Gynäkologisches Krebszentrum
Auf dem Weg zur individualisierten Behandlung des Brustkrebses –
Welche Möglichkeiten bieten Biomarker?
Prof. Dr. med. O. Ortmann
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der
Universität Regensburgam Caritas-Krankenhaus St. Josef
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Individualisierte Behandlung
• Eigenschaften des Patienten
• Eigenschaften des Tumors
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Biomarker für Mammakarzinom
• Prognostische Faktoren
• Praediktive Faktoren
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Tumorgröße und Überlebensrate bei nodal negativem Brustkrebs
Tumorgröße (cm) N 5-Jahres Überleben (%)
<0.5 269 99.2
0.5-0.9 791 98.3
1.0-1.9 4.668 92.3
2.0-2.9 4.010 90.6
3.0-3.9 2.072 86.2
4.0-4.9 845 84.6
>5.0 809 82.2
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Risikoklassifikation beim primären MammakarzinomKonsensuskonferenz St. Gallen 2007
Alle folgenden KriterienNiedriges Risiko N0, HR+, G1, R ≤ 2cm,
> 35 J., HER2-neg, VI0Alle T < 1 cm + N0
Mittleres (intermediate) Risiko
N0 und HR+ plus 1 weiteres Risiko: T ≥ 2 cm, G2/3, HER2-positiv.
N1 – 3 und HER+ und kein weiteres Risiko
Hohes Risiko N+ ≥ 4 pos. N+ 1 – 3 plus zusätzliches Risiko
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ER- und RTK-Signalwege in Mammakarzinomzellen
ERβERα
GPR30
KINASEN
Östrogene
DNAGEN-REGULATION
RTKs
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Risikokategorie Endokr. ansprechbar
Endokr. ansprechbar ?
Endokr. nicht ansprechbar
Niedriges Risiko ET ET N.a.
Mittleres Risiko
HER-2 +
ET alleine, oderCT → ET
(CT + ET)
Trastuzumab
CT → ET(CT + ET)
Trastuzumab
CT
Trastuzumab
Hohes Risiko
HER-2 +
CT → ET(CT + ET)
Trastuzumab
CT → ET(CT + ET)
Trastuzumab
CT
Trastuzumab
Prädiktion und PrognosefaktorenRisikoadaptierte Therapie
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Adjuvante ChemotherapieEarly Breast Cancer Trialist´s Group
The Lancet 2005;365: 1687-1717
Entry age < 50 yrs.: N negative Entry age < 50 yrs.: N positive
Entry age 50-69 yrs.: N negative Entry age 50-69 yrs.: N positive
N+: 35% N+: 70%
Rec
urre
nce
(%)
Rec
urre
nce
(%)
Rec
urre
nce
(%)
Rec
urre
nce
(%)
Adjuvant Tamoxifen Oxford Analysis 2006
≈ 5 years tamoxifen vs. No adjuvantRECURRENCE
ER+ / ER unknown
0 5 10 15 yearsRecurrence rates (% / rates) and logrank analyses
Years 0 – 4 Years 5 – 9 Years 10 – 14 Years 15+3.18 (508 / 15967) 2.46 (313 / 12735) 2.51 (231 / 9187) 3.56 (167 / 4693)6.18 (907 / 14678) 3.46 (371 / 10712) 2.52 (193 / 7657) 3.28 (126 / 3646)
0.49 SE 0.64 0.65 SE 0.07 0.96 SE 0.10 1.07 SE 0.13-230.0 / 324.1 -66.6 / 157.0 -3.7 / 98.3 -4.4/65.9
TamoxifenControlRate ratio, from(O-E) / V
≈ 5 years tamoxifen vs. No adjuvantBREAST CANCER MORTALITY
ER+ / ER unknown
Death rates (% / year: total rate = rate in women without recurrence) & logrank analysesYears 0 – 4 Years 5 – 9 Years 10 – 14 Years 15+
1.50 (268 / 16719) 2.08 (290 / 13937) 1.95 (206 / 10562) 2.25 (161 / 7143)2.31 (379 / 16428) 3.02 (401 / 13286) 2.57 (249 / 9703) 2.39 (152 / 63636)
0.88 SE 0.07 0.56 SE 0.06 0.77 SE 0.09 1.00 SE 0.12-57.0 / 149.2 -85.6 / 159.6 -26.5 / 103.9 -0.3 / 70.8
TamoxifenControlRate ratio, from(O-E) / V
0 5 10 15 years
Rec
urre
nce
50
40
30
20
10
0
Nil45.7%
32.4%≈5yTamalone
15–y gain 13.3% (SE 1.3)Logrank 2p < 0.00001
%±SE
26.5
38.2
23.4
14.1B
reas
t can
cer m
orta
lity
50
40
30
20
10
0
Nil32.8%
24.4%≈5yTamalone
15–y gain 8.4% (SE 1.2)Logrank 2p < 0.00001
%±SE
23.7
11.116.5
7.7
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HERA – 4 Jahre F/U
HR=0,76 (95% CI 0,66–0,87; p<0,0001)
HR=0,85 (95% CI 0,70–1,04; p=0,11)
HR=0,69 (95% CI0,59–0,79; p<0,0001).
HR=0,53 (95% CI 0,44–0,65; p<0,0001)
ITT-Analyse
885 von 1698 in der Observation-Gruppe.
„Zensierte“ Analyse (Wechsler zensiert)
Gianni L et al. Lancet Oncol. 2011;12:236-44
170
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0 1 2Besser mitHerceptin
Besser ohneHerceptin
HR
3
Mediane Nachbeobachtung,Jahre
5
5
2Kein Crossover
Perez et al. 2007; Smith et al. 2007Gianni et al. 2009; Slamon et al. 2009
NSABP B-31 / N9831 AC ⇒ PH
BCIRG 006 AC ⇒ DH
BCIRG 006 DCH
HERA Herceptin 1 Jahr
Adjuvante Herceptin-Therapie Gesamtüberleben
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Luminal A
ER+ / PgR+
G1Ki67: 5%
HER2 -
Luminal B
ER+ / PgR-
G1,2Ki67: 5-20%
HER2 -
HER-2 +
ER- / PgR-
G3Ki67: 40-50%
HER2 +
Basal-like spor.
ER- / PgR-
G3Ki67: 50-60%
HER2 - / EGFR +
BRCA 1/2 neg
P53 / cMYC ↑
Basal-like BRCA
ER- / PR-
G3Ki67: 50-60%
HER2 - / EGFR +
BRCA 1/2 pos
P53 / cMYC ↑
Brustkrebs – Subtypen + Therapie Sorlie T et al. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:10896-874
25
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Brustkrebs – Subtypen Hayes DF. St. Gallen 2011 persönliche Mitteilung
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ER- Expression und Therapieansprechen
ER-Konzentration
(fmol/mg)
N(415)
Ansprechen(%)
<3.0 22 5%
3.0-10.0 76 18%
10.1-30.0 219 37%
30.1-300.0 63 78%
>300.0 35 77%
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Postmenopause - Endokrine TherapieBartlett JMS et al. J Clin Oncol 2010;29:1531–38
Therapiewirksamkeit und ER/PR-Expression
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Aktuelle S3-Leitlinie: „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms der Frau“
Prognose- und prädiktive Faktoren:
> Als obligate prädiktive Faktoren sind zu erheben:- Östrogen-/Progesteronrezeptorstatus für eine Hormontherapie
- HER-2/neu-Status für eine Behandlung mit Trastuzumab(Herceptin®)
- Menopausenstatus für den Einsatz von GnRH-Analoga
(Stand: 30.04.2008, gültig bis 01.01.2012)
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Östrogenrezeptorexpression(2006-2010)
positivnegativ
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HER-2/neu-Überexpression(2006-2010)
negativ positiv
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Kennzahl Nr. 9.1 – EB 1.2.9„Empfohlene endokrine Therapie bei Rez. positivem Befund“(bezogen auf Kennzahlenjahr)
Sollvorgabe: > 80%
Zähler: Alle Rez. pos. Primärfälle, bei denen eine endokrine Therapie empfohlen wurdeNenner: Primärfälle mit invasivem Mammakarzinom mit Rez. positivem Befund
Josef‐Engert‐Str. 9 93053 Regensburg www.tumorzentrum‐regensburg.de
Empfohlene Hormontherapie = 172/184 = 93,5%Hinweis: ‐ Für die Berechnung des Anteils wurden abgelehnte Hormontherapien und Patienten mit Kontraindikationen den Empfohlenen zugerechnet
Brustkrebszentrum RegensburgMamma‐KarzinomPrimärfälle 2010 – Standort Krankenhaus St. Josef
170
2 120
20
40
60
80
100
120
140
160
180
empfohlen abgelehnt nein
23
Kennzahl Nr. 10.1 – EB 1.2.9„Empfohlene Antikörpertherapie bei HER‐2 pos. Befund“(bezogen auf Kennzahlenjahr)
Sollvorgabe: Zur Zeit keine Vorgabe
Zähler: Alle HER‐2 pos. Primärfälle, bei denen eine Antikörpertherapie empfohlen wurdeNenner: Primärfälle mit Invasivem Mammakarzinom und HER‐2 pos. Befund
Josef‐Engert‐Str. 9 93053 Regensburg www.tumorzentrum‐regensburg.de
Empfohlene Antikörpertherapie = 35/38 = 92,1%Hinweis: ‐ Für die Berechnung des Anteils wurden abgelehnte Antikörpertherapien und Patienten mit Kontraindikationen den Empfohlenen zugerechnet
Brustkrebszentrum RegensburgMamma‐KarzinomPrimärfälle 2010 – Standort Krankenhaus St. Josef
30
14 3
0
5
10
15
20
25
30
35
empfohlen abgelehnt Kontraindikation nein
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Gesamtüberleben postmenopausaler Patientinnen mit ERpos. Brustkrebs in Abhängigkeit der adjuvanten
endokrinen Therapie (ET)
n=5589
ER+, ET
ER+, keine ET
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Individualisierte Behandlung
• Eigenschaften des Patienten
• Eigenschaften des Tumors
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Intrinsic subtypes of breast cancerLuminal A „Luminal A“
ER and/or PgR ´positive (76)HER2 negative (77)Ki-67 low (<14%)
Luminal B „Luminal B (HER2 negative)“ER and/or PgR positiveHER2 negativeKi-67 high„Luminal B (HER2 positive)“ER and/or PgR positiveAny Ki-67HER2 over-expressed or amplified
Erb-B2 overexpression „HER2 positive (non luminal)“HER2 over-expressed or amplifiedER and PgR absent
„Basal-like“ „Triple negative (ductal)“Er and PgR absentHER2 negative
27
EB 8.14 Inhalte Pathologiebericht„Östrogen‐ und Progesteronrezeptorstatus“
Angabe Hormonrezeptoren = 248/250 = 99,2%Hinweis: ‐ ER k.A./PR k.A. = 2x Carcinoma in situ ‐ Hormonrezeptoren wurden nicht bestimmt
Josef‐Engert‐Str. 9 93053 Regensburg www.tumorzentrum‐regensburg.de
Brustkrebszentrum RegensburgMamma‐KarzinomPrimärfälle 2010 – Standort Krankenhaus St. Josef
191
57
2
172
76
20
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
ER pos. ER neg. ER k.A. PR pos. PR neg. PR k.A.
28
EB 8.14 Inhalte Pathologiebericht„HER2‐Status“(Vorgehen bei fraglich positiven HER‐2‐Status (+2) ist zu regeln (z.B. über FISH/CISH‐Analyse)
Angabe HER2‐Status = 228/250 = 91,2% Angabe HER2‐Status (nur invasive Karzinome) = 226/227 = 99,6%
(1x kein HER2‐Status: M1, keine Stanzbiopsie durchgeführt!)
Hinweis: ‐ Verteilung nach FISH‐Test
Josef‐Engert‐Str. 9 93053 Regensburg www.tumorzentrum‐regensburg.de
Brustkrebszentrum RegensburgMamma‐KarzinomPrimärfälle 2010 – Standort Krankenhaus St. Josef
39
189
22
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
HER2 pos. HER2 neg. HER2 k.A.
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Systemic treatment recommendations for subtypes
„Subtype“ Type of therapy
„Luminal A“ Endocrine therapy alone
„Luminal B (HER2 negative)“ Endocrine ± cytotoxic therapy
„Luminal B (HER2 positive)“ Cytotoxics + anti-HER2 + endocrine therapy
„HER2 positive (non luminal)“ Cytotoxics + anti-HER2
„Triple negative (ductal)“ Cytotoxics
„Special histological types“
A. Endocrine responsive Endocrine therapy
B. Endocrine nonresponsive Cytotoxics
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Antihormonelle Therapie – PostmenopauseATAC Trialists Group Lancet 2005;365:60-62
Follow-up Dauer (Jahre)
0
5
10
15
20
25
0 1 2 3 4 5 6
Absoluter Unterschied
1.7% 2.4% 2.8% 3.7%
Patie
ntin
nen
(%)
1.7%
Anastrozol (A)Tamoxifen (T)
HR
0.74
0.79
HR+
95% CI
(0.64–0.87)
(0.70-0.90)
p-Wert
0.0002
0.0005ITT
A
282
402
T
370
498
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