Biopsychologie Vertiefung SS 2007
Die körperliche Stressreaktion –Ein Überblick
Seminar Biopsychologie SoSe 2008
Sommersemester 2008
Biopsychologie Vertiefung SS 2007
Rekurs: Was ist eigentlich Stress?
Stressor
Person x Umwelt
„Stress“ Stressreaktion Stressfolgen
körperlich psychisch
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Gliederung
1. Die physiologische Stressreaktion1. Die Nebennieren2. Sympathomedulläres System3. Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrindenachse (HHNA)
2. Im Fokus: HHNA1. Messung der HHNA-(Re-)Aktivität2. Interindividuelle Variabilität von HHNA-(Re-)Aktivität
1. Habituation2. Soziale Unterstützung3. Sozialer Rang4. Geschlecht, orale Kontrazeptiva, Nikotin, genetische
Faktoren...
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1. Die Physiologische Stressreaktion
Überblick
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Wozu ist die Stressreaktion eigentlich da?
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Die akute Stressreaktion: Anpassung an Bedrohung
- Wachsamkeit- Vigilanz- Gerichtete Aufmerksamkeit- Emotion- Gedächtnis
gehemmt: - Nahrungsaufnahme- Reproduktion- Schlaf- Schmerzen- Wachstum
- Energiehaushalt:erhöhte Verfügbarkeit von Glucose(Gluconeogenese, Lipolyse)
- Herz-Kreislauf-System:erhöhte Verfügbarkeit von Sauerstoff(� Atmung, Blutdruck, Herzrate)
ZNS
Peripherie
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Die akute Stressreaktion: 2 Hauptsysteme
GehirnHypo-
thalamus
HypophyseSympathischesNervensystem
AdrenalinCortisol
LocusCoeruleus
Nebenniere
Rinde
Mark
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1. Die Physiologische Stressreaktion
1.1. Die Nebennieren
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Die Nebennieren
Nebenniere
Niere
„Rinde“
Mark
u.a. Glukokortikoide:Cortisol
Katecholamine:Adrenalin / Noradrenalin
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Die Nebenniere
Mark
Rinde
Mineralokortikoide:Aldosteron
Glukokortikoide:Cortisol
Sexualhormone:Androgene
Catecholamine:Adrenalin (80%)
Noradrenalin (20%)
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1. Die Physiologische Stressreaktion
1.2. Das Sympathomedulläre System
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Übersicht
GehirnHypo-
thalamus
HypophyseSympathischesNervensystem
AdrenalinCortisol
LocusCoeruleus
Nebenniere
Rinde
Mark
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Locus Coeruleus (im Hirnstamm)
Locus coeruleus – Noradrenalin System (LC-NA)
Aktivierung des Sympathischen Nervensystems
Neurotransmitter:Noradrenalin
- Wachsamkeit- Erregung- „Arbeitszustand“
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Was ist nochmal das Sympathische NS?
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Motilität und Sekretion ↓Magen-Darm Trakt
Freie Fettsäuren ↑Fettgewebe
Milchsäure ↑Muskel
Blutzucker ↑Leber
O2 Versorgung ↑Bronchien
Zentrale Durchblutung und Blutdruck ↑Blutgefäße
Herzminutenvolumen, Puls ↑Herz
SymptomeZielorgane
Katecholaminwirkung
Sauerstofftransport zu Muskel, Herz und Gehirn erhöht
Erhöhung von Glucose und freien Fettsäuren zu Muskel, Herz und Gehirn
Wirkungen von Adrenalin und Noradrenalin
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Wirkungen von Adrenalin und Noradrenalin
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Sympatho-medulläres System
• Der Ursprung des Systems liegt im Locus coeruleus im Hirnstamm
• Eine Aktivierung des LC führt zu einer Freisetzung von Noradrenalin aus einem extrem dichten Neuronennetzwerk, verteilt über das gesamteGehirn– erhöhte Vigilanz– Erregung– erhöhte Angst– Aktivierung des Sympathikus
• In der Körperperiphie vermittelt das sympathische Nervensystem seine Effekte bei der Anpassung an Stressoren über seine Effektoren, nämlich die sympathischen Nerven und das Nebennierenmark (Ausschüttung von Adrenalin / Noradrenalin)
• (Auch eine Hemmung des Parasympathikus resultiert in den entsprechenden physiologischen Veränderungen)
(synonym: Sympathikoadrenales System / LC-NA System)
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1. Die Physiologische Stressreaktion
1.3. Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse
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Übersicht
Gehirn
Hypo-thalamus
HypophyseSympathischesNervensystem
AdrenalinCortisol
LocusCoeruleus
Nebenniere
Rinde
Mark
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Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrindenachse
Hypothalamus
Hypophyse
Nebennieren-rinde
Cortisol
CRH
ACTH
Corticotropin-Releasing-Hormon
AdrenoCorticoTrophes Hormon
Hippokampus
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Regulation der HHNA: Negatives Feedback
Hypothalamus
Hypophyse
Nebennieren-rinde
Cortisol
CRH
ACTH --
Hippokampus
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Hypothalamus und Hypophyse
Neurohypophyse /Hypophysenhinterlappen
Adenohypophyse /Hypophysenvorderlappen
Neurosekretorisches Neuron (im PVN)
Arterieller Blutfluß
Venöser Blutfluss
Hypothalamisch-hypophysäresPortalsystem
Releasing-Hormone Hormone der Adenohypophyse
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• Für die Entfaltung ihrer Wirkung müssen Hormone an ihre Rezeptoren binden (Schlüssel-Schloss Prinzip)
• Cortisol ist ein Steroidhormon und ist fettlöslich. Daher kann es die fettpartikelhaltige Zellmembran jeder Körperzelle durchqueren. Im Innern der Zelle bindet Cortisol an seine Rezeptoren (Glukokortikoid-Rezeptor und Mineralocorticoid-Rezeptor)
• Entscheidend für die Entfaltung der Cortisolwirkung ist die Sensitivität einer Zelle für Cortisol
Diese wird bestimmt durch die Charakteristika des Cortisolrezeptors:
- Anzahl /Expressionsrate („wieviele Rezeptoren gibt es?“)
- Hormonbindungsaffinität („wie gut bindet der Rezeptor das Hormon?“)
- (...weitere Schritte in der Kaskade vom ungebundenen Rezeptor zu transkriptionaler Aktivierung oder Repression)
Der Cortisol-Rezeptor
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GlucocorticoideZellmembran
GR
HSPGR
HSP
Kernmembran
„An- und Abschalten“ der Gentranskription
Der aktivierte GR verändert die Ablesung der DNA
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Metabolische Wirkung:
Summe aller metabolischen Wirkungen resultiert in einer Erhöhung des Blutzuckerspiegels
• Gluconeogenese: Aminosäuren � Glucose
• Reduktion von Glucoseverbrauch im Gewebe
• Drosselung des Verbrauchs von Aminosäuren zur Proteinsynthese
• Mobilisierung von freien Fettsäuren aus den Fettdepots � Unterstützung der Gluconeogenese
Vaskuläre Effekte:
• Katecholamine bewirken Kontraktion von Haut- und Darmgefäßen / Dilatation von Gefäßen in der Skelettmuskulatur
� Umverteilung von sauerstoff- und nährstoffhaltigen Blut für eventuelle Muskelanstrengungen im Falle von Kampf oder Flucht
• Diese Wirkung der Katecholamine wird nur im Beisein von Cortisol ausgeübt (permissiver Effekt von Cortisol)
Immunsuppressive Effekte:
• Veränderungen der Leukocytenfunktion
• Verminderung der Produktion von Cytokinen und Entzündungsmediatoren
• Inhibition der Wirkung der Cytokine auf Zielgewebe (im Detail: siehe Psychoimmunologie)
Wirkungen von Cortisol
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Circadiane Rhythmik der HHNA
Höchstwert am Morgen
Niedrigster Wert nachts
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Circadiane Rhythmik der HHNA
• Nach dem Erwachen kommt es außerdem zum sogenannten „Cortisol Awakening Rise“
• Anstieg der Cortisolspiegel um ca. 75% innerhalb von 30-45 Minuten
• Dieser Anstieg nach dem Erwachen ist sozusagen auf den durch die circadiane Rhythmik bedingten Anstieg „aufgesattelt“
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„Cortisol Awakening Rise“
Time
Ser
um C
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µg/
dl)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
23: 00 02 : 00 06 : 00 08 : 00 04 : 00
ERWACHEN
Licht aus
N=16 junge gesunde MännerHohe Standardisierung durch Laborsituation (Aufwach zeit, Licht, Aktivität, usw.)
(Wilhelm et al., in Vorb.)
Licht aus
Erwachen
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Symp.medulläres System � HHNA
• Sympathomedulläres System: schnell• HHNA: verzögert
- Cortisol verstärkt teils Katecholaminwirkung („permissiver“ Effekt)
Zeitverzögerung bis Wirkung auf Zielgewebe
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Übersicht
Gehirn
Hypo-thalamus
HypophyseSympathischesNervensystem
AdrenalinCortisol
LocusCoeruleus
Nebenniere
Rinde
Mark
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Thalamus
PVN
HypophyseHirnstamm
LC/NA
BNST / AP / peri-PVH
Cortisol
SNS
NACRH
CRH
Amygdala
NeocortexStress
NNR
Symp.medulläres System � HHNA
A / NA
Die HHNA und das sympathomedulläre System stehen über eine Vielzahl ihrer Komponenten in enger Interaktion: Die zentrale Aktivierung des einen Systems zieht eine Aktivierung des anderen nach sich
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Gliederung
1. Die physiologische Stressreaktion1. Die Nebennieren2. Sympathomedulläres System3. Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrindenachse (HHNA)
2. Im Fokus: HHNA1. Messung der HHNA-(Re-)Aktivität2. Interindividuelle Variabilität von HHNA-(Re-)Aktivität
1. Habituation2. Soziale Unterstützung3. Sozialer Rang4. Geschlecht, orale Kontrazeptiva, Nikotin, genetische
Faktoren...
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Wie kann ich die HHNA-Aktivität messen?
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Regulation der HHNA: Negatives Feedback
Hypothalamus
Hypophyse
Nebennieren-rinde
Cortisol
CRH
ACTH --
Hippokampus
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Von Interesse sind prinzipiell alle Hormone, die in der Kaskade der HHNA Aktivierung eine Rolle spielen
• CRH: Bestimmung nur möglich aus Zerebrospinalflüssigkeit�inpraktikabel
• ACTH: Bestimmung aus Blut
• Cortisol: Bestimmung aus
- Blut (Gesamtcortisol)
- Urin (Cortisolabbauprodukte)
- Speichel (ungebundener Anteil)
Messung der HHNA-Aktivität
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Von Interesse sind prinzipiell alle Hormone, die in der Kaskade der HHNA Aktivierung eine Rolle spielen
• CRH: Bestimmung nur möglich aus Zerebrospinalflüssigkeit�inpraktikabel
• ACTH: Bestimmung aus Blut
• Cortisol: Bestimmung aus
- Blut (Gesamtcortisol)
- Urin (Cortisolabbauprodukte)
- Speichel (ungebundener Anteil)
Messung der HHNA-Aktivität
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Unter welchen Bedingungen?
• „normale“ Aktivität der HHNA: Circadiane Rhythmik
• Stimulierte Aktivität:
- pharmakologisch: Gabe einer Substanz, die die HHNA-Aktivität anregt
- psychologisch: Erzeugung einer Stress-Situation
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Stimulationstests
• Insulin-Toleranztest (physiologischer Stressor)
• Naloxon-Test (Zentral-opioiderg)
• Fenfluramin-Test (Zentral-serotonerg)
• CRH-Test (Hypophysär)
• ACTH Stimulationstest (Adrenal)
• Metyrapon-Test (Adrenal, Feedbacktest)
Suppressionstest
• Dexamethason Suppressionstest (Hypophysär, Feedbacktest)
Heim, C. & Ehlert, U. (1998). Pharmakologische Provokationstests zur Einschätzung der neuroendokrinen Funktion. In C. Kirschbaum & D. H. Hellhammer (Hrsg.), Enzyklopädie der Psychologie: Psychoendokrinologie und Psychoimmunologie (pp. 307-360). Göttingen: Hogrefe.
Pharmakologische Stimulation
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Dexamethasonsuppressionstest
Hypothalamus
Hypophyse
Nebennieren-rinde
Cortisol
CRH
ACTH --
Hippokampus
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Dexamethasonsuppressionstest
Hypothalamus
Hypophyse
Nebennieren-rinde
Cortisol
CRH
ACTH --
Hippokampus
DexamethasonSeminar Biopsychologie SoSe 2008
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1. Versuch, unter Laborbedingungen Situationen nachzubilden, die Stress erzeugen und zuverlässig eine Aktivierung der stresssensitiven Systeme nach sich ziehen.
Unterschiedliche „Stressprotokolle“:
• Kopfrechenaufgabe unter Zeitdruck
• Betrachten von belastenden Bildern / Filmen
• Freie Rede vor Publikum
2. Messung von HHNA Aktivität „im Feld“
• Fallschirmspringen (1.Sprung)
• akademische Prüfungen
• öffentliche Vorträge
• Notfallübungen auf See
• …
Psychologische Stress-Situation
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• Untersuchung der HHNA Reaktion auf den ersten Fallschirmsprung
• Cortisolkonzentrationen vor dem ersten Absprung lagen um das zehnfache höher als normale Tagesspiegel
• im Verlauf der beiden nächsten Sprünge verringerten sich die Cortisolkonzentrationen, es zeigten sich jedoch immer noch höchst signifikante Anstiege
Deintzer et al., 1991
nicht alltäglich...
Psychologische Stress-Situation
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Psychosozialer Stress geht mit einer deutlichen Aktivitätssteigerung der HHNA einher
Muster einer HHNA-Reaktion auf psychische Belastung
Bei ca. 75% der untersuchten Probanden führt eine psychosoziale Belastungssituation zu einem raschen und deutlichen Anstieg von ACTH und Cortisol
• ACTH Spiegel: Gipfel direkt nach Belastung
• Cortisolspiegel: Gipfel nach ca. 20 Minuten
• Konzentrationen beider Hormone erreichen nach 60-90 Minuten wieder den Ausgangswert
Psychologische Stress-Situation
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Psychosozialer Stress geht außerdem mit einem Anstieg der Herzrate und des Blutdrucks einher
Sitzen
StressSitzen
Stehen Stehen
Herzrate
(b/m
in)
Zeit (Minuten)
Psychologische Stress-Situation
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Das Ausmaß der Stressreaktion kann durchaus das Niveau intensiver physischer oder pharmakologischer Stimulation erreichen oder gar überschreiten.
Siehe Mason ´68: „Psychological influences are among the most potent natural stimuli known to affect pituitary-adrenal cortical activity“
Welche subjektiven Faktoren und Charakteristika der auslösenden Situation müssen vorhanden sein, um die beobachtete HHNA-Reaktion auszulösen?
• Neuheit der Situation
• Geringe Kontrollierbarkeit / Vorhersehbarkeit
• Wahrnehmung von Bedrohung
• Involviertheit
• Anstrengung
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Welche Faktoren führen bei psychosozialen Stresssituationen zur erhöhten Aktivität der HHNA?
• Neuheit der Situation
• Geringe Kontrollierbarkeit / Vorhersehbarkeit
• Wahrnehmung von Bedrohung
• Involviertheit
• Anstrengung
Stressparadigmen, die in humanexperimentellen Untersuchungen zum Einsatz kommen, stellen (im Vergleich zur Tierforschung) eher milde Belastungsformen dar
� Trotzdem können in Laborexperimenten sehr deutliche HHNA-Reaktionen ausgelöst werden
Die öffentliche „Zur-Schaustellung“ der eigenen Fähigkeiten bedroht scheinbar ein zentrales Motiv der meisten Menschen, so dass der Organismus darauf mit einer starken Aktivierung der HHNA antwortet.
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Ein konsistentes Merkmal dieser Achse, welches bereits 1968 (Mason, 1968) beschrieben wurde, ist die große interindividuelle Variabilität sowohl basaler als auch stimulierter HHNA-Aktivität.
Zu den bisher identifizierten Quellen dieser Varianz zählen u.a. Faktoren wie
• Persönlichkeitsfaktoren
• Soziale Unterstützung
• Sozialer Rang
• Depressivität
• Geschlecht
• Orale Kontrazeptiva
• chronischer Stress
• pränatale Faktoren
• lebensgeschichtlich frühe Stresserfahrungen
• Nikotingenuss
• genetische Faktoren
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Wiederholte Exposition mit dem selben Stressor – Habituation und der Einflußvon Persönlichkeitsmerkmalen
Kirschbaum et al. 1995a:
Protokoll:
• Probanden (N=20) wurden an fünf aufeinanderfolgenden Tagen mit dem selben psychosozialen Stressor konfrontiert
• Einschätzung der HHNA Reaktivität: Messung von Cortisol im Speichel vor und nach Stresstest
• Psychologische Variablen:
- Eysenck Persönlichkeits Inventar
- Giessen Test
- Fragebogen zu Kompetenz- und Kontrollüberzeugungen (FKK)
- Beschwerdeliste
Kirschbaum et al. (1995) Persistent High Cortisol Responses to Repeated Psychosocial Stress in a Subpopulation of Healthy Men. Psychosomatic Medicine 57: 468-474
Persönlichkeitsfaktoren
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Kirschbaum et al. 1995a:
Ergebnisse:
• Gesamtgruppe: An allen Tagen kam es zum erwarteten Anstieg der Cortisolwerte
Der Anstieg am ersten Tag war signifikant höher als an den vier weiteren Tagen � Habituation
• Subgruppen: Clusteranalyse ergab zwei Subgruppen, die sich signifikant in ihrer Cortisolreaktion unterschieden
• High Responder: höhere Ausgangswerte als Low Responder, keine signifikanten Unterschiede über die fünf Expositionen � keine Habituation
• Low Responder: relativ erniedrigte Ausgangsreaktion, kein signifikanter Anstieg der Cortisolreaktion an Tagen 2-4 � deutliche Habituation
Persönlichkeitsfaktoren
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Kirschbaum et al. 1995a:
Ergebnisse:
Psychologische Variablen:sechs von dreizehn Variablen diskriminieren signifikant zwischen den Responder Gruppen (d.h. anhand der Werte der Fragebögen war eine 100% korrekte Zuordnung der Probanden zu den beiden Gruppen möglich)
High Responder (Selbsteinschätzung)
• Weniger attraktiv
• Weniger Selbstvertrauen
• Öfter in depressiver Stimmung
• Mehr Symptome auf Gesundheitsfragebogen
• Niedriger Werte bei Extraversion
� Hinweise auf einen signifikanten Zusammenhang zwischen Persönlichkeitseigenschaften und stressinduzierter HHNA Reaktion
Persönlichkeitsfaktoren
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Kirschbaum et al. (1995) Sex-Specific Effects of Social Support on Cortisol and Subjective Responses to AcutePsychosocial Stress. Psychosomatic Medicine 57: 23-31
Kirschbaum et al. 1995b:
Protokoll:
• Probanden (N=66, 32 ♂ 34 ♀) erhielten unterschiedliches Ausmaß an sozialer Unterstützung während der Antizipationsphase vor einem psychosozialem Stressor
- keine Unterstützung
- Unterstützung durch einen Fremden
- Unterstützung durch den Partner
• soziale Unterstützung: emotional / aufgabenbezogen (instrumentell); 10 Minuten vor Stresstest
• Einschätzung der HHNA Reaktivität: Messung von Cortisol im Speichel vor und nach Stresstest
Soziale Unterstützung
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Kirschbaum et al. 1995b:
Ergebnisse:
• Klare Geschlechtseffekte:
♂: Männer zeigten in den Bedingungen „keine bzw. Fremdunterstützung“signifikant höhere Cortisolwerte als FrauenIn der „Fremd bzw. Partner-unterstützung“ Bedingung zeigten Männer niedrigere Werte als Männer in der „keine Unterstützung“ Bedingungen
♀: Die Werte der Frauen unterschieden sich nicht zwischen den Bedingungen „keine bzw. Fremdunterstützung“Wurden allerdings Frauen von ihrem Partner unterstützt, so zeigten sie signifikant erhöhte Cortisolwerte
Es zeigten sich keine Unterschiede in der subjektiven Einschätzung der „Stressigkeit“zwischen den Bedingungen 2
3
4
5
6
7
PerceivedSupport Effectiveness
Stranger Partner
Women
Men
Soziale Unterstützung
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Hellhammer et al. 1997:
Protokoll:
• Rekruten der Bundeswehr (N=63) wurden während sechs Wochen ihrer Grundausbildung untersucht
• Durchführung eines Stresstests zu Beginn und zu Ende der sechswöchigen Periode; Einschätzung der HHNA Reaktivität: Messung von Cortisol im Speichel
• Wöchentlich wurde ein Soziogramm der eigenen Stube erstellt (Einschätzung der sozialen Hierarchie)
• Fragebögen zur Einschätzung von Persönlichkeitseigenschaften
Hellhammer et al. (1997) Social Hierarchy and Adrenocortical Stress Reactivity in Men. Psychoneuroendocrinology 22(8): 643-650
Sozialer Rang
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Ergebnisse 1:
• Sozialer Rang war über die 6 Wochen stabil
• Fragebogendaten erlaubten keine Vorhersage in Bezug auf sozialen Rang
Sozialer Rang
Untergeordnet MW Rest Dominant
Soldaten - Subgruppen
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Ergebnisse 2:
• Dominante Rekruten: deutliche HHNA- Aktivierung nach dem Stresstest
• Untergeordnete Männer: keinerlei Veränderung der Cortisolspiegel nach Stresstest
Stress Stress
Sozialer Rang
UntergeordnetDominantMW Rest
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Depressivität
Pruessner et al. 2003, Psychosom MedSeminar Biopsychologie SoSe 2008
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Zusammenfassung
• Die Aktivität der HHNA wird i.d.R. über die Messung der Hormone ACTH und Cortisol (Blut bzw. Blut / Speichel) bestimmt
• Neben der basalen HHNA-Aktivität (circadianer Rhythmus) wird die Reaktion der Achse auf pharmakologische und psychosoziale Stimuli gemessen.
• Interindividuelle Unterschiede in der HHNA-Aktivität können durch viele Faktoren zustande kommen, z.B. durch Unterschiede in der Persönlichkeit, in der sozialen Unterstützung oder im sozialen Rang
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Seminarplan
Datum ThemaDozentin
7.- 9 April 1 Einführungsveranstaltung PP / SB
17. April 2 Stress – Eine schwierige Begriffsbestimmung SB
24. April 3 Die körperliche Stressreaktion – ein Überblick TS
1. Mai - Maifeiertag - /
8. Mai 4 Störungen der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse
PP
15. Mai - Pfingstferien - /
22. Mai - Christi Himmelfahrt - /
29. Mai 5 Prä- & postnatale Programmierung der Stressreaktion TS
5. Juni 6 Endokrinologische Labormethoden AG
12. Juni 7 Immunologische Labormethoden AG
19. Juni 8 Psychoneuroimmunologie: Allergien AG
26. Juni 9 Der Trier Sozialstress Test PP
3. Juli 10 Verhaltensgenetik AM
10. Juli - Klausur - PP / AM
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