Diagnostik und Therapie von primären ImmundefektenC. F. Classen, Universitäts-Kinder- und Jugendklinik , Rostock
Patient Tim, männl., geb. 18.7.1990
FA: keine Geschwister, keine frühkindlichen oder unklaren Todesfälle in der Familie.
Geburtsanamnese unauff., Geburtsgew. 2790 g, Länge 50 cm
erste ambulante Untersuchung Kinderklinik : 3.1.1992 (ca. 18 Monate alt):bereits 1 x Pneumonie, 5 x Bronchitis, 1 x Otitis media, bereits 1 x Pneumonie, 5 x Bronchitis, 1 x Otitis media, Gew. 8500 g (< 3. Pz.), Länge 74 cm (< 3. Pz.)
Röntgen-Thorax: Hilusverdichtungen, Peribronchitis, Übergang in zentrale Bronchopenumonie
Schweißtest o.B.
Patient Tim
Immunglobuline :IgG 3,52 g/l, IgA <0,302 g/l, IgM 2,18 g/l
www.kinder-radiologie.org/kinderrad.html
Patient Tim
Regelmäßige Wiedervorstellungen in den folgenden Monaten bei erneuten Bronchitiden. Rezidivierende Gastroenteritis.Gewichtsverlust, Minderwuchs, Entwicklungsrückstand.
Immunglobuline im Verlauf bei Kontrollen abfallend; 1997: IgG <1,8 g/l, IgA <0,29 g/l, IgM 0,39 g/l1997: IgG <1,8 g/l, IgA <0,29 g/l, IgM 0,39 g/l
Lymphozytensubpopulationen (im Verlauf 2002):T-Zellen (CD3): 580 /µl = 86% (abs. niedrig, rel. hoch)B-Zellen (CD19): 10 /µl = 1 % (extrem niedrig)NK-Zellen (CD16/56): 80 /µl = 12 %CD4/CD8-Ratio: 0,7 ( invers )
Patient Tim:
- krank ab Säuglings- Kleinkindalter- niedrige Immunglobuline, im Verlauf ganz abfallend- niedrige, schließlich fehlende B-Zellen- T-Zell-Zahl niedrig bis normal
Diagnose?
Patient Tim:
- krank ab Säuglings- Kleinkindalter- niedrige Immunglobuline, im Verlauf ganz abfallend- niedrige, schließlich fehlende B-Zellen- T-Zell-Zahl niedrig bis normal
Diagnose?
höchstwahrscheinlich: Morbus BRUTON
Agammaglobulinämie vom Typ Bruton:Defekt der Bruton-Kinase (BTK)
Beginn der Symptomatik: Kleinkindalter
Rezidivierende schwere Luftwegsinfekte, oft mäßige Gedeihstörung, gelegentlich LK-Schwellung. Bronchiektasen.
Diagnostik: Immunglobuline sehr niedrig, B-Zellen fehlend, T-Zellen niedrig-normalZellen niedrig-normal
Genetik: X-chrom.-rez. Therapie: IgG-Substitution!
(unbehandelt sterben die Patienten im Jugend- bzw. jungen Erwachsenenalter)
Funktion der Bruton-Kinase: entscheidender Schritt bei der B-Zell-Ausreifung(Synthese der schweren Ketten der Immunglobulinmoleküle)
Signalweg der B-Zell-Reifung
http://www.babraham.ac.uk/research/molecular%20immunology/turner/fig.jpg
Signalweg der B-Zell-Reifung
http://www.babraham.ac.uk/research/molecular%20immunology/turner/fig.jpg
Was ist eigentlich das Immunsystem?
zelluläre Immunitäthumorale Immunität
Spezifische Immunitätunspezifische Immunität
zellulär spezifisch zellulär unspezifisch
humoral spezifisch humoral unspezifisch
zellulär spezifisch
T-Lymphozyten
zellulär unspezifisch
GranulozytenMakrophagen etc.
humoral spezifisch
Immunglobuline
humoral unspezifisch
KomplementsystemZytokine etc.
Der Verdacht auf einen Immundefekt ergibt sich aus:
- auffällig vielen Infektionen (normale Zahl vonInfektionen altersabhängig)
oder
- opportunistischen Infektionen- opportunistischen Infektionen
oder
- ungewöhnlich schwer verlaufenden Infektionen
gelegentlich: Stigmata eines komplexen Syndroms
Differentialdiagnose bei rezidivierenden fieberhaften Episoden (I) :
- zufällige Infekthäufung
typischerweise z.B. nach Kindergarten-/-krippeneintritt
- zu Infektneigung führende Grunderkrankung (erworben oder angeboren)
- maligne/hämatologisch: Leukämie, schwere aplastische Anämie,
MDSMDS
- infektiös: HIV, Tuberkulose, chron. CMV, Malaria
- Immunglobulinverluste - renal (nephrot. Syndrom) bzw. enteral
- Ernährungsstörung
- Sonstige: Mucoviszidose, alpha1-Antitrypsin-Mangel,
Diabetes, medikamententoxisch (Steroide, Zytostatika) etc.,
div.Syndrome
Differentialdiagnose bei rezidivierenden fieberhaften Episoden (II):
- Erkrankung eines Organsystems bei rezidivierenden lokalen Infektionenz.B. Harnabflußstörung, Liquorfistel, tracheo-ösophageale Fistel, Haut- bzw. HNO-Besiedlung mit resistenten Keimen
- rheumatische Erkrankung (Formenkreis Still-Syndrom)
- Münchhausen by proxy
- Immundefekte/-regulationsstörungen im eigentlichen Sinne:- Immundefekte/-regulationsstörungen im eigentlichen Sinne:
- angeborene Immundefekte
- Periodische Fieber-Syndrome (Mittelmeerfieber, Hyper-IgD-Syndrom etc.)
- Hämophagozytische Lymphohistiozytose und verwandte Erkrankungen
- Autoimmun-lymphoproliferatives Syndrom (ALPS)
Welches sind die wichtigsten angeborenen Immundefekte und Immunregulationsstörungen?
(es gibt inzwischen ca. 200 genetisch definierte Immundefekte, und noch einige weitere, die nur klinisch definiert sind!)
Patient Harry, männl., geb. März 2006
FA: 2 Brüder der Großmutter mütterlicherseits verstarben im Säuglingsalter
Geburtsanamnese unauff., Geburtsgew. 3010 g, Länge 51 cm
Vorstellung in der Kinderklinik im Mai 2006(ca. 2 Monate alt):
Fieberhafte Infektion, Röntgen-Thorax: Lobäre Penumonie
Außerdem: über einige Wochen zu nehmende Hauterscheinungen.
Massive Durchfälle.
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Patient Harry, geb. März 2006
weitere Diagnostik:
Blutbild: Hb 12,3 g/dlLeukos 3 500/µlThrombos 330 000/µl
Diff.: Stabkernige: 12 %Segmentkernige: 51 %
Immunglobuline:IgG : 2,8 g/l IgA : 0,29 g/lIgM: <0,30 g/l
Segmentkernige: 51 %Eosinophile: 20 %Basophile 0 %Lymphozyten: 11 %Monozyten: 6 %
Leberwerte: GPT 150 U/lγGT 310 U/l
Chromosomenanalyse: 46 XX (normaler wbl. Chromosomensatz)
Patient Harry, männl., geb. März 2006
Bild erinnert an Graft-versus-host-Disease
weibliche Zellen in einem männlichen Patienten
Ausgeprägte Infektionen Lunge / Darm
Diagnose?
Patient Harry, männl., geb. März 2006
Bild erinnert an Graft-versus-Host-Disease
weibliche Zellen in einem männlichen Patienten
Ausgeprägte Infektionen Lunge / Darm
Diagnose?
SCIDSevere Combined ImmunodeficiencySchwerer kombinierter Immundefekt
(mit GvHD durch übertragene mütterlichen T-Lymphozyten)
SCID: (Severe Combined ImmunoDeficiency)
vor 6. Lebensmonat.Schwere opportunistische Erkrankungen (Pneumocystis etc.),Gedeihstörung, Soorgelegentl. Symptome wie GvHD
(durch übertrag. mütterl. Zellen= GvHD oder autolog = Omenn-Sy.)
Diagnostik: T-Zell-Funktion fehlendDiagnostik: T-Zell-Funktion fehlend
Genetik: Vielzahl von verschiedenen Formen, X-chromosomal-rez. oder autosomal rezessiv
Therapie: sofort: PcP-Prophylaxe, Pilzprophylaxe, IsolationKMT (Gentherapie...)
Prognose ohne KMT: die meisten Patienten versterben vor 1. Geburtstag
T-B+ SCID
10p13DCLRE1CArtemis deficiency
11p13RAG1Omenn syndrome
11p13RAG2RAG2 deficiency
11p13RAG1RAG1 deficiency
Reticular dysgenesis
T-B- Severe combined immunodeficiency (SCID)
LocusGeneDisease
Combined B and T Cell Immunodeficiencies
http://bioinf.uta.fi/idr/
Rekombinasedefekte:T-neg B-neg
14q13.1NPPurine nucleoside phosphorylase deficiency
20q13.2-q13.11
ADAAdenosine deaminase deficiency
Deficiencies of purine metabolism
17q11-q12
FOXN1T-cell immunodeficiency, congenital alopecia, and nail dystrophy
11q23CD3DCD3delta deficiency
1q31-q32PTPRCCD45 deficiency
5p13IL7RInterleukin 7 receptor deficiency
19p13.1JAK3JAK3 deficiency
Xq13.1-q13.3
IL2RGX-linked SCID(γc-chain deficiency)
Stimulationsdefekte:T-neg B-posNK-neg/pos
Purin-Stoffwechsel-defekte
typische opportunistische Erkrankung bei T-Zell-Defekt:Pneumocystis jiroveci-Pneumonie
(Pneumocystis carinii Pneumonie)schwerkranker Patient, negativer Auskultationsbefunddiffuser Befund im RöntgenbildDiagnose durch Lungenbiopsie oder BALTherapie / Prophylaxe mit Cotrimoxazol (Pentamidin) www.mevis.de
die zweite große Gruppe opportunistischer Erkrankungen:
Pilzinfektionen
z.B. Aspergillom
www.mevis.de
z.B. Aspergillom
die dritte große Gruppe opportunistischer Erkrankungen:
ist was?
z.B. schwere interstitielle Pneumoniehämorrhagische Colitishämorrhagische Cystitis
u.v.m.
die dritte große Gruppe opportunistischer Erkrankungen:
Virusinfektionen
z.B. CMVPolyoma-Viren (JC-Virus, BK-Virus)
...dies sind aber noch lange nicht alle opportunistischen Erreger.
CVID: (Common Variable ImmunoDeficiency)
Oberbegriff für eine Vielzahl unterschiedlicher, überwiegend noch nicht genetisch erklärter Erkrankungen
Manifestationsalter variabel bis Erwachsenenalter.
Rezidivierende schwere Luftwegsinfekte, oft mäßige Gedeihstörung, gelegentlich LK-Schwellung, Gedeihstörung, gelegentlich LK-Schwellung, Autoimmunphänomene.
Oft: chron. pulmonale Infektionen, Bronchiektasengelegentlich: chron. Enteropathie
CVID: (Common Variable ImmunoDeficiency)
Diagnostik: Immunglobuline niedrig, B-Zellen vorhanden. T-Zell-Funktion und Verteilung gelegentlich auffällig.
Genetik: Vielzahl von verschiedenen Formen, z.Zt. kaum hilfreichkaum hilfreich
Therapie: IgG-Subst., symptomatische Therapie
Prognose: sehr variabel, meist gute Lebensqualität mit IgG-Substitution.
Nature Genetics 37, 820 - 828 (2005) Published online: 10 July 2005; | doi:10.1038/ng1600
Mutations in TNFRSF13B encoding TACI are associated with common variable immunodeficiency in humans
U Salzer, H M Chapel, A D B Webster, Q Pan-Hammarström, A Schmitt-Graeff, M Schlesier, H H Peter, J K Rockstroh, P Schneider, A A Schäffer, L Hammarström & B Grimbacher
Inzwischen sind ca. 5 unterschiedliche genetische Defekte bei CVID charakterisiert; das entspricht etwa 10% aller Fälle von CVID.
Häufiges Problem bei CVID:Bronchiektasen
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evis
.de
Häufiges Problem bei CVID:Bronchiektasen
Hyper-IgM-Syndrom:(Immunglobulin-G-Mangel mit normalem bis erhöhtem IgM)
Erkrankungsbeginn variabel bis Erwachsenenalter.
Schwerverlaufende Virusinfektionen, SchleimhautproblemeKryptosporidieninfektionen, sklerosierende Cholangitis
Diagnostik: IgG und IgA niedrig, IgM meist eher erhöht
Genetik: typische Form: CD40L-Defekt, X-chrom.-rez.es existieren auch andere Formen.
Therapie: sympt. Therapien, KMT
CD40-Ligand auf den T-Lymphozyten interagiert mit dem CD40auf B-Zellen und induziert den Isotypen-Switch (Bildung von IgGstatt IgM).
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.de
Hyper-IgM-Syndrom: Das CD40-System hat aber auchmit der Immunität gegenintrazelluläre Erreger zu tun undwird auch an Schleimhautzellenexprimiert (Kryptosporidien!).
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.de
sklerosierende CholangitisMRCP
www.babraham.ac.uk
Isotypen-Switch
mittels CD40/CD40L
Weitere reine Immunglobulinmangel:
transitorische HypogammaglobulinämieSäuglingsalter, meist unspez. Infekthäufung, abklingend imKleinkindalter
Heterogen. Monozytenstimulationsdefekt?Therapie: selten erforderlich - ggf. IgG-Substitution
Immunglobulin-Subklassenmangel:Immunglobulin-Subklassenmangel:Beginn variabel bis Erwachsenenalter.
rezidivierende Luftwegsinfekte, v.a. oft auch asymptomatischDiagnostik: Immunglobulinsubklassen auffällig.typisch: IgG2 und IgA niedrigisolierter IgA-Mangel: sekretorisches IgA im Speichel
bestimmenGenetik: z.Zt. kaum möglichTherapie: selten erforderlich - IgG-Substitution
Patientin Tina, weibl.
FA: keine Geschwister, keine frühkindlichen oder unklaren Todesfälle in der Familie.
Geburtsanamnese unauff., Geburtsgew. 2790 g, Länge 50 cm
Stationäre Aufnahme mit 6 Monaten in der Kinderklinik
Röntgen-Thorax: Pneumonie
- schwerer Verlauf, Verlegung auf Intensivstation,Katheterinfektion, Nekrosen
Patientin Tina, weibl., geb. Juni 2007.
Blutkultur: Staphylococcus aureus
weitere Diagnostik:
Blutbild: Hb 12,3 g/dlLeukos 3 500/µlThrombos 330 000/µlThrombos 330 000/µl
Diff.: Stabkernige: 1 %Segmentkernige: 0 %Eosinophile: 0 %Basophile 0 %Lymphozyten: 91 %Monozyten: 8 %
Immunglobuline normal
Knochenmarkpunktion- was stimmt hier nicht?
Mb. Kostmann:quantitativer Granulozytendefekt
Beginn Säuglings- bis KleinkindalterRezidivierende bakterielle Infektionen der Haut, oft
nekrotisierend, schwere bakt. Infektionen, Pilzinfektionen
Diagnostik: Fehlen der Granulozyten; im Knochenmark Diagnostik: Fehlen der Granulozyten; im Knochenmark Reifungsarrest d. Promyelozyten. Verschiedene Varianten möglich
Genetik: autos. dom / autos. rez.Mutation eines bestimmten Transkriptionsfaktors
bzw. einer Elastase
Therapie: G-CSF-Therapie, selten KMT
Zyklische Neutropenie:
Beginn sehr variabelRezidivierende bakterielle Infektionen, Pilzinfektionen
Diagnostik: Zyklischer Abfall der Granulozytenzahl alle 21-28 Tage
Genetik: Proteinase-Inhibitor-Defekt. Meist autosom. dominant!
Therapie: symptomatisch, evt. G-CSF
Prognose: Besserung mit zunehmendem Alter
Weitere angeborene Granulopenien:Shwachman-Diamond-Sy.
Cartilage-Hair-DysplasiaDyskeratosis congenita
Septische Granulomatose (CGD):funktioneller Granulozytendefekt
Säuglings- bis Kleinkindalter. Rezidivierende bakterielleInfektionen der Haut, oft abszedierend, Aphthen, Abszesse aninneren Organen, v.a. Leber, Pilzinfektionen, v.a. Pilzpneumonie
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Septische Granulomatose (CGD):
Diagnostik: Fehlen des Respiratory burst(NBT-Test bzw. modernere Stimulationstests)
Genetik: typ. X-chrom. Defekt der NADPH-OxidaseTherapie: Cotrimox./Itraconazol,
Interferon, Granulozytentransfusionen,KMT - Gentherapie!
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Leberabszesse
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NBT-Test
Defekte des Interferon-gamma-Rezeptor-Systems:
(es existieren mind. 5 verschiedene Defekte in diesem System):Manifestation: Säuglings- bis Kleinkindalter.
Erkrankung an atypischen Mykobakterien, Salmonellosen,intrazellulären Erregern, mit schwerem, systemischen,intrazellulären Erregern, mit schwerem, systemischen,therapieresistenten Verlauf
Diagnostik: spez. Erregernachweis-> Speziallabore
Genetik: subtypabhängig
Therapie: Knochenmarktransplantation
Komplementdefekte:
es existieren zahlreiche Defekte in diesem System
Manifestation: Säuglings- bis Schulalter
Erkrankung an Meningokokken, Pneumokokken, Gonokokken, mitschwerem, septischen Verlauf, insbesondere bei Rezidiv!
Diagnostik: Gesamtkomplementfunktion (CH50),ggf. EinzelfaktorenC3- bzw. C4-Komplement meist nicht betroffen!
Genetik: Diagnostik durch Speziallabore
Impfung gegen bekapselte Bakterien! Ggf. Penicillinprophylaxe
DiGeorge Sy.:
Gemeinsame Störung:
ThymusNebenschilddrüseHerzfehler
DiGeorge
www.nature.com
Sehr unterschiedlicheAusprägungen
Weitere Immundefekt-Syndrome:
Ataxia teleangiectasia
X-chromosomales lymphoproliferatives Syndrom (XLP, Purtilo-Sy.)
Hyper-IgE-Syndrom (Job-Sy., Hiob-Sy.)Bare-Lymphocyte-Sy. (MHC-II-Defekt)Bare-Lymphocyte-Sy. (MHC-II-Defekt)Reticuläre Dysgenesie (SCID+Agranulozytose)
Wiskott-Aldrich-Sy.IFN-γγγγ-R-DefektToll-Like-Rezeptor-Defekte
u.v.a.
Danke
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