Josef SchlatterFurocoumarine Fototoxizität
Eidgenössisches Departement des Innern
Bundesamt für Gesundheit
Direktionsbereich VerbraucherschutzSektion Ernährungs- und Toxikologische Risiken
Furocoumarine - gut für die Pflanze, schlecht für den Menschen ?
�Sekundäre Pflanzenmetaboliten (Phytoalexine)
�Vorkommen
�Metabolismus/Kinetik - Fototoxizität
�Schlussfolgerung
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Übersicht: Metabolismus bei Pflanzen
Polysaccharide
Zucker Derivatie
CO
2 + H
2O
Foto
synt
hese
CO2 + H2O
+ Energie
Aminosäuren
ProteineNuklein-
säuren
Ze l
l at m
ung
Zitrat
Zyklus
Lipide
Terpenoide
Steroide
Lignin
Coumarine
Tannine
Flavonoide
Alkaloide
Cyanogene Glycoside
Isothiocyanate
Sekundäre
Pflanzenmetaboliten
O O
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Biosynthese von Furocoumarinen
CH2
C
H COO-
NH3+
O O
R1
O O OO
CH
OH
CH2
COO- HO O O
Phenylalanin Zimtsäure
Hydroxycoumarin
Lineare Furocoumarine Anguläre FurocoumarineR2
Furocoumarine sind Phytoalexine („Abwehrstoffe“)
+UVA
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Natürlich vs synthetisch
Tägliche Exposition via Lebensmittel:
Natürliche Pestizide: 1.5 g/Person
∆15‘000
Synthetische Pestizide: 90 µµµµg/Person
ΣΣΣΣ 105 Verbindungen,
4 / 105 Verbindungen: 40 µµµµg/Person
ethylhexyl-diphenylphosphate, chloropham, malathion, dicloran
Ames 1990: 99.99% all natural
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Sellerie:
küchenfertig zubereitet 25 mg/kg
Salat 0.5 mg/kg
Saft 1 mg/kg
Petersilie 15 mg/kg
Pastinake 58 mg/kg
Fenchel nd (Baumann 1988 / Schlatter 1991)
Karotten nd
Feigen nd
Pastinake: intakt beschädigtkonvent. Produktion 20 59Biologische Produktion 48 124
Sellerie:konvent. Produktion 1 5Bioplogische Produktion 10 8
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Thermostabilität: “kochen” 1 Std 100°Croh gekocht
Psoralen 4.8 4.1
8-MOP 10.4 9.2
5-MOP 31.5 30.5
Total (fototoxische) 46.7 43.8
Isopimpinnelin 2.1 1.8
Exposition des Menschen: Mischungen
∅∅∅∅ Konz. 5-20 mg/kg (Sellerie, Petersilie)
Konz. steigen an bei gestressten Pflanzen
Kochen reduziert Gehalte nicht
Aufnahme:
Gelegentl. 5-10 mg/P
Extremfall 45 mg/P
∅∅∅∅ Gering 0.03 mg/P
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Einige Vertreter sind fototoxisch
Geringe systemische Toxizität
(LD50 Ratte p.o. ≈800 mg/kg KG, NOAEL 90d Ratte p.o. ≈50 mg/kg KG)
first-pass Effect in LeberMetabolismus sättigbar
DNA interkalierend
DNA-Adduktbildung (T, C, U) nach UVA
DNA-crosslinks
Kanzerogenität
Medikament zur Behandlung von Psoriasis (PUVA)
O OO
Therapeut. Anwendung: Psoriasis(PUVA: 30 mg/P, UVA nach 2h)
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Furocoumarine, Strukturformeln
8-Methoxypsoralen
Angelicin
5-MethoxypsoralenPsoralen
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Furocoumarine: Kinetik
40 mg
8-MOP oral, Mensch
10 mg
8-MOP+5-MOP oral, Mensch
5-MOP, 40 mg
10 mg 8-MOP (30 min nach 40 mg 5-MOP)
Brickl et al. NCI Monogr 66 (1984)
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Furocoumarine DNA Interkalation
Nach Bestrahlung mit UVA (365 nm) Zykloaddition zwischen Psoralen und den Pyrimidin-Basen der DNA
Psoralene als planare Moleküle können in die DNA interkaliern
Psoralen-DNA cross-link
Psoralen-DNA einfach Addukt
O O
Coumarin
Erfolgt Addition am Furan-Ring, bleibt Coumarin-Struktur erhalten → cross-link
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280 320 360 400 nm
UVC UVB UVA1
10-1
10-2
10-3
10-4
S( λλ λλ
) re
lat i
ve
Sp
ekt r
alf
un
kt i
on
( UV
Eer
yt h
em/
kau
kas i
s ch
erH
au
ttyp
)Die UV Strahlung
0.1-0.4 J/cm2/h
Leistung :
stark abh.
von
Jahreszeit,
Wellenlänge,
Tageszeit, O3
30-50 J/cm2 inert 4h am Mittag
(Einstrahlung + Albedo)
Leistung: 2x10-5 W/cm2/nm± unabhängig von Jahreszeit,
meteorolog. Situation, Tageszeit
Strahlung erreicht Erdoberfäche
365nm: 8-MOP
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Wirkung von UV Licht
Grenzdosis für Erythembildung [J/cm2]
Haut-Typ: II III IV V
UVB 0.021 0.036 0.075 0.08UVA 20-30 25-35 30-40 40-60
UVB: 290-320 nm
UVA: 320-400 nm
Grenzdosis für Pigmentierung [J/cm2]
UVB 0.024 0.021 0.2 0.015UVA 30-35 17-20 18-20 15-20
(Bundesgesundheitsblatt 30, 1987)
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Furocoumarine
0.4-0.7 mg/kg KG 8-MOP, oral (30-50 mg/P)
2 Std später UVA 0.5-7 J/cm2
Aufnahme via LM 5-10 mg FC ist möglich (MISCHUNG versch. FC's!)
natürliche UVA Exposition: 5-30 min zwischen 10 und 14 Uhr
PUVA
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Furocoumarine: Fototoxizität
2340g Sellerie (Apium graveolens L.) 8 Knollen
2 Mt Lagerung bei 4°C
3 erwachsene Männer, Hauttyp III - 300g nach 2h UVA 1.5 - 9 cm2
Schwellendosis für UVA Pigmentirung >20 J/cm2
UVA-Emission 7x10-3W/cm2 in 20 cm, UVB 10-6 W/cm2)
FC Gehalt in Sellerie 28.2 mg/kg = 8.5 mg/P
K E I N E E F F E KT E !
FC - Blutspiegel <0.5 ng/mlvor, 2 & 4 h nach Einnahme
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Furocoumarine: Fototoxizität
3 erwachsene Männer, Hauttyp III 8-MOP+5-MOP in 50% Äthanol: je 5, 10 oder 15 mg
UVA nach 30 min (3-25 J/cm2): Gesäss 6 x ∅∅∅∅ 2.5cm)
Blutproben vorher, 30 & 90 min nachher
Hautreaktion nach 10 min, 4, 24, 48 & 72 h (oder bis max. Reaktion)
15 mg 8-MOP + 15 mg 5-MOP: starkes, persistentes Erythem
10 mg 8-MOP + 10 mg 5-MOP: Pigmentation oder mildes Erythem
Effekte bei 10ng FC/g Plasma
Keine Effekte bei 3 ng/g
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Furocoumarine: Blutspiegel [ng/ml] und Fototoxizität
--
P3E3b
--
P3E1
--
P2E1
2.410.39.164.0
4.232.712.050.4
<0.53.24.624.1
3.726.011.964.7
5+57.5+7.510+1015+15
B, m63 kg
--
E2E3
--
E1E3
--
E1E2
1.49.911.428.1
6.227.215.469.6
<0.54.25.118.7
3.723.414.2113.9
5+57.5+7.510+1015+15
A, m65 kg
1812690 min30 min90 min30 min
UVA [J/cm2]5-MOP8-MOPDose[mg]
PersonKG
E1-E3: Erythem Grad b: Blasenbildung P1-P3: Pigmentatierung
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Furocoumarine: Fototoxizität
15+15 mg, 48 Std
15+15 mg, 7 Tg
10+10, 7 Tg15+15 mg, 14 Tg
15+15 mg, 24 Std
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Furocoumarine: Fototoxizität
65 jährige Frau, Hauttyp III
Konsum von 450g (!) Sellerie →→→→ etwa 45 mg Furocoumarine
Nach 1 Std: Bräunungsstudie (UVA, 30 min)
Ljinggren (1990)
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Furocoumarine: Zusammenfassung
� geringe systemische toxizität
� starker first-pass effect in Leber - sättigbarer Metabolismus
� “Schwellen”-Blutspiegel 5-10 ng/ml für Erythembildung
� UVA ist nicht limitierend für Aktivierung
� Als Medikament zur Behandlung von Psoriasis (PUVA)
� DNA interkalierend, DNA-Addukt Bildung (T, C, U), DNA-cross-links
� Kanzerogen in F344 Ratten; Mensch Epidemiologie: Melanome, SCC, BCC
� Stimulation von “error prone DNA-synthesis”
NOEC in vitro ≈≈≈≈ 2000ng/ml ⇔⇔⇔⇔ peak plasma Konz. 500ng/ml
� additive Effekte von Mischungen: 8-MOP+5-MOP
� Geringer Sicherheitsabst. (2-10) FC Aufnahme vs fototox. Dosis (Erythem)
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Eine ausgewogene Ernährung mit viel Früchten und Gemüsen, zusammen mit einer schonenden
Zubereitung, ist die Basis einer gesunden Ernährung
Lebensmitteltoxikologie und Ernährung
☺
Danke für Ihre Aufmerksamkeit !!
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