Zur Erinnerung…...

-Die Phosphorylase ist das Schlüsselenzym beim Abbau desGlycogens.

-Die Phosphorylase ist in der Leber und im Muskel in zwei Isoenzym-Formen vorhanden, wobei beide Formen unterschiedlichreguliert werden: Im Muskel aktiviert eine niedrige Energieladung die Phosphorylase. In der Leber bewirkt ein hoher Glucosespiegel eineInaktivierung des Enzyms.

- Der Abbau von Glycogen ist unter hormoneller Kontrolle. Glucagon aktiviert den Abbau primär in der Leber, Adrenalinprimär im Skelettmuskel.

Die Regulationskaskade zur Aktivierung der Phosphorylase

Glucagon Glucagon-rezeptor

G-Protein

Viele biochemische Prozesse werden durch ähnliche Signalkaskaden aktiviert: Bsp.: Die Lipolyse

Adrenalin, Glucagon, ACTH etc.

Fettzelle

(PKA)

Das Abschalten der Aktivierungskaskade

-Die Aktivierungskaskade zum Abbau von Glycogen ist so effizient,dass sie unreguliert den gesamten Glycogenpool in sehr kurzer Zeitmobilisieren würde. Es muss daher einen Gegensteuerungsmechanismusgeben, der die regulierte Freisetzung von Glucose erlaubt.

-Prozesse, die zur Inaktivierung der Kaskade führen sind:

Umwandlung von Gs von GTP-Form in die GDP-FormEine Phosphodiesterase hydrolysiert cAMPDie Proteinphosphatase 1 (PP1) dephosphoryliert sowohl die Phosphorylase-Kinase als auch die Phosphorylase a

Der Aufbau des Glycogenspeichers

Wie üblich: Glycogen Aufbau und Abbau sind nicht über diegleichen Reaktionen gesteuert (allgemeines Prinzip, da es so einegrößere Kontrollmöglichkeit für die Zelle gibt).

UDP-Glucose istdie aktivierte Vorstufe der Glycogensynthese

Die Herstellung von UDP-Glucose

Reaktion ist vollständigreversibel

UDP-Glucose-Pyrophosphorylase

die Hydrolyse des PPimacht die Reaktionirreversibel!

Der wichtigste Schritt bei der Glycogensynthese-Ausbildung der 1,4-glycosidschen Bindung durch die Glycogen-Synthase- Kann nur die Bindung an ein bereits bestehenden „Glycogenkern“ (Primer) katalysieren

Glykogenin ist der Primer für die Glycogensynthese

Glykogenin

-Glkogenin ist ein dimeres Protein,das 1,4-verknüpfte Glucoseeinheiten (8 Glu) enthält.-C1 ist über O-glycosidsche Bindungan ein Tyrosinrest gebunden.-Ein Dimer kann dem anderen das Glu-Octamer aus UDP-Glu synthetisieren (autokatalyse). Erst dann kann die Glycogen-Synthaseaktiv werden.

Ein „branching“ Enzym macht die Verzweigung

-Glycogen-Synthase macht nur die1,4-Bindung im Gylcogen.Verzweigung:-Ein Block von 7 Glucoseeinheitenwird von der linearen Kette abge-spalten und in 1,6-Position gebunden.(Kette muss mindestens 11 Glucoserestehaben, Verzweigungspunkt muss mindestens 4 Reste vom nächsten entfernt sein).Katalysiert durch das „branching enzyme“(Verzweigungsenzym)

Verzweigung ist wichtig: Erlaubt schnellen Auf- und Abbau durch die und erhöht die Löslichkeit.

Was „kostet“ die Speicherung?

Glucose-6-P Glucose-1-PGlucose-1-P + UTP UDP-Glucose + PPiPPi 2 PiUDP-Glucose + Glycogenn Glycogenn+1 + UDPUDP + ATP ADP + UTPGlucose-6-P +ATP+Glycogenn Glycogenn+1 +ADP

Die vollständige Oxidation von Glucose bringt 31 Moleküle ATP, die Speicherung verbraucht lediglich 1 Molekül ATP

Die Regulation der Glycogen-Synthase

Massive Phosphorylierung reguliert dieSynthase

rot: inaktiv nach Phosphorylierung

Glycogenabbau und Aufbau werden reziprok reguliert

identischeKaskade

führt zur Inhibitiondes Aufbaus

führt zur Aktivierung desAbbaus

Gleiches Hormon (Adrenalin)

Wie wird der Glykogenaufbau aktiviert?

Das Schlüsselenzym bei der Regulation des Glykogenaufbaus ist eine Phosphatase: Proteinphosphatase 1(Phosphorylierung aktiviert Phosphorylase und inaktiviert Synthase)

2 Änderungen werden durch die PP1 hervorgerufen: Abschalten des Glykogenabbaus (Dephosphorylierung von Phosphorylaseund Phosphorylase-Kinase).Anschalten der Glykogensynthese durch Dephosphorylierung der Synthase.

Phosphorylase a (P) ist aktiv.Glycogen-Synthase b (P) ist inaktiv.

Die Regulation der PP1

-Situation: Abbau von Glykogen:

Ein Inhibitor derPP1

nur voll aktiv, wenn an Glykogen gebunden

bindet die PP1 anGlykogen

Insulin: Das Hormon für den Glykogenaufbau

Glucagon zeigt „Hungerzustand“ an und induziert den Glykogenabbau.Insulin hat den gegeneiligen Effekt: Bei einem hohen Blutzuckerspiegelstimuliert Insulin die Glykogensynthese. Die ß-Zellen des Pankreasproduzieren dieses Hormon.Insulin hat viele weitere Funktionen, z.B. beschleunigt es die Glucose-Aufnahme in die Leber!

Insulin wird durch proteolytische Prozessierung von Proinsulin gebildet:

Die Auswirkung von Insulin auf den Aufbau des Glykogens

ein Rezeptor, dernach Hormonbindung

durch Eigenphosphorylierungaktiv wird

Dieses Enzym aktiviertPP1 durch Modifikation

von RGI

Glucose selbst reguliert den Glykogenstoffwechsel

Dieses Enzym ist der Glucose-Sensorin der Lebezelle!!

Glucose induziert den Übergang der Phosphorylase a zur b-Form (nur in der Leber!)

PP1 kann das Enzym nichtdephosphorylieren, da in R-Form

allosterischer InhibitorInaktiv

bindet nicht!

Glucose induziert den Übergang der Phosphorylase a zur b-Form (nur in der Leber!)

PP1 kann das Enzym nichtdephosphorylieren, da in R-Form

allosterischer InhibitorInaktiv

bindet nicht!

Diabetes mellitus

ca. 5% der Bevölkerung weltweit haben Diabetis.

Die Krankheit ist gekennzeichnet von Überproduktion von Glucosein der Leber und einer schlechten Verwertung in anderen Organen.

Typ I: Autoimmunkrankheit, die die ß-Zellen des Pankreas zerstören.Diese Patienten benötigen Insulin zum überleben, da der Körper das Hormon nicht (oder nicht mehr genügend) herstellt.Glucagon-spiegel ist erhöht.

Typ II: Patienten haben genügend Insulin, sprechen aber nicht auf diesesHormon an (tritt meist bei älteren Patienten auf).

Diabetes mellitus

Die Konsequenz der Diabetes:Körper ist im „Hungerzustand“ trotz hohem Glucosespiegel-Glucose kann nicht effizient in die Zellen aufgenommen werden.-Leber verharrt im Zustand der Gluconeogenese.-Glycogen wird abgebaut . Die Leber produziert daher unkontrolliertGlucose und gibt diese ins Blut ab.-Glucose wird ausgeschieden, sobald der Blutzucker einen kritischenLevel überschreitet (viel Wasserverlust). -Die Nutzung der Kohlenhydrate ist eingeschränkt. Daher wird der Stoffwechsel auf Fettsäureoxidation und Proteinabbau umgestellt.-Die großen Mengen an Ac-CoA können nicht in den Citratzyklus, da aufgrund der geringen Glycolyse nicht genug OAA hergestllt wird.- Durch die einseitige Stoffwechsellage entstehen große Mengen anKetonkörpern, die die Niere Schädigen und den pH des Bluts erniedrigen.