Der Hautarzt 4 · 2014 | 265

Antiallergikum verbessert AknetherapieHistamin könnte bei der Lipogenese der Talgzellen eine Rolle spielen

ArbeitsausfälleHohe Kosten durch Handekzeme

Erkranken Beschäftigte an ei­nem berufsbedingten Hand­ekzem, hat das oft gravierende Konsequenzen. Mittel­ bis lang­fristig müssen sie sich eine neue Aufgabe oder gar einen anderen Beruf suchen, und in der Zwi­schenzeit sind sie oft krankge­schrieben.

In einer Studie haben Forscher der Universität Heidelberg den Krankheitsverlauf, die Therapie-kosten und die Fehltage bei 151 Patienten mit einem berufsbe-dingten Handekzem analysiert. Die Patienten hatten an einer speziellen Reha-Maßnahme teil-genommen, die ihnen von den Berufsgenossenschaften nahege-legt worden war. Der Wert des Dermatology Life Quality Index (DLQI) lag im Schnitt bei 11 Punkten, was auf eine deutliche

Antihistaminika könnten bei Akne nicht nur den Juckreiz lin­dern, sondern auch die Talgpro­duktion drosseln.

In einer aktuellen Studie erhiel-ten 40 Patienten mit moderater bis schwerer Akne 20 mg/d Iso-tretinoin über zwölf Wochen. Die Hälfte der Patienten bekam zusätzlich 5 mg/d Desloratadin.

Vor Beginn der Therapie zählten die Ärzte pro Patient im Schnitt 73 Akne-Läsionen, darunter 43 entzündliche und 30 nicht-entzündliche Läsionen. Nach zwölf Wochen war die

Gesamtzahl der Läsionen mit Isotretinoin-Monotherapie um etwas mehr 50%, mit der Kom-bitherapie jedoch um rund 80% gesunken.

Am stärksten hatte sich die Zahl der entzündlichen Läsionen reduziert (55% bei Monotherapie versus 82% bei Kombitherapie). Bei den nicht-entzündlichen Lä-sionen war der Erfolg mit einem Rückgang von 44% und 77% etwas geringer, doch auch hier war die Zahl der verbleibenden Läsionen mit der Desloratadin-Kombination signifikant klei-ner. Mit der Kombitherapie kam ©

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Panorama

Hautarzt 2014 · 65:265–267DOI 10.1007/s00105-014-2789-0© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

rechneten die Forscher indirekte Kosten von etwa 6150€ pro Pa-tient und Jahr. Bei Patienten mit mittelschweren und schweren Symptomen waren diese Kosten deutlich höher als bei solchen mit eher milden Symptomen (6800€ versus 5120€).

FazitDirekte und indirekte Kosten bei berufsbedingten Handekzemen ergeben zusammen knapp 8800€ pro Patient und Jahr, wobei die Kosten bei mittelschweren bis schweren Symptomen deutlich höher sind als bei leichten Be-schwerden (9400€ versus 7830€). 70% dieser Kosten werden durch den Produktivitätsverlust verur-sacht.

Diepgen TL et al (2013) Contact Dermatitis 69:99–106

8 Direkte und indirekte Kosten bei berufsbedingten Handekzemen ergeben zusammen knapp 8800 Euro pro Patient und Jahr

Beeinträchtigung hinweist. Aus den Angaben der Patienten er-rechneten die Forscher Arzt- und Therapiekosten sowie die Kosten durch Fehltage. Sie kamen auf Therapiekosten von knapp 2650€

pro Patient und Jahr. Zwei Drittel der Ekzemkranken waren gele-gentlich aufgrund ihrer Be-schwerden krankgeschrieben, im Mittel blieben solche Patienten 76 Tage im Jahr zuhause. Daraus be-

es zudem deutlich seltener zu den gefürchteten Akne-Flares (bei 5% versus 34%). Eine Chei-litis wurde bei 90% mit Mono-therapie, aber nur bei 75% mit der Kombitherapie beobachtet. Auch eine Xerosis trat unter der Desloratadin-Kombination mit 40% versus 45% seltener auf. Am stärksten waren jedoch die Unterschiede beim Pruritus (45% versus 15%).

Die Studienautoren schließen daraus, dass eine Zusatztherapie mit einem Antihistaminikum die Aknetherapie deutlich ver-bessern kann. Dies müsse nun

aber in größeren Studien mit längeren Nachbeobachtungszei-ten überprüft werden.

Lee HE et al (2014) J EUR ACAD DERMATOL doi:

10.1111/jdv.12403

266 | Der Hautarzt 4 · 2014

Wirkstoffkombinationen

Laut Statistik von Apothekerkam­mern sowie einer eigenen Statis­tik stellen 80–90% aller in Apo­theken vorgelegten dermato­logischen Individualrezepturen so genannte „freie Rezepturen“ dar. Davon enthalten die meis­ten Verordnungen 2–3, mitunter auch bis zu 5 Wirkstoffe. Gerade diese Kombinationen bringen am häufigsten Probleme in Form von Inkompatibilitäten oder Instabili­täten mit sich (Rezeptur 1).

Clobetasol­17­propionatClobetasol-17-propionat (CBP) ge-hört gemäß der Einteilung nach Niedner [1] zu den Klasse-IV-Ver-tretern, also zu den sehr stark wirksamen Glucocorticoiden. Es stellt eines der stärksten Corticoi-de dar, die in Rezepturen einge-setzt werden können.

Entsprechend der Tabelle im Neuen Rezeptur Formularium (NRF) „Obere Richtkonzentratio-nen dermatologischer Wirkstoffe“ wurde in dieser Rezeptur das CBP überdosiert, und zwar doppelt so hoch wie die Richtkonzentration (0,05%).

Dieser Umstand stellt eine Un-klarheit im Sinne der Apotheken-betriebsordnung (ApBetrO) dar. Die Rezeptur darf daher von der jeweiligen Apotheke nicht eher hergestellt werden, bis diese Un-klarheit zusammen mit dem Ver-ordner geklärt worden ist.

Sollte der Dermatologe auf der Überdosierung bestehen, muss die Apotheke dies auf dem Rezept ausdrücklich vermerken. Wird dies versäumt, werden die gesetzlichen Krankenkassen, wie jüngste Erfahrungen zeigen, die Rezeptur auf Null retaxieren, und zwar mit der Begründung, dass hier ein Formfehler und somit ein nicht ordnungsgemäß ausgestelltes Rezept vorliegt.

Möchte der Verordner zu-künftig von der Möglichkeit einer Überdosierung ganz bewusst Ge-brauch machen, dann sollte er hin-ter die Menge ein Ausrufezeichen setzen. Die gesetzlichen Kranken-kassen erkennen dieses Ausrufe-zeichen nur dann an, wenn es ma-schinell erfolgt ist. Bei einer nach-träglichen Anbringung von Hand werden der Zusatz des Datums und eine neuerliche Unterschrift verlangt.

Im Jahr 1994 hatte eine Kom-mission B 7 des ehemaligen Bun-desgesundheitsamtes (BGA) eine Nutzen-Risiko-Bewertung von CBP vorgenommen und danach eine so genannte Aufbereitungs-monographie erstellt, die am 24.08.1997 im Bundesanzeiger veröffentlicht wurde. Am Schluss der Monographie heißt es unter der Rubrik „Hinweise“:

„In fixen Kombinationen mit Antimykotika, Antibiotika, Anti-septika und Salicylsäure sollten stark wirksame Glukokortikoide nicht angewendet werden.“

Dieser Forderung widerspricht die Rezeptur. Das pH-Stabilitäts-optimum von CBP liegt bei pH 4–6. Zur Stabilisierung sieht das NRF in seiner standardisierten Vorschrift „Hydrophile Clobeta-solpropionatcreme 0,05% (NRF 11.76.)“ den Zusatz eines Citrat-puffers mit einem pH von 4,2 vor (Rezeptur 2).

ClotrimazolClotrimazol gehört in die Reihe der Azol-Antimykotika Micon-azolnitrat, Bifonazol und Ketoco-nazol. Die Normkonzentration ist 1%, seltener 2%.

Das Stabilitätsoptimum von Clotrimazol liegt bei pH 7–8. Be-reits bei pH 5,5 setzt eine Hydro-lyse des Moleküls ein, welche die Wirkungslosigkeit zur Folge hat [2]. Der Einsatz des o.a. Citrat-

Puffers (pH 4,2) zur Stabilisie-rung des CBP würde demzufolge zwangsläufig zur Zerstörung des Wirkstoffs führen.

Die Stabilitätsoptima von CBP und Clotrimazol liegen zu weit auseinander, als dass man sie „unter einen Hut bekommen“ könnte. Hier wäre die Überlegung anzustellen, die Rezeptur aufzu-trennen, eventuell unter Heraus-nahme des Clotrimazol, oder einen Austausch gegen ein anderes Antimykotikum vorzunehmen.

GentamicinsulfatGentamicinsulfat gehört zur Gruppe der Makrolid-Antibioti-ka. Es stellt ein Gemisch von 16 Verbindungen dar. Die Obere Richtkonzentration bezogen auf das reine Gentamicin beträgt laut NRF 0,1%. Der Umrechnungsfak-tor auf das Salz, also Gentamicin-sulfat, beträgt ca. 2.

Gentamicinsulfat ist ein kat-ionischer Wirkstoff und daher mit anionischen Wirk- und Hilfs-stoffen inkompatibel. Ein solcher Hilfsstoff befindet sich in dem Komplexemulgator „Emulgieren-der Cetylstearylalkohol (Typ A)“ (siehe weiter unten).

Gentamicinsulfat ist in wässri-gen Puffer-Lösungen zwischen pH 2 und 14 sehr stabil.

Sein Wirkoptimum liegt bei pH 7,8. Bei pH 6,6 sind 2–4fach, bei pH 5,5 sind über 30fach höhe-re Wirkstoffkonzentrationen [3] erforderlich.

Gentamicinsulfat wird als Re-serveantibiotikum angesehen, das wegen der Resistenzproblematik nicht in externen Zubereitungen eingesetzt werden sollte. Darauf hat bereits 1997 Prof. Altmeyer in einer Untersuchung von 72.615 Verordnungen nordrhein-westfä-lischer Dermatologen hingewie-sen [4]. Dennoch gehört Genta-micinsulfat neben Erythromycin

7 Rezeptur 1Clobetasolpropionat� 0,1�Clotrimazol� 1,0Gentamicinsulfat� 0,1Ungt.�emulsific.�aquos.� ad����100,0

7 Rezeptur 2Hydrophile Clobetasolpropionatcreme 0,05 % (NRF 11.76.)Clobetasolpropionat� 0,05 gMittelkettige�Triglyceride� 0,5 gCitronensäure� 0,025 gNatriumcitrat� 0,025 gGereinigtes�Wasser� 4,95 gBasiscreme�DAC� ad����100,0 gAufbrauchfrist:��1�Jahr�(Tube),�

6�Monate�(Spenderdose)

7 Rezeptur 3(optimiert�I)Triamcinolonacetonid� �0,1 gClotrimazol� 1,0 gGentamicinsulfat� 0,1 gBasiscreme�DAC� 50,0 gPropylenglycol� 10,0 gAqua�dest.� ad����100,0 gAufbrauchfrist:��1�Jahr�(Tube),�

6�Monate�(Spenderdose)

7 Rezeptur 4(optimiert�II)Clobetasol-17-propionat� 0,05 gCitratpuffer�(pH�4,2)� 5,0 gMiconazolnitrat� 2,0 gPolyhexanid-Lösung�20�%�DAC� 0,2 goderOctenidin-HCl� 0,1 gBasiscreme�DAC� 50,0 gPropylenglycol� 10,0 gAqua�dest.� ad����100,0 gAufbrauchfrist:��1�Jahr�(Tube),

6�Monate�(Spenderdose)

7 Rezeptur 5(optimiert�III)Clobetasol-17-propionat� 0,05 gCitrat-Puffer�(pH�4,2)� 5,0 gMiconazolnitrat� 2,0 gTriclosan� 2,0 gUngt.�emulsific.�aquos.� ad����100,0 gAufbrauchfrist:��1�Jahr�(Tube),

6�Monate�(Spenderdose)

Rezeptur-Tipp

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auch heute noch zu den am häu-figsten in Rezepturen verordneten Antibiotika.

Ungt. emulsific. aquos.Ungt. emulsific. aquos. (UEA) bzw. Wasserhaltige hydrophile Salbe DAB stellt vom Vehikeltyp her eine anionische, hydrophile Creme bzw. eine O/W-Creme dar. Gemäß der offizinellen Nomen-klatur des Europäischen Arznei-buchs (Ph. Eur.) ist die Bezeich-nung „Salbe“ falsch. Sie enthält 21% fettende Bestandteile und 70% Wasser.

Als O/W-Emulgator fungiert ein Komplex- oder Mischemul-gator unter der Bezeichnung „Emulgierender Cetylstearylal-kohol (Typ A)“, der aus mindes-tens 80% Cetylstearylalkohol und mindestens 7% Natriumce-tylstearylsulfat besteht. Typische Inkompatibilitäten bestehen zwischen dem anionischen Na-triumcetylstearylsulfat und kationischen Wirk- und Hilfs-stoffen und führen zum Brechen des O/W-Emulsionssystems. Die dabei entstehenden schwer lös-lichen Salze führen gleichfalls zu einem Wirkungsverlust des Wirkstoffs, in dieser Rezeptur des kationischen Gentamicin-sulfat.

Zielführende Überlegungen zu einer OptimierungZusammenfassend muss man feststellen, dass in dieser Rezeptur verschiedene Inkompatibilitäten vorherrschen, die einer gründli-chen Optimierung bedürfen. Die ganze Rezeptur müsste eigentlich neu konzipiert werden. Dabei soll-ten alle pH-Optima zu einer Har-monie zusammen geführt werden. Folgende Wege erscheinen sinn-voll:1. Da das Stabilitätsoptimum von

CBP von denjenigen der beiden anderen Wirkstoffe weit weg liegt, kann ein Austausch gegen ein anderes Glucocorti-coid in Betracht gezogen wer-

den, das ein pH-Optimum im Bereich von Clotrimazol und Gentamicinsulfat besitzt. In Frage kommt hierfür Triamci-nolonacetonid. Allerdings ge-hört dieses Corticoid nur der Klasse II an, ist also viel schwä-cher. Hier könnte der Verord-ner mit gewissem Recht wider-sprechen.

2. Folgt man der unter 1.) be-schriebenen Optimierung muss die anionische hydrophile Creme in Form der UEA wegen der chemischen Inkompatibili-tät gegen eine nichtionische hy-drophile Creme ausgetauscht werden. Hierfür kommen die offizinellen Grundlagen „Nicht-ionische hydrophile Creme DAB“ oder die „Nichtionische hydrophile Creme SR DAC (NRF S.26.)“ in Frage. Die DAB-Ausführung enthält 25% Fett, die SR DAC-Ausführung nur 10% Fett. Beide Cremes werden den Apotheken fertig und vor-konserviert geliefert. Durch die Konservierung mit 0,05% Sor-binsäure und 0,07% Kaliumsor-bat besitzen sie einen pH von ca. 5–6. Angesichts des Wirkopti-mums von Gentamicinsulfat bei pH 7,8 sind diese beiden, sauer reagierenden O/W-Cremes hier wenig geeignet. Stattdessen wird eine neutral reagierende, nicht-ionische hydrophile Creme be-nötigt, die es in dieser Form nicht fertig zu kaufen gibt. Sie kann nur selber hergestellt wer-den, indem der Basiscreme DAC, einer ambiphilen Creme, 40% Wasser und 10% Propy-lenglycol hingesetzt werden. Dann entsteht aus der ur-sprünglich ambiphilen Creme eine neutral reagierende, durch Propylenglycol konservierte, hydrophile Creme bzw. O/W-Creme.

3. Wenn der Verordner auf dem sehr stark wirksamen Glucocor-ticoid CBP bestehen sollte, müs-sen die beiden anderen Wirk-stoffe Clotrimazol und Genta-

micinsulfat ausgetauscht wer-den. Unter der Voraussetzung, dass CBP mit dem Citratpuffer (pH 4,2) stabilisiert wird, sollte das säurelabile Clotrimazol gegen das säurestabile Micona-zolnitrat ausgetauscht werden. Dabei kann eine Konzentration von 1% oder 2% gewählt wer-den.

4. Das Gentamicinsulfat muss ebenfalls aus der Rezeptur her-ausgenommen und möglichst durch ein Antiseptikum ersetzt werden, das im sauren Milieu sein Wirkoptimum hat. In Frage kommen als moderne Vertreter Polyhexanid oder Octenidin-HCl oder Triclosan. Bei Aus-wahl der kationischen Antisep-tika Polyhexanid oder Octeni-din-HCl sollte ebenfalls eine nichtionische hydrophile Creme (siehe unter Punkt 2.) eingesetzt werden. Bei Auswahl von Tric-losan, einem phenolischen und gleichzeitig anionischen Anti-septikum, kann die ursprüngli-che UEA beibehalten werden.

Die entsprechenden optimierten Formulierungen sind in den Re-zepturen 3 bis 5 dargestellt

Tabellen mit Kombinationen von Glucocorticoiden mit Anti-biotika oder Antiseptika und

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8 Beim Einsatz von Wirkstoffkombinationen muss auf die Kompatibilität besonders in Bezug auf pH-Stabilitäts- und Wirkoptima geachtet werden

Kombinationen von Glucocorti-coiden mit Antimykotika, deren pH-Stabilitätsoptima oder pH-Wirkungsoptima miteinander harmonieren, findet man in der Literatur-Stelle [5].

Korrespondenzadresse

Dr. rer.nat. Gerd WolfApotheker für Offizin-PharmazieRobert-Koch-Apotheke Fauviller Ring 1 53501 Grafschaft-Ringen robert-koch-apotheke@pharma-online.de

Literatur

1. Niedner R et al (1992) Glucocorticoste-roide, in Niedner, R., Ziegenmeyer, J. (Hrsg.), Dermatika Wiss. Verlagsgesell-schaft Stuttgart. 82-83, Tab. 4.4

2. Häckh G, Schwarzmüller E (1992) Codex dermatologischer Wirkstoffe, in: Nied-ner, R., Ziegenmeyer, J. (Hrsg.) Dermati-ka Wiss. Verlagsgesellschaft Stuttgart. 356-357

3. Häckh G, Schwarzmüller E (1992) Co-dex dermatologischer Wirkstoffe, in: Niedner, R., Ziegenmeyer, J. (Hrsg.) Der-matika Wiss. Verlagsgesellschaft Stutt-gart. 390

4. Altmeyer P, Bergmeyer V, Wienand W (1997) Analyse magistraler Rezepturen von niedergelassenen Dermatologen. Hautarzt 48:12-20

5. Wolf G (2014) Rezepturen – Probleme er-kennen, lösen, vermeiden. Deutscher Apotheker Verlag 4. Auflage. 108-109