Pathophysiologie des Metabolischen Syndroms
Prof. Dr. Johannes Klein, Med. Klinik I, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck
Hossain P et al. N Engl J Med 2007;356:213-215
Millionen Diabetesfälle 2000 vs. Projektion für 2030, mit projizierten Veränderungen in Prozent
Metabolisches Syndrom als eigenständiges Risiko
MetSyn confers cardiovascular risk beyond that which is associated with its component risk factors
Gami AS et al., J Am Coll Cardiol. 2007;49(4):403-414.
Und das Metabolische Syndrom existiert doch,Ja, es feiert fröhliche Urständ‘ ...
1 Metabolisches Syndrom ist keine Charakterschwäche
2 Fett ist nicht alles, aber ohne Fett ist alles nichts
Hauptthesen:
1 Messerspitze Butter = 1 g Fett, i. e. 9 kcal
Durchschnittlicher Energieumsatz (DEU) pro Tag: 2700 kcal
9 kcal entspricht gerade einmal 0,3 % des DEU
Dies entspricht genau der Gewichtszunahme eines
50 Jahre alten durchschnittlichen Europäers seit seinem 20. LJ
365 x 1 g = 365 g Gewichtszunahme pro Jahr
Nach 30 Jahren: ungefähr 10 – 12 kg Gewichtszunahme
Der Organismus nimmt über eine Periode von 30 Jahren
den Unterschied einer Messerspitze Butter täglich wahr!
Energie-Homöostase gestört
Nahrungsaufnahme = Energieabgabe Nahrungsaufnahme = GU + KA + T
GU = GrundumsatzKA = Körperliche AktivitätT = Thermogenese
HormoneGene
Ghrelin
Regulationsprinzipien der Energiehomöostase
InsulinGlukose
SättigungEndokrine Aktivität
Insulinsensitivität Thermogenese
LeptinNPY
AgRP-
MSH/ACTHCART
+
Neuropeptide/Sympathisches Nervensystem
NPY-/MC4-Rez.-Neuronen
X. Pi-Sunyer, Circulation 2005:111(13);1727.
Autonom regulierter Stellwert für Energiehomöostase existiert
Weight (kg) Change from Baseline over 2 Years (Mean +/- SEM)
-7.4 kg ± 0.4
-2.3 kg ± 0.5
-3.2 kg ± 0.4
-10
-8
-6
-4
-2
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 104 LOCF-10
-8
-6
-4
-2
0
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 LOCF
Weeks
We
igh
t ch
an
ge
(K
g)
Placebo
Rimonabant 20 mg Rimonabant 20 mg/PLB
ITT, LOCF
Version 1.2
15 June 2005
1 Metabolisches Syndrom ist keine Charakterschwäche1 Metabolisches Syndrom ist keine Charakterschwäche
2 Fett ist nicht alles, aber ohne Fett ist alles nichts
Hauptthesen:
Survival
Individual Protection Against Environment:
Fit for Fight & Flight:
Immune System
Preservation of Species:
Reproduction:
Endocrine System
Energy storage & release:Energy management
Klein, Discovery Medicine 2006
Fit for Fight & Flight
Reproduction
Energy storage & release
Adipose Tissue
ImmuneFunction
Endocrine Function
Energy Management
Klein, Discovery Medicine 2006
Fettgewebe als „Critical link Organ“
Dysfunction:Adiposopathy
Eufunction
Fat C
ell Mass
Hyperplasia/Hypertrophy:
Obesity
Hypoplasia/Hypotrophy:
Lipodystrophy
Fertility
Glucose/Energy Homeostasis
Longevity
Intact Immune System
Diabetes
Cardiovascular Morbidity
Diabetes
Dyslipidaemia
Cancer
Cardioprotection
Dyslipidaemia Hypertonus
Banerji et al 1999
15
10
5
0
0 2 4 6
Intra-abdominal adipose tissue volume (L)
Insu
lin-m
ed
iate
d g
luc
os
e d
isp
os
al(m
g/k
g le
an
bo
dy
ma
ss
/min
)
r= -0.59
Intraabdominelle Fettmasse mit Insulinresistenz korreliert
Bauchumfang unabhängig mit KHK-Risiko assoziiert
(auch nach Korrektur von BMI!)
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
<69.8 69.8-<74.2 74.2-<79.2 79.2-<86.3 86.3-<139.7
1.27
2.06 2.31
2.44p for trend = 0.007
Re
lati
ve
ris
k
Rexrode et al 1998
Quintiles of waist circumference (cm)
REGULATORS ADIPOSE FUNCTION
Systems Hormones Insulin Sensitivity Adrenergic Sensitivity
Endocrine Activity
GASTROINTESTINAL HORMONES
Glucose Uptake
Lipogenesis Lipolysis Thermo-genesis
Leptin Adipo-nectin
Others
GIP ↑ ↑ (↓) ↓ (↑) ? ? ? ? GLP-1 ↑ ↑ ↑/↔ ? ? ? ?
Ghrelin ↑/↔ ? ↓/↔ ↔ ? ↓ ?
CARDIAC HORMONES Glucose Uptake
Lipogenesis Lipolysis Thermo-genesis
Leptin Adipo-nectin
Others
Natriuretic Peptides
↔ ? ↑ ↔ ↑ ↔ MCP-1 ↑
RAAS Glucose Uptake
Lipogenesis Lipolysis Thermo-genesis
Leptin Adipo-nectin
Others
Angiotensin II ↔ ↑ ↓/↔/↑ ? ↑ ? PAI-1 ↑ IL-6 ↑ IL-8 ↑
Aldosterone ↓ ? ? ↓ ↑ ? MCP-1 ↑
NEUROPEPTIDES Glucose Uptake
Lipogenesis Lipolysis Thermo-genesis
Leptin Adipo-nectin
Others
-MSH ? ? ↑ ? ↓ ? ?
ACTH ↑/↓ ? ↑/ ↔ ↑ ↓ ? ?
CART ↑ ? ? ↑ ↑ ? ?
CNTF ↔ ? ? ↑ ↓ ? ?
Orexins ? ? ? ? ? ? ?
MCH ? ? ? ? ↑ ? ?
Endocannabinoids ? ↑ ↑ ? ? ? ?
Fettzell-Funktionen
Insulinsensitivität
Membran
P
IRSGlut4
Blood Glukose-Moleküle
Signalkaskade
Insulin
Schutz vor AdipositasVerlängerte Lebenserwartung
GlukoseaufnahmeLipidakkumulation
Zytoplasma
Insulinsignaltransduktion
Diabetes
Fettzell-Funktionen
Insulinsensitivität
Thermogenese
Kälte-exponiert Nach Aufwärmung
Reduktion der Glukoseaufnahme im braunen Fett im PET Scan bei Erwachsenen
Garcia CA et al. Mol Imaging Biol 2005
Yang X et al., OBES RES 2003, 11:1182-1191
Braun-Fett-spezifische Genexpression bei Insulinresistenz reduziert
Molekulare Ziele für die Induktion von Thermogenese
Medikamente/Hormonsysteme, die diese Faktoren regulieren:
• Thiazolidindione (Insulin Sensitizer)
• Metformin
• Endocannabinoid-System
• Leptin
Fettzell-Funktionen
Insulinsensitivität
Thermogenese
Hormonsekretion
Adaptiert von Klein et al.,Trends Endocrinol Metab 2006;17:26-32
Umwelt und Gene: (Neuro-)Humorale Faktoren/Regelkreise
Fettzelle
Adiposopathie
Kritische pathogenetische Elemente
für die Ausbildung des kardiometabolischen Risikos
Metab. Syndrom
und
Kardiovaskuläre Komplikationen
Chronische Glukokortikoidexposition verändert die Fettzellmorphologie
Kontrolle Glukokortikoidbehandlung
Große Adipozyten wirken proinflammatorisch.
Skurk T et al., J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92:1023–1033
Antiinflammatorischer Therapieansatz wirkt anti-diabetisch.
Rother K. N Engl J Med 2007;356:1499-1501Larsen CM et al., N Engl J Med 2007;356:1517-1526
Adipozentrisches Modell kritischer Pathogenese-Elemente
Black Box
Umprogrammierung:
• Lebensstil: Ernährung, Bewegung• Thermoadaptation, Schlaf• Frühkindliche/Fetale Prägung• Kumulative Effekte bei Unschärfe des Regelsystems
Hypertrophie und Hyperplasie Intraabdomineller Fettzellen
Energiehomöostase-Imbalanz
(Afferenz UND Efferenz!)
Adipostat-Störung:Ektopes Fett in Muskel und Leber
+
Adipozentrisches Modell kritischer Pathogenese-Elemente
Black Box
Umprogrammierung:
• Lebensstil: Ernährung, Bewegung• Thermoadaptation, Schlaf• Frühkindliche/Fetale Prägung• Kumulative Effekte bei Unschärfe des Regelsystems
Hypertrophie und Hyperplasie Intraabdomineller Fettzellen
Energiehomöostase-Imbalanz
(Afferenz UND Efferenz!)
Adipostat-Störung:Ektopes Fett in Muskel und Leber
+
Adipozentrisches Modell kritischer Pathogenese-Elemente
Black Box
Umprogrammierung:
• Lebensstil: Ernährung, Bewegung• Thermoadaptation, Schlaf• Frühkindliche/Fetale Prägung• Kumulative Effekte bei Unschärfe des Regelsystems
Adiposopathie
Adipose-Brain
Crosstalk
Entzündung
Kardiovaskuläre Morbidität
Mul
tisys
tem
-Inte
rakt
ione
n:
(Fre
ie F
etts
äure
n,
Adi
poki
ne,
ekto
pes
Fett)
Insulinresistenz
Sekretions-störung
Dyslipidämie
Hypertonus
Aus diesem Modell abgeleitete Fragen
• Schlüsselmediatoren der Multisystem-Interaktionen und beteiligte molekulare Mechanismen
• Schlüsselfaktoren zur Induktion der Adiposopathie
• Mechanismen der „Adipostat“-Einstellung/ektopen Fettbildung
• Determinanten der differenziellen Fettdepotausbildung
• Faktoren der altersabhängigen Fettmasseregulation
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