontrastierende

Koagulationsnekrosen hinterlassen. Ursachen sind der Schockzustand bei

Varizenblutung oder Komplikationen einer Tumorablation.

Zirrhoseknoten sind entsprechend der arteriellen Kontrastierung in 4 Kategorien

einzuteilen: I. kein Unterschied zur Umgebung, II. verminderte Intensität, III. vermehrt

kontrastierter Fokus innerhalb des Knotens und IV. der gesamte Nodulus ist

arterienreich.

Dysplastische Hepatozyten treten auf: 1. in 1% der gesunden Lebern, 2. in 7% bei

normaler Hepar mit HCC, 3. in 20% bei Umbau und 4. in 65% bei Umbau und Krebs.

Niedriggradige Dysplasien entsprechen etwa zu 70% der Kategorie I, zu 30% der

Kategorie II. Bei hochgradiger Dysplasie kommen I, II und III gleichermaßen vor. Gut

differenzierte Krebse zählten zu 50% zur Kategorie III, zu 40% der Kategorie IV.

Mäßig und schlecht differenzierte Krebse gehörten alle zur Kategorie IV. Dysplasien

59

verlieren ihren normalen Zufluss aus den Arterien der Glissonschen Triaden.

Dadurch sinkt die arterielle Perfusion. Deshalb ist der Knoten signalärmer als die

Umgebung. Bei fortschreitender Entartung treten durch Angioneogenese ungepaarte

Adern auf. Sie

übernehmen die Perfusion. Die Portaldurchblutung sinkt. Dann ist der dysplastische

Knoten in der kapillären Phase dezent kontrastreicher als das zirrhotische

Leberparenchym. Zum Ende der Portalphase stellen sich entgegengesetzte

Verhältnisse ein: Der Knoten ist nun wenig signalärmer als die Umgebung.

Folgende histopathologische Begriffe beschreiben Knoten mit neoplastischem

Potenzial: 1. adenomatöse Hyperplasie, 2. atypische adenomatöse Hyperplasie,

3. makroregenerativer Knoten vom Typ II, 4. dysplastischer Knoten, 5. atypischer

hyperplastischer Knoten und 6. grenzwertiger hepatozellulärer Knoten.

Histologisch auf ein (gut differenziertes) Leberkarzinom verdächtig sind:

I. verbreiterte Leberzellbälkchen, II. Verlust an Retikulinfasern, III. Kernatypien,

IV. hyaline Gebilde im Zytoplasma und V. Infiltration in die Portalvenen.

Als suspekte Befunde der Kontrastsonografie auf das Vorliegen eines HCC

gelten: a. arterienreicher Herd mit frühzeitiger Anreicherung, b. chaotische

Architektur und c. fehlende Portalperfusion. Solide Herde in der umgebauten Leber

sind dann krebsverdächtig, wenn 1. sie sich in der Echogenität vom umgebenden

Gewebe unterscheiden, 2. sie am Rand Arterien besitzen, die zirkulär Äste in die

Knoten entlassen oder einen Gefäßhilus bilden, 3. sie zum segmentalen Verschluss

von Gallenwegen führen, 4. der Blutfluss in Portalvenen der näheren Umgebung

retrograd gerichtet ist und/oder 5. intravenös solide Strukturen vorkommen

(Krebszapfen).

Eine adernreiche Neoplasie lässt sich theoretisch am besten abgrenzen, wenn ihre

Arterien maximal, das umgebende Lebergewebe aber erst wenig kontrastiert sind.

Hepatozelluläre Karzinome zeigen aufgrund unterschiedlicher Differenzierungsgrade

ein uneinheitliches Verhalten. Schlecht differenzierte Krebse sind oft zu Beginn des

Blaseneinstroms besser abzugrenzen, als

am Ende der arteriellen Phase, wo sie isointensiv zum benachbarten Parenchym

sein können.

60

Manche gut differenzierte Karzinome erkennt man mitunter erst in der Portalphase.

Ihre arterielle Versorgung unterscheidet sich wenig oder kaum von Regeneraten. Bei

Dysplasien kann der Blutfluss dort vermindert sein.

Leberkrebse kleiner als 3 cm Durchmesser färben sich meistens homogen an. Große

Tumoren lassen heterogene Kontrastbilder in Abhängigkeit von der Architektur

entstehen (Nekrose, Einblutung, fettige Metamorphose, Sklerosierung).

Während der arteriellen Phase beobachtet man manchmal den Übertritt von

Mikroblasen aus den Krebsarterien in kleine Portalvenen der Tumorumgebung.

Dabei tritt zeitweilig ein keilförmiges Areal oder ein koronaartiger Saum um das

Karzinom auf. Ursache sind arterioportale Tumorfisteln.

Im weiteren Kontrastverlauf verschwindet diese peritumorale Pseudoläsion mit dem

Einstrom des Signalverstärkers über die V. portae. Keil- oder strahlenförmig sich

ausbreitenden Phänomene werden auch bei der Tumorablation durch Alkohol-

injektionen beobachtet. Das Verödungsmittel strömt dann aus dem Karzinom über

arterioportale Fisteln in die Umgebung. Dort löst es eine Entzündung mit

hyperämischen Arealen aus.

Die Rate falsch-positiver HCC-Diagnosen ist größenabhängig. Bei Krebsen kleiner

als 25 mm beträgt sie in den kontrastmittelnutzenden Methoden mindestens 20%.

Ursachen sind: 1. multiazinäre Regenerate geringer Dysplasie (höhere arterielle und

verminderte portale Perfusion), 2. Kontrastphänomene, die Pseudoläsionen

erzeugen (vorrangig arterioportale Fisteln), 3. Hämangiome mit hohem Blutfluss,

4. arterienreiche Filiae, 5. fokal konfluierende Fibrosen und 6. Peliosis.

Die beste Therapieoption für das HCC ist die Transplantation. Sie ist kontraindiziert,

wenn 1. mehr als 3 Krebse vorhanden sind, 2. einer davon größer als 3 cm ist, 3. ein

solitäres HCC größer als 5 cm vorkommt oder 4. eine extrahepatische Ausbreitung

besteht.

Die Resektion wird favorisiert für Fälle ohne a) Zirrhose, b) Gefäßinvasion und

c) extrahepatische Ausbreitung. In westlichen Ländern trifft dies für weniger als

10% der Fälle zu. Beim Umbau kommt diese Methode nur für das Child-Pugh-

Stadium A infrage. Bei gleichzeitigem Pfortaderhochdruck riskiert man dort bei 50%

der Patienten eine postoperative Leberdekompensation.

61

Für alle anderen Betroffenen mit HCC ist die Indikation zur Tumorablation zu

überprüfen.

Zur Erfolgsbeurteilung empfiehlt sich die Kontrastmittelsonografie ganz besonders.

Durch die Bläscheninjektion sind winzige Tumorarterien abzubilden, wenn dort

einzelne Mikroblasen einströmen.

Die sonografische Sensitivität des Nachweises vitaler Gewebsanteile wird von

keinem anderen Schnittbildverfahren oder durch die Angiografie erreicht!

Die Ablation von Leberkarzinomen durch perkutane Alkoholinjektion erzeugt

fächerförmige Schäden am umgebenden Parenchym durch abströmenden Alkohol

(Dehydratation, Denaturierung, Koagulationsnekrose). Zusätzlich entstehen arterio-

portale Fisteln durch die Traumatisierung des Lebergewebes (Punktionsnadel).

Diese Komplikationen fallen im Kontrastverlauf durch eine veränderte Signal-

anflutung auf.

Die Auflösung moderner Ultraschallgeräte hat die Metastasendetektion verbessert. Weitere Fortschritte wurden erzielt, als Signalverstärker in der Mitte der 90iger-Jahre

Eingang in die Routinediagnostik fanden. Da die Angioarchitektur von Tumorgewebe

anders aufgebaut ist und bösartige Neoplasien die portale Durchblutung verlieren,

entstehen in den Phasen der sinusoidalen Kontrastierung ausgestanzt wirkende

�Perfusionsdefekte�.

Gefäßreiche Filiae finden sich bei 1. Nieren-, 2. Ovarial- oder

3. Thyreoideakarzinom, 4. neuroendokrinem Tumor, 5. Melanom, 6. Sarkom und

7. manchen Lymphomen.

Gefäßarm sind Satelliten von: a. gastrointestinalen, b. biliopankreatischen,

c. Plattenepithel-, d. Mamma-, e. Lungen-, f. Prostata- und g. Harnblasenkarzinomen.

Die Erkennbarkeit gefäßarmer Filiae ist am besten, nachdem Mikroblasen die

Sinusoide erreicht und sich in diesem System verteilt haben (�sinusoidale�

Kontrastphase). Dann existiert der höchste Kontrast zwischen normal durchblutetem

Gewebe mit hoher Signalintensität und den Filiae mit Destruktion des sinusoidalen

Blutraumes. Mäßig gefäßhaltige oder adernreiche Tumoren verschwimmen jetzt

jedoch im Kontrastbild bzw. sind einige Zeit erneut nicht abgrenzbar. Gefäßarme

Metastasen sind zu Beginn der Leberkontrastierung leicht zu übersehen. Solange

sich Mikroblasen nur in den Arterien und Arteriolen aufhalten, ist die Intensitäts-

62

verteilung im Organ heterogen. In noch nicht angefärbten Abschnitten können sich

kleine Filiae �verstecken�, bis Kontrastmittel die arteriellen Kapillaren erreicht. Etwa

zu diesem Zeitpunkt beginnt sich der portalvenöse Mikroblasenzustrom auf die

Bildgebung auszuwirken. Dann wird die höchste Signalintensität erreicht.

Kontrastverstärkend wirkt sich der geringe bzw. fehlende Anteil der portalvenösen

Perfusion von Filiae aus. Dadurch grenzen sich schon Infiltrate von 1�2 mm

Durchmesser ab.

Anfänglich kann zu diesem Zeitpunkt eine zu hoch gewählte Blasenkonzentration die

Läsionen maskieren.

Korrespondenzadresse:

Univ.-Prof. Dr. med. WolframWermkeMedizinische Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und EndokrinologieCharité � Campus MitteSchumannstr. 20/21 10117 Berlin

63

Verzeichnis der Referenten, Moderatoren undwissenschaftlichen Organisatoren

PD Dr. M.J. BahrGastroenterologie/HepatologieMedizinische Hochschule HannoverCarl-Neuberg-Str. 1 30625 Hannovermatthias.bahr@gmx.de

Prof. Dr. K. CacaMedizinische Klinik IKlinikum LudwigsburgPosilipostr. 471640 Ludwigsburgkarel.caca@kliniken-lb.de

Prof. Dr. S. FeuerbachRöntgendiagnostikKlinikum derUniversität Regensburg93042 Regensburgstefan.feuerbach@klinik.uni-regensburg.de

Prof. Dr. W. FischbachInnere Medizin IIKlinikum AschaffenburgAm Hasenkopf 1 63739 Aschaffenburgwolfgang.fischbach@klinikum-aschaffenburg.de

Prof. Dr. J.P. HaussChirurgie IIUniversitätsklinikum LeipzigLiebigstr. 20a04103 Leipzigchi2@medizin.uni-leipzig.de

Prof. Dr. W. HohenbergerChirurgieUniversität Erlangen-NürnbergKrankenhausstr. 12 91054 Erlangenwerner.hohenberger@chir.med.uni-erlangen.de

Prof. Dr. T. KahnKlinik für Diagnostische RadiologieUniversitätsklinikumLiebigstr. 20 04103 Leipzigradd@medizin.uni-leipzig.de

Prof. Dr. V. KeimInnere Medizin IIUniversitätsklinikum LeipzigPhilipp-Rosenthal-Str. 2704103 Leipzigkeimv@medizin.uni-leipzig.de

Prof. Dr. W. KruisInnere MedizinEvang. Krankenhaus KalkBuchforststr. 2 51103 Kölnkruis@evkk.de

Prof. Dr. F. LammertMedizinische Klinik IUniversitätsklinikum BonnSigmund-Freud-Str. 2553127 Bonnfrank.lammert@ukb.uni-bonn.de

Prof. Dr. P. LayerInnere MedizinIsraelitisches Krankenhausin HamburgOrchideenstieg 1422297 Hamburglayer@ik-h.de

Prof. Dr. M.P. MannsGastroenterologie/HepatologieMedizinische Hochschule HannoverCarl-Neuberg-Str. 1 30625 Hannovermanns.michael@mh-hannover.de

64

Prof. Dr. J. MössnerInnere Medizin IIUniversitätsklinikum LeipzigPhilipp-Rosenthal-Str. 2704103 Leipzigmoej@medizin.uni-leipzig.de

PD Dr. I. SchiefkeInnere Medizin IIUniversitätsklinikum LeipzigPhilipp-Rosenthal-Str. 2704103 Leipzigschi@medizin.uni-leipzig.de

Prof. Dr. W. SchmiegelMed. Universitäts-KlinikKnappschaftskrankenhausIn der Schornau 23-2544892 Bochumwolff.schmiegel@ruhr-uni-bochum.de

Prof. Dr. J. SchölmerichKlinik für Innere Medizin IKlinikum derUniversität Regensburg93042 Regensburgjuergen.schoelmerich@klinik.uni-regensburg.de

Prof. Dr. T. SeufferleinInnere Medizin IUniversitätsklinikum UlmRobert-Koch-Str. 889081 Ulmthomas.seufferlein@uniklinik-ulm.de

Prof. Dr. A. StallmachGastroenterologie/HepatologieKlinikum derFriedrich-Schiller-Univ. JenaErlanger Allee 101 07747 Jenaandreas.stallmach@med.uni-jena.de

Prof. Dr. H.L. TillmannInnere Medizin IIUniversitätsklinikum LeipzigPhilipp-Rosenthal-Str. 2704103 Leipzighans.tillmann@medizin.uni-leipzig.de

Prof. Dr. W. WermkeGastroenterologie/HepatologieCharité UniversitätsmedizinCampus Charité MitteSchumannstr. 20-21 10117 Berlinwolfram.wermke@charite.de

Prof. Dr. C. WittekindPathologieUniversitätsklinikum LeipzigLiebigstr. 2604103 Leipzigwittc@medizin.uni-leipzig.de

Eine bewährte Brücke

zwischen Medizin und Pharmazie

Falk FoundationDr. Falk PharmaFOUNDATION e.V.

Wir helfen

mit innovativen Arzneimitteln für Erkrankungen von Darm und Leber.

Wir fördern Wissen

seit 1967 mit über 200 internationalen Falk Symposien und Workshops, besucht von 100.000 Teilnehmern aus mehr als 100 Nationen

in den letzten 30 Jahren mit mehr als 11.000 Falk Fortbildungsveranstaltungen,besucht von 1 Million Ärzten und Patienten,

mit Literatur- und Patienteninformations-Serviceeinschließlich Online-Bestellung auf unserer Website.

www.falkfoundation.de www.drfalkpharma.de

Leinenweberstr. 5 79108 Freiburg Tel (0761)1514-0 Fax (0761)1514-321 Mail zentrale@drfalkpharma.de

G11

7 1-

12/2

006/

2.0

00 S

tü