Hyperkalzämie, DD und rationelle Therapie, HPT
Almuth Meyer 2. Med. Klinik, Endokrinologie
HELIOS-Klinikum Erfurt
Shoback D: NEJM 2008:359(4):391-403
Differentialdiagnose der Hyperkalzämie • HPT (primär, tertiär) • Tumorhyperkalzämie (paraneoplastisch/humoral,
Skelettmetastasen, hämatologische Erkrankungen) • Granulomatosen (Sarkoidose, Tbc., Histoplasmose, Lepra) • exogen, Medikamente (Vit. D, Thiazide, Vit. A, PTH,
Theophyllin, Li, Tamoxifen, Beryllium, Milch-Alkali-Sy) • Endokrinopathien (Hyperthyreose, Hypothyreose, M. Addison,
Phäochromozytom, Akromegalie, Cushing-Sy., VIPom, Vit.D-Intoxikation), M. Paget
• Immobilisation • akutes Nierenversagen, Exsikkose, Rhabdomyolyse • familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie FHH • akute Porphyrie, fortgeschrittene Leberzirrhose • AIDS, systemische CMV-Infektion
Tumorhyperkalzämie* Mechanismus Tumortyp PTHrP (80%) Epitheliale Tu: Lunge, Ösophagus, Haut (Melanom),
Kopf, Hals, Nieren, Pankreas, Leber, Kolon, Ovar; u.U. benigne (Phäochr.) Hämoblastosen
Osteolyt. Metast. (20%) (LOH, local osteolyt. hy.)
Mammakarzinom, multiples Melanom, Lymphom
„echtes“ (ektopes) PTH (Rarität)
Nieren, Lunge, Ovar, Schilddrüse, Thymus NET (u.a. Pankreas)
PGE2 Mamma
Calcitriol Hämobl., Lymphom, benigne: Infektionen (Mycobakt., Lepra, Pilze), Granulomatosen
Zytokine: TGFa, -ß, IL-1, -6, -11, GM-CSF, INF, TRANCE
Hämoblastosen, Lymphom, seltener solide Tu
*bei Malignomen: humorale maligne Hyperkalzämie HHM
Hyperkalzämie, DD
PTH
erhöht normal
Harn-Ca
erniedrigt
p/t HPT ektop FHH
pHPT Thiazide
HHM, kl. NET, Phäo
E-Phorese Sonographie Rö. Thorax, CT…
Granulomatosen Pilzinfektion Lymphome Calcitriol-Intox.
Vit. D-Intox.
Vit. A-Intox.
LDH Mutiples Myelom
?
PTHrP
1.25D3
25OHD3
Vit. A
Hyperparathyreoidismus Definition
• primär: – autonome Produktion und Sekretion von Parathormon – auch normales oder erhöhtes Ca bei inappropriat erhöhtem
PTH (oder PTH Erhöhung bei noch normalem Ca, normokalzämischer HPT)
• sekundär: – regulativ vermehrte PTH-Produktion/Sekretion bei
Hypokalzämie, meist durch renale oder intestinale Erkrankungen hervorgerufen
• tertiär: – idem, aber verselbstständigte, wieder autonome Produktion/
Sekretion
Inzidenz 0,1-0,3%
Ursachen des sekundären HPT
• Niereninsuffizienz – gestörte Calcitriol-Produktion – Hyperphosphatämie
• erniedrigte Kalziumaufnahme, Kalzium-Malabsorption/Vitamin D-Mangel, u.a.: – z.B. bariatrische Chirurgie, Zöliakie, Pankreasinsuffizienz
• renale Kalziumverluste (idiopathische Hyperkalziurie, Schleifendiuretika)
• Hemmer der Knochenresorption – Bisphosphonate, hungry bone syndrome u.a.
Ätiopathogenese pHPT
• Set-point-Verstellung des Kalziums-Sensors der NSD-Zelle, abnorme Regulation der PTH Sekretion
• Zunahme der Gesamtzellzahl, Proliferation (Tumortheorie) • Ursachen auch: Bestrahlung (Röntgen-, Radioaktivität),
genetische Defekte (meist Allelverlust auf Chr. 11 (benignes Adenom)
• morphologisch: – Adenom: 80-85%, mehrere Adenome: 2-5%,
molekulargenet.: monoklon. Expansion einer einzelnen abnormen NSD-Zelle
– Hyperplasie: 10-15%, können mit vererbbaren Syndromen assoziiert sein
– Karzinom: 1(-2)%
Familiäre mit einem HPT assozierte Erkrankungen
• MEN I • MEN II • familiärer HPT • HPT-Kieferntumor- Syndrom, Nierenzysten • Neurofibromatose und HPT
• familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie FHH daran denken! (FA, Klinik, < 40, Rezidiv/Persistenz, Hyperplasie), prinzipiell alle NSD betroffen,
FHH
• benigne, autosomal dominant vererbte Erkrankung, verursacht durch inaktivierende Mutation im Ca-sensing Rezeptor-Gen (CaSR) in NSD und Niere
• damit höhere Ca-Konzentration erforderlich, um die PTH-Freisetzung zu supprimieren
• biochemisch: – normales od. erhöhtes S-Ca, 15-20% milde erhöhtes PTH – H-Ca nicht erhöht (< 5 mmol/d, HPT meist > 7,5 mmol/d) – Ca/Cr-Clearance-Quotient im Morgenurin nicht erhöht
(FHH < 0,01, pHPT > 0,02) – H-Mg erniedrigt
Parathormon-Wirkung
• Niere – Stimulation der 1a-Hydroxylase (1.25 D3-Synthese) – erhöhte Resorption von Kalzium (distaler Tub.) – Erhöhung der Phosphatausscheidung (proximaler Tub.)
• Darm – indirekte Wirkung über 1.25 D3 (Steigerung. d. Ca-
Absorption) • Knochen
– erhöhte Knochenresorption – Aktivierung der Osteoklasten, hierdurch auch sekundär
Steigerung des Knochenanbaus durch Osteoblasten (Coupling)
Auswirkungen des pHPT • Knochen:
– katabole Wirkung: Stimulation der Differenzierung der Osteoklasten, Hemmung der Synthese der Osteoblasten, Mobilisation von Kalzium und Phosphat (gesteigerte Knochenresorption innerhalb von min)
• Niere: – vermehrte Kalziumrückresorption im distalen Tubulus (min) – Hemmung der Phosphat-Rückresorption – Stimulation der Eins-Alpha-Hydroxylase (Calcitriol-
Synthese) im proximalen Tubulus – Einschränkung der Wirkung von ADH am distalen Tubulus – verminderte GFR
• Darm: – (mittelbar) vermehrte Kalziumabsorption (Calcitriol, Tage nach
PTH Anstieg)
Klinik (pHPT) -1
heute häufig zufällig/ früher, bis 80% asymptomatisch, milde, u.U. intermitt. Hyperkalzämie (+ 0,25 mmol/l) • ossäre Symptomatik:
Knochenschmerzen, „rheumatische“ Beschwerden, „Osteopenie“/Frakturen, Verminderung der Knochendichte (kortikal), typische röntgenologische und histologische
Veränderungen Osteitis fibrosa:
Klinik (pHPT) -2
• renale Symptomatik: Nephrokalzinose, Nephrolithiasis (15-20%) Polyurie, Polydipsie, Hyposthenurie
(nephrogener Diabetes insipidus), Kaliumverlust
Niereninsuffizienz, (durch Hyperkalzämie bedingte Natriurese und ADH-Resistenz)
distale renal tubuläre Azidose reduzierte Phosphat-Rückresorption, erhöhte Mg-
Ausscheidung
Klinik (pHPT) -3 • gastrointestinal: Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen,
Obstipation, Ulzera, Pankreatitis, Gewichtsabnahme • neurologisch/psych.: Müdigkeit, Adynamie, Depression,
Gedächtnisstörungen, Stimmungslabilität, Konzentrationsschwäche, Halluzinationen, Bewußtseinsstörungen/Koma
• kardiovaskulär: linksventr. Hypertr., diast. Dysfkt., Hypertonie, Tachykardie, Rhythmusstörungen, QT-Verkürzung, Klappenverkalkung, höhere Carotis-Intima-Dicke
• muskulär: Muskelschwäche • weitere Symptome: Verkalkungen (Gefäße, Augen) • Labor: zusätzlich Hypophoshatämie, erhöhte Calcitriol-
Produktion, Hypomagnesämie, Hyperurikämie, Anämie
Diagnostik pHPT
• Kalzium (Serum) • Parathormon (intakt)
Diagnostik (pHPT)
• Kalzium (Serum) • Parathormon (intakt)
– Ca/P-Bilanz, Vit. D3 (1.25D3) – DD FHH
• Ausschluß anderer Hyperkalzämieursachen: – BB, BSG, Elektrophorese, ACE, (PTHrP?), (1.25Vit.D3?) – bei PTH-Erhöhung: sekundärer/tertiärer HPT
• MEN ? • Lokalisationsdiagnostik (Sonographie, MIBI-
Szintigraphie, MRT, PET)
Beurteilung der Organfolgen („Komplikationen“?) (pHPT)
• Knochen: – Labor: AP, (BAP), Vit. D3, Pyridinolinium-
Crosslinks, Osteocalcin – Röntgen: Hände, Becken, WS,
(Sternoklavikulargelenke), CT – Osteodensitometrie (prox. Femur, LWS)
• Niere: – Kreatinin, Harnstoff, (Kreatininclearance,
GFR) – Sonographie, (Röntgen)
!
Röntgen-Diagnostik Osteoporose Osteomalazie HPT
Osteopenie Osteopenie Osteopenie
Verformung (WK...) Verformung (WK...) Typische Veränderungen besonders an Mittelphalangen, Akromioklavikulargelenk, langen Röhrenknocen
Fraktur (WK...) Loosersche Umbauzonen
Schädel: Pfeffer-Salz-Struktur
Kompakta verschmälert, scharf
Kompakta verdünnt, verwaschen
Kompakta verdünnt, „aufgeblättert“, subperiost. Resorptionszonen, zystenähnliche Defekte, Akroosteolysen, braune Tumoren
Spongiosa rarefiziert, grobmaschiger, scharf
Spongiosa strukturlos, unscharf
Spongiosa unregelmäßig, grobsträhnig, netz-, wabenförmig aufgelockert
Radiologische Veränderungen beim pHPT
Pathognomonische Veränderungen
Lokalisation
• Sonographie, 99mTc-Mehoxyisobutylisonitrile MIBI-Szintigraphie (> 2/3 positiv, zusammen Sensitivität >90% ), obligat bei minimal invasiver Technik, Expertise des Chirurgen
• sonogr., ggf. szintigr. Beurteilung der SD • Quick-PTH • vor Rezidivoperation:
– MRT oder CT – selektive PTH-Bestimmung aus Halsvenen – 11C-Methionin PET (renaler HPT)
NSD-Adenom
NSD Adenom
Pat. B. S. * 08.08.1957
99m Tc-MIBI 08.07.2010
Befunde
• Schilddrüsen- Sonographie: kleine nodöse Reste, rechts 1,4 ml, links 3,0 ml, echonormal und inhomogen. Rechts 0,6 x 0,5 x 1,1 cm große echoarme Raumforderung mehr kranial dorsal der Schilddrüse, Verdacht auf NDS- Adenom
Therapie
• Operation – bei symptomatischen Patienten – bei Progreß – bei asymptomatischen, die profitieren
• W.A.S. (?), bei meisten Pat. stabil,
Operationsindikationen pHPT
• symptomatsch/Bestehen von „Organkomplikationen“ • bei asymptomatischen Formen: Guidelines for the Management
of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Summery Statement from the Fourth International Workshop, Bilezikian et al, JCEM 2014) – S-Ca > 0,25 mmol/l über RB (2,85 mmol/l) – Kreatinin-Clearence/ GFR reduziert < 60 ml/min – Knochendichte: t-Wert < - 2,5 SD an einer Lokalisation
(LWS, SH, dist. Radius) und/oder vorherige Fraktur, Osteopenie“ anderer (?) Genese#
– Ca (24 h-Harn) > 10 mmol/d, Nephrolithiasis oder nephrokalzinose (Rö, US, CT)
– Alter < 50 Jahre
Konservative Therapie bei symptomatischen Patienten • Rehydratation, Aufrechterhaltung eines ausreichenden
Flüssigkeitsangebotes, Steigerung der Calciurie – Erhöhung der Trinkmenge auf 3 l (bis ca. 3 mmol/l) – Infusion physiol. NaCl-Lsg., 3-4 l, ausreichende K-Substitution, Diurese
durch Schleifendiuretika (40-500 mg Furesis) • Hemmung der Osteolyse u./od. Ca-Aufnahme aus dem Darm
– Bisphosphonat (Pamidronat 30-90 mg, Ibandronat 1-4 mg - Hemmung osteokl. Resorption (Wirkung 2-6 d)
– Calcitonin 4 x 100 E/d (schneller, Effekt erschöpft sich innerhalb von d) – RANKL-Antagonst Denosomab
• Hemmung der PTH-Sekretion (Calcimimetika): Cinacacet, 30-60 mg/d • Verminderung der Calcitriol-Synthese (besonders Vit. D bedingte
Hyperkalzämie, Granulomatosen, Hämoblastosen) – Glukokortikoide (50 mg Prednisolon)
• Hämodialyse: extrakorporale Ca-Elimination
Asymptomatischer HPT
• „free of symptoms or signs“: • wesentliche Merkmale (pro W.A.S.):
– Ca (S) < 2,85 mmol/l – Kreatininclearance >60 ml/min (Minderung
nicht über 30% der Altersnorm), keine Nephrolithiasis
– keine Knochendichteminderung (< -2,5 SD der Atersnorm LWS SH dist radius)
– Alter > 50 Jahre Bilezikian et al. J Clin Endocrinol Metab 94;335-9;2009
pHPT assoziierte Erkrankungen/Risiken
• Knochen – Abnahme der Knochendichte (bei 1/3, besonders nach 10 Jahren,
Zunahme bzw. Abnahme des Umbaus nach Op.) – Vit D3: Mangel > 20 ng/ml (50 nmol/l): eher ausgleichen
• kardiovaskulär – erhöhte kardiovask. Mortalität bei schwerem pHPT (?) – Hypertonie häufig assoziiert – häufiger KHK, Plaque-Bildung, Klappenverkalkung, LVH
• neuropsychiatrisch – Schwäche, Ermüdbarkeit, Depression, Besserung durch Op.,
Ergebnisse inkonsistent
HPT und Therapie der „Osteoporose“, Ca
• Bisphosphonat: – verbessern Surrogatparameter (Knochendichte, Umbauparameter) – Effekt auf Kalzium inkonstant, z.T PTH Anstieg – wenig subjektive NW
• SERM – Abnahme Ca um 0,25 mmol/l, keine bleibende PTH Senkung – Knochenumsatzparameter im Urin rückläufig
• Cinacalcet – konsistenter Effekt auf das Serum-Calcium – verbessert aber nicht die Knochendichte - Z.T. Therapieabbruch wegen NW
Für beide Therapieprinzipien gibt es keine Endpunktstudien z.B. hinsichtlich Frakturrate
Postoperativer Verlauf Kontrollen und Therapie
• „akute“ Folgen – Kalzium? – „hungry bone syndrom“ – funktioneller Hypoparathyreoidismus
• „chronische“ Folgen – Therapie der „Osteopathie“ – permanenter Hypoparathyreoidismus
Hyperkalziämische Krise
• Ursache: nicht spezifisch für HPT (Tumor, Vit. D-Intoxikation)
• Klinik: Hyperkalzämie-Syndrom: asymptomatisch bis fulminant, abhängig von Dynamik, Schwere – Maximalform des Hyperkalziämie- Syndroms – Bewußtseinsstörungen, Tachykardie, Exsikkose,
Oligourie, Anurie • Therapie:
– Rehydrierung, Diuresesteigerung – Bisphosphonat, Calcitonin, Kortikoid – Hämodialyse, Operation ( primärer/tertiärer HPT)
NI Phosphat- Retention Hyper-
phosphatämie PTH- Sekr.
NSD- Hyperpl.
sek. HPT
intest. Ca-Abs.
ionisiertes Ca
1.25 D3 Synth.
Renale Osteopathie Regulatoren: Ca-Sensing-Rezeptor (Ca-Homöostase) FGF-23 (ren. P-Ausscheidung) Fetuin A (Hemmung der Ca-P-Präzip. im Gewebe)
Auswirkungen des renalen HPT auf den Knochen-SW und die kardiovask. Morbidität
Cinacalcet, Mimpara
• allosterischer Modulator des Ca-sensit. Rezeptors, • führt zur Konformationsänderung der
Tertiärstruktur des Ca-sens. Rezeptors, • bewirkt Erhöhung der Empfindlichkeit des
Rezeptors für Ca und verminderte Freisetzung von PTH,
• Wirkung auf Rezeptor der NSD 100mal stärker als in anderen Geweben
• Hemmung der PTH-Synthese und Sekretion, der Proliferation hyperpl. NSD, senkt Ca-P-Produkt, u.U + Vit. D
Therapieoptionen bei renalem HPT
• frühe chron. NI (CKD): Korrektur des Mangels an nativem Vit. D3, Ausgleich Ca-Mangel, Vermeidung Hyperphosphatämie
• Ausgleich des Mangels an aktivem Vit. D3, Vermeiden übermäßiger P-Zufuhr, Aktvierung des Vit. D Rez. (VDR), Ther. mit Vit D3, akt. D3 (Calcitriol, Alphacalcidol), sel. VDR Aktvator Paricalcidol (weniger Hyperkalzämien)
• Kalzimimetika: Cinacalcet
Klinisch orientiertes Therapie
• alle ab NI Stadium 3 Basisversorgung mit D3, Ziel > 30 ng/ml
• NI 2-4 und PTH > Zielbereich bzw. Anstieg: aktives Vit D3 (Calcitriol, Alfacalcidol), P beachten, meist P-Binder
• keine PTH Korrektur mehr: Dosiserhöhung oder Paricalcidol
• bei Hyperkalzämie: Paricalcidol, Cinacalcet, oft Kombinationsther + akt. Vit D3, ggf. Op.
OP-Indikation beim sekundären HPT
• bei spontanem Auftreten einer Hyperkalzämie und hohem PTH, sogenannter klassischer tertiärer HPT
• Zusatzbefunde – Knochenschmerzen und Osteomalazie (Delling IIIb) – Weichteilverkalkung, Koronarsklerose, fixierter
Hypertonus – Pruritus und lokale Entzündungszeichen (bis zur
Kalziphylaxie) • Labor
– extrem hohes Ca – PO4-Produkt, PTH > 10 x der Norm und kein Abfall unter Rocaltrol
Korrigiertes Kalzium (Payne)
Ca korrigiert (mmol/l) = Ca (gemessen, mmol/l) – 0,025 x Alb. (g/l) + 1
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