XV. Onkologische Fachtagung für medizinische Berufe · genetische vs. Umwelteinflüsse. Most...

ST. HEDWIG-KRANKENHAUS BERLIN • MED. KLINIK • HÄMATOLOGIE/ONKOLOGIE

XV. Onkologische Fachtagungfür medizinische BerufeBerlin, 24.05.2011

Fachseminar

Medikamentöse Tumortherapie

Dr. Christian JakobSt. Hedwig-Krankenhaus BerlinAkademisches Lehrkrankenhaus der CharitéKlinik für Innere MedizinBereich Hämatologie/OnkologieGrosse Hamburger-Str. 5-1110115 Berlin

1. Epidemiologie v. Tumorerkrankungen2. Grundlagen des Tumorzellwachstums3. Therapiemodalitäten/Therapieprinzipien4. „klassiche Zytostatika“5. „zielgerichtete“ Therapie5a - Immuntherapie5b - Wachstumsfaktor-Rezeptoren

und Moleküle der Signalübetragung6. Tumor- „Mikromillieu“7. Stammzelltherapie

Überblick

ST. HEDWIG-KRANKENHAUS • MED. KLINIK • HÄMATOLOGIE/ONKOLOGIE

Epidemiologie von

Krebserkrankungen


Inzidenz von Krebserkr. nach Entitäten

Quelle: RKI 2004ST. HEDWIG-KRANKENHAUS • MED. KLINIK • HÄMATOLOGIE/ONKOLOGIE

Sterblichkeit von versch. Krebserkrankungen


Inzidenz und Mortalität von Krebserkrankungen


Erklärungen für Divergenz zwischenInzidenz und Mortalität

- Altersabhängigkeit:

Zunahme der Inzidenz mit dem höheren Lebensalter

bei hoher Mortalität anderer Erkrankungen im betreffenden Alter

Bsp.: Prostatakarzinom

- Diagnostik:

steigende Inzidenz von Frühstadien (Früherkennung) mit höheren

Heilungschancen und längerer Lebensdauer

Bsp.: Melanom, (CRC),

- Therapie:

therapiebedingt verbesserte Heilungs- Überlebensraten

Bsp.: Lymphome, (CRC)


Tumorbiologie



Apoptose – programmierter Zelltod

Brody 42.1 – G0


Zellzyklus

Wachstumsfraktion: Anteil der Zellen in G0/G1

18_04_Feedback.jpg

Zellzyklus-Kontrolle



Wachstumsfaktor-Rezeptoren

50.2 Rang


Entartung

Charakteristika von Krebszellen

- Tumorzellen teilen sich schnell(Der Zellzyklus ist angekurbelt)

- sie wachsen unkontrolliert

- sie sind “unsterblich” (keine Apoptose)

- Die Zell-Zell-Kommunikation ist verändert(zugunsten Wachstumsfördender Signale)

- sie wachsen invasiv

- sie besitzen die Fähigkeit zur Streuung (Metastasierung)


genetische vs. Umwelteinflüsse

Most tumors arise “spontaneously” w/out known carcinogen exposure, ANDProto-oncogenes can be inherited (ex: “breast cancer gene”)BUT environmental agents are known to cause DNA mutations, ANDRisk factors known (Ex:

- Cigarette smoking lung cancer- UV light exposure skin cancer)

Theory: “Genetics loads the gun; the environment pulls the trigger”


„Genetisch“ heißt nicht gleich erblich !!

Wir unterscheiden die Begriffe:- hereditär (ererbt)- erworben

- Mutationen- Translokationen

- genetische Disposition- genetische definierte Risikofaktoren- prognostisch- prädiktiv

Was bedeutet das mit „Gen“


Agent or Process Common Organ or Tissue Sites of Cancer

AMBIENT AND DIETARY EXPOSURE

Aflatoxins Liver

Arsenic and arsenic compounds Lung, skin

CULTURAL HABITS

Alcoholic beverages Oral cavity, pharynx, larynx, esophagus, liver

Tobacco products, smokeless Oral cavity

Tobacco smoke Respiratory tract, urinary bladder, renal pelvis, pancreas

Reproduction/ sexual behavior Breast cancer

Solar radiation Skin

OCCUPATIONAL

Asbestos Lung, pleura, peritoneum, larynx, gastrointestinal tract

Benzidine Urinary bladder

Formaldehyde Liver

Furniture and cabinet making Nasal sinus

THERAPEUTIC USE

Chlorambucil, Melphalan, Etoposide Leukemia

Cyclosporin Lymphoma

Estrogen replacement therapy Endometrium, breast

INFECTIOUS AGENTS

Epstein-Barr virus Lymphoma

Helicobacter pylori Stomach

Hepatitis C virus Liver

Human immunodeficiency virus type 1 Kaposi's sarcoma

Human papilloma viruses types 16, 18, others Cervix

Schistosoma haematobium Urinary bladder

Risikofaktoren – Umwelteinflüsse

Major cancer predisposition syndromes involved Gene

- Hereditary breast and ovarian cancer syndromes BRCA1, BRCA2- Familial adenomatous polyposis>> 100% penetrance

APC, MYH

- Hereditary nonpolyposis colon cancer syndrome (HNPCC)>> early onset CRC (+ stomac, ovary, genitourinary)

hMSH2, hMLH1, hMSH6

- Multiple endocrine neoplasias (I, II) MEN1, RET- Familial retinoblastoma RB1- Neurofibromatosis I, II NF1, NF2- von Hippel Lindau syndrome VHL

Risikofaktoren – genetische Disposition


Therapieprinzipien


Nachweisgrenze (109 Zellen/ 1g)

kurativeChemotherapie

adjuvant

natürlicher Verlauf

Heilung

palliativeChemotherapie


Therapie/Dosen

Log - Hypothese

1 log-Stufe

Log - HypotheseNach der “log-kill”-Hypothese, töten Zytostatika bei jeder Dosis eher einen konstanten Anteil von Zellen nach einer Kinetik 1. Ordnung ab – und weniger eine bestimmte Zahl von Zellen

- Solide Tumoren:haben generell eine niedrigere Teilungsrateund sprechen daher schlechter auf Chemotherapie (alleine) an. Domäne der Chirurgie

(Ausnahme: Keimzelltumoren – verwandt mit Lymphomen)

- Disseminierte Tumorzellen (Blutzellen, Metastasen):haben eine höhere Wachstumsrate undsprechen besser auf Chemotherapie an


Therapiemodalitäten

ChirurgieStrahlentherapie

Chemotherapieendokrine TherapieImmuntherapieBiologische Therapie

BisphosphonateWachstumsfaktoren


medikamentöse Tumortherapie

- „Klassische“ Zytostatika- Hormontherapie- Immuntherapie- Zytokine- Antikörper- zelluläre Immuntherapie- Stammzellen/GvL-Effekt/DLI



- Biologische Therapie- Beeinflussung von Wachstumsfaktorrezeptoren- Antikörper

- Anti-EGFR- Anti-HER2

- Inhibitoren des Rezeptorsignals- Tyrosinkinaseinhibitoren

- Beeinflussung intrazellulärer Regulationsmechanismen- Proteasominhibitoren- mTOR- epigenetische Regulation- HDACs- 5-Azaticidine, Decitabine



- Antiemetische Therapie

- Schmerztherapie

- Hämatopoetische Wachstumsfaktoren- G-CSF- EPO- Thrombopoietin

- Bisphosphonate- RANKL/OPG-Ak

Supportivtherapie (medikamentös)


Adjuvante Chemotherapie (Sonderform perioperative Chemotherapie):Hochdosierte Chemotherapie nach erfolgreicher (kein Resttumor erkennbar)Operation und/oder Bestrahlung.Zielsetzung: Abtötung weniger noch im Körper verbliebener Rest-Tumorzellen.

Neoadjuvante oder primäre Chemotherapie:Chemotherapie vor Operation und/oder Bestrahlung.Zielsetzung: Herstellung der Operabilität/organerh. Operabilität v. Tumoren

Palliative Chemotherapie:Symptomatische ChemotherapieZielsetzung: Behandlung von Tumorsymptomen oder Lebensverlängerungohne signifikante Chance der Heilung.

Salvage-Chemotherapie:Hochdosierte Chemotherapie mit kurativer Absicht bei Patienten, die schon auf ein anderes in kurativer Absicht eingesetztes Therapieschema nicht angesprochen haben oder danach einen Rückfall erlitten haben.

Chemotherapie – Therapieprinzipien


Induktionstherapie:Hochdosierte Chemotherapie, in der Regel als KombinationZielsetzung: komplette Remission zu erzielen.

Konsolidierungstherapie:Wiederholung des Induktionstherapieschemas nach Erreichen einer kompletten Remission.Zielsetzung: Verlängerung der Remissionsdauer oder eine Erhöhung der Heilungsrate.

Intensivierungstherapie:Nach Erreichen einer kompletten Remission Erhöhung der Dosis der Induktionstherapieoder hochdosierte Kombinationschemotherapie mit anderen SubstanzenZielsetzung: die Remissionsdauer verlängern oder Heilungsrate erhöhen.

Erhaltungstherapie:Langzeittherapie mit niedrigdosierter Mono- oder Kombination (i.d. Regel Antimetaboliten).Zielsetzung: Verhinderung der erneuten Vermehrung residualer Tumorzellen.


Chemotherapie – Therapieprinzipien

„klassische Zytostatika“



“klassische Zytostaika” wirken (mehr oderweniger spezifisch) auf den Zellzyklus

Rand 50.3

“klassische Zytostaika” sind toxischergegenüber sich schnell teilenden Geweben

Kombinations-Chemotherapie

- Kombination von Substanzen mit verschiedenenWirkmechanismen/Angriffspunkten

3 wesentliche (theoretische) Gründe:1. Umgehen der Resistenz – geringere Wahrscheinlichkeit,

daß gleichzeitig 2 Substanzen resistent werden2. Erhöhte “kill-rate” durch Synergismus-Effekt.3. Verringerung der Nebenwirkungen,

wenn keine überlappende Toxizität.

Bsp.: CHOP, FOLFOX


Nebenwirkungen zytotoxischer Substanzen

Tissue Undesirable Effects

Bone marrow Leukopenia and resulting infections

Immunosuppression

Thrombocytopenia

Anemia

GI tract Oral or intestinal ulceration

Diarrhea

Hair follicles Alopecia

Gonads Menstrual irregularities, including premature

menarche; impaired spermatogenesis

Wounds Impaired healing

Fetus Teratogenesis (especially during first trimester)


Toxicity Drug(s)

Renal Cisplatin,* methotrexate

Hepatic 6-MP, busulfan, cyclophosphamide

Pulmonary Bleomycin,* busulfan, procarbazine

Cardiac Doxorubicin, daunorubicin

Neurologic Vincristine,* cisplatin, paclitaxel

Immunosuppressive Cyclophosphamide, cytarabine, methotrexate

Other Cyclophosphamide (hemorrhagic cystitis);procarbazine (leukemia);asparaginase* (pancreatitis, coagulation)

*Less Bone marrow suppression – “marrow sparing”

Ausgewählte Nebenwirkungen


„zielgerichtete“ Therapie („targeted therapy“)



Wachstumsfaktor-Rezeptoren (Bsp. EGFR) Beinflussung des Wachstums-Signals

Antikörper Tyrosinkinase- Inhibitoren

Rang 50.1

Antitumor Agents Working through Cell Signalling

Modellerkrankung CML



Philadelphia-Chromosom, t(9;22), bcr-abl

STI571Imatinib (Gleevec)


Die Aktivierung der bcr-abl-Tyrosinkinase ist der Hauptmechanismus bei CML


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 12 24 36 48 60 72 84 96Months Since Randomization

Prob

abili

ty o

f Sur

viva

lSurvival: deaths associated with CMLOverall survival

Estimated overall survivalat 7 years is 86%

(94% considering onlyCML-related deaths)

Imatinib (Gleevec) bei CML IRIS-Studie

Tumorbiologisch relevante Targets:

• Zellzyklusregulierende Protein(Cycline, CDKs)

• apoptoseregulierende Proteine/Peptide• Transkriptionsfaktoren (NFkB)• Oncogene• Tumorsuppressorgene

54

3 7

6

1

Bortezomib

2

U b

U b

U b

U b

Tar get

U b E

3

E 2

E 1

U b

U b

U b

U b

Ubiqu itin

Zavrski I, …, Jakob C et al., 2007

Proteasominhibition


„Immuntherapie“



Therapeutische Antikörper


Rituximab (Anti-CD20) - Wirkprinzip


Rituximab bei aggressiven B-NHL


Cetuximab – Antikörper gegen EGFR

Cetuximab + FOLFIRI, palliativ 1st.-line Kolorektales Karzinom

van Cutsem et al., 2009



Tumorzellumgebung „Microenvironment“

Hideshima T, et al. Blood. 2000;96:2943-50. Davies FE, et al. Blood 2001;98:210-6. Gupta D, et al. Leukemia. 2001;15:1950-61. Richardson PG, et al. Blood. 2002;100:3063-7.

Microenvironment


Hideshima T, et al. Blood. 2000;96:2943-50. Davies FE, et al. Blood 2001;98:210-6. Gupta D, et al. Leukemia. 2001;15:1950-61. Richardson PG, et al. Blood. 2002;100:3063-7.

hemmt

stimuliert

T-Zellen

NK-Zellen

VEGFbFGF

Thalidomid(Lenalidomid)

Knochenmark- stromazellen

Myelomzellen

Knochenmark-Endothelzellen/Gefäße

Lenalidomid

Zytotoxizität

IFN-IL-2IL-10

LenalidomidThalidomid

LenalidomidThalidomid

IL-6VEGFTNFIL-1IGF

Zellwachstum

Lenalidomid

VCAMICAM

neue Substanzen = neue Wirkmechanismen


„Stammzellen“


1. Konditionierung= Vorbereitung des Knochenmarks

- myeloablativ (MAC): möglichst komplette Vernichtung derblutbildenden Zellen (bösartigen Zellen)

- nicht-myeloablativ/dosisreduziert (RIC): weitgehende Eliminationdes „alten“ Knochenmarks

Hochdosistherapie +/- Ganzkörperbestrahlung

2. Stammzellquellen- autolog: Die Stammzellen werden dem Pat. vorher entnommen,eingefroren und nach der Konditionierung re-transfundiert.

- allogen: Stammzellen stammen von einem Fremdspender- „matched-unrelated (MURD)“: passender (HLA-identer) Fremdspender- „sibling“: Familienspender

Stammzelltransplantation


Die Graft vs. Host Disease (GVHD) ist ein Syndrom, das durch eineReaktion von Spender-Immunzellen gegen Empfängergewebeausgelöst wird.

Akute GVHD: innerhalb der ersten 100 Tage

Inzidenz: 30 – 50% (HLA-id/m. Geschw.)60 – 90% (HLA-mm or MURD)

Manifestationen: Haut, Gastrointestinaltrakt, Leber, Lunge

Mechanismus: Aktivierte Spender-T-Zellen lösen an den, nach derKonditionierung vorgeschädigten epithelialen Gewebendes Empfängerorganismus, eine inflammatorische Reaktion aus.

GvHD bei allogener Transplantation


Gale et al., 1994

Rückfallraten in Abhängigkeit von Spenderübereinstimmung



Rückfallraten und GvHD

Pathogenesis of GVHD

Recipient Donor

T-lymphocytes

Recipient APC

Present self Ags to Donor

React to Recipient

Ags


Porter, BBMT 5:253, 1999

Spender-Lymphozyten-Gabe bei Leukämie-Rezidiv nach alloSZT


GVHD Prophylaxis - How much?

Aggressive Prophylaxis•LESS GVHD

•MORE infection•MORE relapse

Minimal Prophylaxis•MORE GVHD•LESS infection•LESS relapse

SURVIVAL


1. Hochdosis-Prinizip:vollständigere Elimination der bösartigen Zellen durch hohe Zytostatika-Dosen, die ohne „Stammzell-Support“ nicht möglich wären, da sich die eigene Blutbildung nicht erholen würde- Prinzip der autologen Transplantation- wesentl. Prinzip der myeloablativen Transplantation

2. „graft-versus-Leukemia“ (GvL)-Effekt:im Rahmen einer GvHD werden Leukämiezellendurch die reaktiven Lymphozyten des Spenders abgetötet- wesentl. Prinzip der dosisreduzierten Konditionierung- Prinzip der DLI-Gabe

Therapieprinzipien HDT/SZT


„individualisierte Therapie“



Therapie nicht nach dem „Gießkannenprinzip“ –eine Therapie für alle Patienten mit einer Erkrankung

sondern:

Therapie zugeschnitten auf einen bestimmten (individuellen) Patienten oder eine Patientengruppe, bei dem/der:- bestimmte, messbare Tumormerkmale / Risikofaktoren bestehen

(z.B. molekulare/genetische Faktoren)- für die eine (spezifische/zielgerichtete) Therapieoption besteht,

von der bewiesen ist, dass die Therapie bei Vorliegen dieser Eigenschaftenbesonders gut (oder schlecht) wirksam – d.h. „prädiktiv“ ist

Verordnung einer zielgerichteten Therapie anhand genetischer MarkerBsp.: - EGFR-Antikörper bei Kolonkarzinom nur bei „k-ras-Wildtyp“

- allogene Stammzelltransplantetion bei Leukämiebei best. zytogenetischer Risikokonstellation

„individualisierte Therapie”

Stintzing et al., 2009

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) –Funktionen und therapeutische Angriffspunkte


Cetuximab-Wirkung in Abhängigkeit von k-ras-Mutation

van Cutsem et al., 2009



EGFR mutation positive EGFR mutation negative

Treatment by subgroup interaction test, p<0.0001

HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p<0.0001

No. events IRESSA, 97 (73.5%) No. events C / P, 111 (86.0%)

IRESSA (n=132) Carboplatin / paclitaxel (n=129)

132 71 31 11 3 0129 37 7 2 1 0

108103

0 4 8 12 16 20 24

IRESSAC / P

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Prob

abili

ty o

f pro

gres

sion

-free

sur

viva

l

At risk :91 4 2 1 0 085 14 1 0 0 0

2158

0 4 8 12 16 20 240.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Prob

abili

ty o

f pro

gres

sion

-free

sur

viva

l

IRESSA (n=91) Carboplatin / paclitaxel (n=85)

Months Months

Mok et al 2009, Fukuoka et al 2009

HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p<0.0001

No. events IRESSA , 88 (96.7%) No. events C / P, 70 (82.4%)

Gefitinib-Wirkung in Abhängigkeit von aktivierender EGFR-Mutation

zytogenetische Risikostratifikation

bei AML


Zytogenetische Veränderungen bei AML

Döhner et al., Hematologica 2008


CN NPM1mut - outcome nach alloSCT

Schlenk et al., NEJM 2008kein Unterschied zw. alloSCT vs keine allo SCT Keine alloSCT bei NPM1-Mutation


Zytogenetische Risikoeinteilung

AMLCG



Übersicht - “neue” Therapieansätzejenseits der “klassischen” Zytostatika

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