Zugelassene Medikamente bei der Multiplen Sklerose: Was ... · NEDA* *NEDA = no evidence of disease...

Zugelassene Medikamente

bei der Multiplen Sklerose:

Was gibt es Neues?

Prof. Dr. med. Ricarda Diem

Neurologische Klinik

Universitätsklinikum Heidelberg

Therapie der MS: neue Ziele

keine

Schübe

keine

Behinderungs-

zunahme

klinische Kriterien

MRT-Kriterien

keine

neuen

Läsionen

im MRT

keine

Kontrastmittel-

aufnehmenden

Läsionen

im MRT

NEDA*

*NEDA = no evidence of disease activity

Neue Therapien – neue Ziele

MRT-Läsions-

Aktivität

1996

1983 1994 1996 2000 1998 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

subkutanes

Interferon β-1b

1995

Intra-

muskuläres

Interferon β-

1a

1997

subkutanes

Interferon

β-1a

1998

Natalizumab

2006

Glatiramer

azetat

2001 Fingolimod

2010

2016

Frei von messbarer klinischer

und MRT-Aktivität

2009 EDSS*

1983

Mitoxantron

2000

Alemtuzumab

Teriflunomid

2013

Schubrate

1993 MSFC

2000

Dimethylfumarat

pegyliertes

Interferon β -1a

2014

Ein

füh

run

g n

eu

er

MS

-Th

era

pie

n i

n d

er

EU

Th

era

pie

zie

le

Ocrelizumab

2017

Daclizumab

2016

*EDSS = Score von 0-10, der das Maß

an neurologischer Beeinträchtigung angibt

*MSFC = Weiterentwicklung/Verbesserung des EDSS

Therapie der MS: Risiko-Nutzen-Abwägung

Sicherheit

Wirksamkeit

neue Medikamente

Krankheitsaktivität

Nutzen/Risiko-Abwägung

Vorstellung neuer Therapien

MRT-Läsions-

Aktivität

1996

1983 1994 1996 2000 1998 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

subkutanes

Interferon β-1b

1995

Intra-

muskuläres

Interferon β-

1a

1997

subkutanes

Interferon

β-1a

1998

Natalizumab

2006

Glatiramer

azetat

2001 Fingolimod

2010

2016

Frei von messbarer klinischer

und MRT-Aktivität

2009 EDSS*

1983

Mitoxantron

2000

Alemtuzumab

Teriflunomid

2013

Schubrate

1993 MSFC

2000

Dimethylfumarat

2014

pegyliertes

Interferon β -1a

2014

Ein

füh

run

g n

eu

er

MS

-Th

era

pie

n i

n d

er

EU

Th

era

pie

zie

le

Ocrelizumab

2017

Daclizumab

2016

*EDSS = Score von 0-10, der das Maß

an neurologischer Beeinträchtigung angibt

*MSFC = Weiterentwicklung/Verbesserung des EDSS

Wirkstoffe und Handelsnamen

Wirkstoff Handelsname

Alemtuzumab Lemtrada®

Daclizumab Zinbryta®

Dimethylfumarat Tecfidera®

pegyliertes Interferon-beta Plegridy®

Teriflunomid Aubagio®

Wie sind die neuen Medikamente

einzuordnen? S

ch

ub

Leitlinien DGN 2014

La

ng

ze

itth

era

pie

mild

/mo

de

rat

ho

ch

aktiv

Alemtuzumab

Natalizumab

Fingolimod

Daclizumab

Dimethylfumarat

alle Interferone

Glatiramerazetat

Teriflunomid

1.Wahl 2.Wahl

Mitoxantron

Cyclophosphamid

Azathioprin

Plasmapherese

Methylprednisolon-Stoßtherapie

Teriflunomid (Aubagio®): Steckbrief

Art der

Substanz

Hemmer eines Enzymes, welches für den Aufbau der

DNA und damit für die Teilung von Zellen verantwortlich ist

Darreichungs-

form und

Dosis

Filmtablette, 14 mg; Tagesdosis: 1 Tablette

Wirk-

mechanismus

hemmt die Teilung aktivierter weißer Blutkörperchen

„immunsuppressiv“

Achtung sichere Verhütung zwingend notwendig

gleichzeitige Einnahme anderer immunhemmender Therapien streng

verboten

Teriflunomid (Aubagio®):

Wie wurde die Wirksamkeit nachgewiesen?

Patienten mit schubförmiger MS im Alter

zwischen 18-55 Jahren

EDSS ≤ 5,5

≥ 1 Schub im letzten Jahr oder ≥ 2 Schübe

in den letzten beiden Jahren

Ausschlusskriterien (u.a.)

Schwere andere Erkrankung

Signifikant eingeschränkte

Knochenmarksfunktion

Schwangere oder stillende Frauen

Behandlung mit einer

erkrankungsmodulierenden oder

immunsuppressiven Therapie in den

vergangenen 3-6 Monaten.

O’Connor et al., N Engl J Med. 2011 Oct 6;365(14):1293-303.

Einschlusskriterien (u.a.)


Wie wurde die Wirksamkeit nachgewiesen?

Nach 108 Wochen wurden Patienten, die nicht an der Verlängerungsstudie teilnahmen, einer 16-

wöchigen Auswaschphase unterzogen. Nebenwirkungen wurden von Woche 4 bis 24 alle 4 Wochen

erhoben, anschließend bis Woche 108 alle 6 Wochen.

Zuteilung nach dem

Zufallsprinzip

(n=1088)

Eintritt in

Verlängerungsstudie

oder Auswaschphase

Wochen:

MRT:

EDSS:

–4 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108

Plazebo (Scheinmedikament) (n=363)

Teriflunomid 14 mg (n=358)

Teriflunomid 7 mg (n=365)

Teriflunomid 7 mg

Teriflunomid 14 mg


Beide Dosierungen reduzierten die Schubrate

0,369 n=358

0,539 n=363

0,37 n=365

jährlic

he S

chubra

te

Plazebo

(Schein-

medikament)

7mg 14mg

TERIFLUNOMID

0

0,1

0,5

0,4

0,3

0,2


Warum wurde nur die 14 mg-Dosis zugelassen?

0,261 n=358

1,331 n=363

0,570 n=365

Anzahl K

ontr

astm

itte

l-aufn

ehm

ender

Läsio

nen p

ro S

can

Plazebo 7mg 14mg

TERIFLUNOMID

0

0,2

1,2

1,0

0,8

0,6

0,4


Nebenwirkungen Plazebo

(n=363)

Teriflunomid 7 mg

(n=365)

Teriflunomid 14 mg

(n=358)

Alle Ereignisse

Mindestens ein unerwünschtes Ereignis 315 (87,5) 328 (89,1) 325 (90,8)

Unerwünschte Ereignisse, die zu

einem Behandlungsabbruch führten 29 (8,1) 36 (9,8) 39 (10,9)

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 46 (12,8) 52 (14,1) 57 (15,9)

Ereignis mit Todesfolge 0 0 0

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse

Nasopharyngitis 98 (27,2) 94 (25,5) 93 (26,0)

Kopfschmerzen 64 (17,8) 81 (22,0) 67 (18,7)

Durchfall 32 (8,9) 54 (14,7) 64 (17,9)

Fatigue 51 (14,2) 47 (12,8) 52 (14,5)

Leberwertanstieg 24 (6,7) 44 (12,0) 51 (14,2)

Übelkeit 26 (7,2) 33 (9,0) 49 (13,7)

Verringerte Haardichte 12 (3,3) 38 (10,3) 47 (13,1)

Grippe 36 (10,0) 34 (9,2) 43 (12,0)

Rückenschmerzen 47 (13,1) 39 (10,6) 41 (11,5)

Harnwegsinfektion 35 (9,7) 27 (7,3) 37 (10,3)

Gliederschmerzen 47 (13,1) 26 (7,1) 33 (9,2)


Lange Halbwertszeit – was tun bei nicht

tolerablen Nebenwirkungen?

Die Halbwertszeit von

Teriflunomid beträgt

10-12 Tage.

Durch Besonderheiten im

Abbauweg kann das

Medikament jedoch viele

Wochen im Körper bleiben.

Die Verabreichung von

Colestyramin (über 11 Tage)

führt zu einer schnelleren

Auswaschung. Die

Konzentration im Blut ist am

Tag 9 um mehr als 90%

reduziert.

Effekt von Colestyramin auf die Reduktion der

Konzentration von Teriflunomid im Blut

Te

riflu

no

mid

(µ

g/m

l)

Neue Medikamente zur Behandlung der MS S

ch

ub

Leitlinien DGN 2014

La

ng

ze

itth

era

pie

mild

/mo

de

rat

ho

ch

aktiv

Alemtuzumab

Natalizumab

Fingolimod

Daclizumab

Dimethylfumarat

alle Interferone

Glatiramerazetat

Teriflunomid

1.Wahl 2.Wahl

Mitoxantron

Cyclophosphamid

Azathioprin

Plasmapherese



ch

ub

Leitlinien DGN 2014

La

ng

ze

itth

era

pie

mild

/mo

de

rat

ho

ch

aktiv

Alemtuzumab

Natalizumab

Fingolimod

Daclizumab

Dimethylfumarat

pegyliertes Interferon

Glatiramerazetat

Teriflunomid

1.Wahl 2.Wahl

Mitoxantron

Cyclophosphamid

Azathioprin

Plasmapherese


Pegyliertes Interferon-beta 1a (Plegridy®):

Steckbrief

Art der

Substanz

Rekombinant hergestelltes Eiweiß, welches in geringer Menge auch

vom Körper selbst produziert wird;

Wirkstoff identisch mit dem von Avonex® und Rebif®

Darreichungs-

form und

Dosis

Subkutane Injektion, einmal alle 14 Tage in einer Dosis von 125 µg

Wirk-

mechanismus

diverse Wirkungen auf das Immunsystem, Verschiebung der Balance

von pro-entzündlich nach anti-entzündlich

Achtung -----

Pegyliertes Interferon-beta 1a (Plegridy®): Was

bedeutet Pegylierung?

“Pegylierung”

•vergrößert das Interferon-beta-Eiweiß

•verlangsamt dessen Abbau

•verringert die Anwendungshäufigkeit

•verhindert eine gegen die Therapie gerichtete Reaktion des

Immunsystems

Caliceti P. Digestive and Liver Disease 2004;36 Suppl. 3:334-9;

Jain A et al. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2008;25(5):403-47;

Baker DP et al. Bioconjugate Chem. 2006;17:179–88.


Wie wurde die Wirksamkeit nachgewiesen? Studie

Jahr 3

100 Wochen (Studienende)

Sicherheits-

nach-

beobachtung

Studie

Jahr 4

Studie

Jahr 1

Peginterferon beta-1a 125 µg s.c. alle 4 Wochen


Studie

Jahr 2

Schein-

medikament

(Plazebo)

Peginterferon beta-1a 125 µg s.c.

alle 4 Wochen


Einschluß von

1512 Patienten

~500 pro

Gruppe

1:1:1

Nach 1 Jahr: Alle Patienten erhalten

Peginterferon beta-1a

Dosissteigerung 63 µg→94 µg→125 µg

über 4 Wochen

Calabresi PA et al., Lancet Neurol. 2014 ;13(7):657-65; Arnold DL et al. P7.266, AAN 2015.


Warum Zulassung nur für den 2-Wochen Intervall?

Patienten ohne Krankheitsaktivität: Definition

• Ohne Schub

• Kein Fortschreiten beeinträchtigender Symptome

• Keine neuen Läsionen in der Magnetresonanztomographie

Arnold DL et al., BMC Neurol. 2014 Dec 31;14:240.

„Plazebo“

484 Patienten

Peginterferon

alle 4 Wochen

484 Patienten

Peginterferon

alle 2 Wochen

466 Patienten

Pa

tie

nte

n o

hn

e

Kra

nkh

eitsa

ktivitä

t (%

)


Wirksamkeit der 2-Wochen-Intervall-Gabe

jäh

rlic

he

Sch

ub

rate

ADVANCE

Kremenchutzky M et al., S4.002, AAN 2015

376 376 376 376 346

Schubrate pro Jahr

Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3 Jahr 4

n=


Nebenwirkungen

Ereignisse (%)

Peginterferon beta-1a Über 3 Jahre

Alle 4 Wochen

(547 Patienten)

Alle 2 Wochen

(557 Patienten)

Alle 4 Wochen

(n=728)

Alle 2 Wochen

(n=740)

Rötung an der Injektionsstelle 180 (33%) 189 (34%) 448 (62%) 473 (64%)

Grippeähnliche Erkrankung 182 (33%) 185 (33%) 397 (45%) 410 (55%)

Kopfschmerzen 108 (20%) 119 (21%) 327 (45%) 331 (45%)

Fieber 111 (20%) 93 (17%) 316 (43%) 335 (45%)

MS- Schub 90 (16%) 63 (11%) 280 (38%) 230 (31%)

Muskelschmerzen 48 (9%) 47 (8%) 148 (20%) 155 (21%)

Schüttelfrost 50 (9%) 35 (6%) 139 (19%) 138 (19%)

Schmerz an der Injektionsstelle 25 (5%) 25 (4%) 121 (17%) 135 (18%)

Hals-Nasen-Rachen-Infekte 30 (5%) 30 (5%) 134 (18%) 117 (16%)

Generalisierte Schwäche 41 (7%) 24 (4%) 127 (17%) 111 (15%)

Rückenschmerzen 26 (5%) 25 (4%) 107 (15%) 111 (15%)

Müdigkeit 29 (5%) 34 (6%) 92 (13%) 116 (16%)

Juckreiz an der Injektionsstelle 18 (3%) 23 (4%) 89 (12%) 115 (16%)

Kremenchutzky M et al., S4.002, AAN 2015


ch

ub

Leitlinien DGN 2014

La

ng

ze

itth

era

pie

mild

/mo

de

rat

ho

ch

aktiv

Alemtuzumab

Natalizumab

Fingolimod

Daclizumab

Dimethylfumarat

alle Interferone

Glatiramerazetat

Teriflunomid

1.Wahl 2.Wahl

Mitoxantron

Cyclophosphamid

Azathioprin

Plasmapherese


Dimethylfumarat (Tecfidera®): Steckbrief

Art der

Substanz

Dimethylester der Fumarsäure, welcher einen Signalweg in Zellen

aktiviert, der zur Produktion von anti-entzündlichen und anti-oxidativen

Eiweißen führt

Darreichungs-

form und

Dosis

Hartkapseln mit Magensaft-resistentem Überzug, 120 oder 240 mg;

Tagesdosis: 2 x 240 mg

Wirk-

mechanismus

Aktivierung des Nrf2-Signalweges, darüber Produktion von enti-

entzündlichen Eiweißen

Achtung nicht nüchtern einnehmen

gleichzeitige Einnahme anderer immunhemmender Therapien streng

verboten

vermindert die Zahl weißer Blutkörperchen

Risiko der Entwicklung einer progressiven multifokalen

Leukenzephalopathie (PML)

Dimethylfumarat (Tecfidera®): Wie wurde die

Wirksamkeit nachgewiesen?

Pro

zents

atz

von

Patiente

n m

it S

chüben

Dauer der Studie (in Wochen)

Plazebo (408 Patienten)

DMF 3x240 mg (406 Patienten)

DMF 2x240 mg (410 Patienten)

Dimethylfumarat (Tecfidera®):

Nebenwirkungen Plazebo

(n=408)

Tecfidera 2 x 240

mg

(n=410)

Alle Ereignisse

Mindestens ein unerwünschtes Ereignis 387 (95) 395 (96)

Unerwünschte Ereignisse, die zu

einem Behandlungsabbruch führten 55 (13) 65 (26)

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 86 (21) 74 (10)

Ereignis mit Todesfolge 0 1 (˂1)

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse

Flush 20 (5) 154 (38)

Bauchschmerzen 22 (5) 46 (11)

Durchfall 55 (13) 62 (15)

Erbrechen 24 (6) 40 (10)

Magenschmerzen 28 (7) 40 (10)

Übelkeit 38(9) 53 (13)

Juckreiz 19 (5) 42 (10)

Lungenentzündung 1 (˂1) 1 (˂1)

Schwere Infektionskrankheit 7 (2) 10 (2)

Krebserkrankung 2 (˂1) 2 (˂1)

Dimethylfumarat (Tecfidera®):

Nebenwirkungen

Gehirninfektion durch JCV

Risiko einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML)

latent und inaktiv

• Immunschwäche

• Natalizumab 698 Fälle

• Dimethylfumarat 4 Fälle

• Fingolimod: 9 Fälle

JC-Virus


ch

ub

Leitlinien DGN 2014

La

ng

ze

itth

era

pie

mild

/mo

de

rat

ho

ch

aktiv

Alemtuzumab

Natalizumab

Fingolimod

Daclizumab

Dimethylfumarat

alle Interferone

Glatiramerazetat

Teriflunomid

1.Wahl 2.Wahl

Mitoxantron

Cyclophosphamid

Azathioprin

Plasmapherese


Daclizumab (Zinbryta®): Steckbrief

Art der

Substanz

Therapeutischer Antikörper

Darreichungs-

form und

Dosis

Fertigspritze mit 150 mg 1 x monatlich, 1 ml Injektionsvolumen zur

subkutanen Applikation

Wirk-

mechanismus

Blockiert einen Rezeptor („Interleukin-2 Rezeptor“) auf einer

Untergruppe von weißen Blutkörperchen („T-Zellen“) und verhindert so

die Aktivierung der T-Zellen

Achtung vermindert die Zahl weißer Blutkörperchen

auf Leberwerte achten (monatliche Kontrollen)

Hautreaktionen auch unabhängig von Injektionsstelle möglich

Daclizumab (Zinbryta®): Wie wurde die


- Alle Patienten wurden mindestens über 2 und maximal über 3 Jahre behandelt.

- Die Studie endete mit Abschluss der 2-jährigen Behandlungsdauer des zuletzt

eingeschlossenen Patienten.

EDSS, Expanded Disability Status Scale = Score der neurologischen Einschränkungen

*Kappos L et al. Presented at ECTRIMS-ACTRIMS; September 10–13, 2014, Boston, MA. Oral presentation FC1.1

Patienten mit

schubförmiger

MS

(n=1841)

Interferon beta-1a 30 µg, intramuskulär,

einmal wöchentlich (n=922)

Daclizumab 150 mg, subkutan,

alle 4 Wochen (n=919)

1:1 Verteilung

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 96 144

MRT des

Schädels

EDSS* EDSS* EDSS* EDSS* EDSS* EDSS*

Zeit (Wochen)

Verlaufs-

untersuchungen

.

Studienaufbau

Kappos L et al. Presented at ECTRIMS-ACTRIMS; September 10–13, 2014, Boston, MA. Oral presentation FC1.1. .

(922 Patienten) (919 Patienten)

Jäh

rlic

he S

ch

ub

rate

Daclizumab Interferon-beta-1a

Daclizumab (Zinbryta®): Jährliche Schubrate

Art

Interferon-beta-

1a

30 µg

(922 Patienten)

Daclizumab

150 mg

(919 Patienten)

Infektionen

alle

schwere

523 (57%)

15 (2%)

595 (65%)

40 (4%)

Hautnebenwirkungen

alle

schwere

177 (19%)

1 (<1%)

342 (37%)

14 (2%)

Leberwerte

leicht bis mittel erhöht

stark erhöht

31 (3%)

1 (<1%)

59 (6%)

7 (<1%)

Kappos L et al. Presented at ECTRIMS-ACTRIMS; September 10–13, 2014, Boston, MA. Oral presentation FC1.1.

Daclizumab (Zinbryta®): Nebenwirkungen


ch

ub

Leitlinien DGN 2014

La

ng

ze

itth

era

pie

mild

/mo

de

rat

ho

ch

aktiv

Alemtuzumab

Natalizumab

Fingolimod

Daclizumab

Dimethylfumarat

alle Interferone

Glatiramerazetat

Teriflunomid

1.Wahl 2.Wahl

Mitoxantron

Cyclophosphamid

Azathioprin

Plasmapherese


Alemtuzumab (Lemtrada®): Steckbrief

Art der

Substanz

Therapeutischer Antikörper gerichtet gegen CD 52

Darreichungs-

form und

Dosis

Infusionen mit 12 mg 1 x täglich an fünf aufeinanderfolgenden Tagen,

nach 12 Monaten erneut Infusionen mit 12 mg täglich an drei

aufeinanderfolgenden Tagen

Wirk-

mechanismus

Zerstört reife Lymphozyten sowohl der B-Zell- als auch der T-Zell-

Reihe

Achtung Der Eingrifff von Alemtuzumab in das Immunsystem ist nachhaltig und

erschwert den Einsatz anderer MS-Medikamente.

Bei einem Drittel der Patienten besteht das Risiko, sekundäre

Autoimmunerkrankungen zu entwickeln (Schilddrüse, Niere,

Blutplättchen).

Infusionsreaktionen (Fieber, Schüttelfrost, Bradykardien)

monatliche Laborkontrollen unbedingt erforderlich

Alemtuzumab (Lemtrada®): Therapieregime

Alemtuzumab (Lemtrada®): Wirkprinzip

Elimination der Lymphozyten und anderer Immunzellen

Aufbau eines „neuen“ Immunsystems

Fox et al. 2010

5x 3x 5x 3x

Alemtuzumab (Lemtrada®): Wie wurde die


Krieger S et al. AAN 2016

*Das Kriterium ‘hoch-aktiv’ ist definiert durch ≥2 Schübe

im Jahr vor Randomisierung und ≥1 Gd+-aufnehmende

T1-Läsion der Studie bei Baseline

Alemtuzumab (Lemtrada®): Nebenwirkungen

Alemtuzumab

(n=376)

Interferon-beta-1a

(n=187)

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in %

Infusionsreaktionen gesamt/schwer 90/3 0

Infektionen gesamt/schwer 67/2 45/1

Herpesinfektionen 16 2

Autoimmune Schilddrüsenerkrankungen

gesamt/schwer 18/1 6/0

Autoimmuner Abfall der Blutplättchen 1 0

Krebserkrankungen 1 0

Alemtuzumab (Lemtrada®): Nebenwirkungen

Fazit

Es tut sich immer noch viel in der MS-Therapie:

• Fünf neue Zulassungen in den letzten drei Jahren!

• Neues Therapieziel: Frei von Krankheitsaktivität!

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