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3. Jahrgang, Januar/Februar 2009, 1-17

Alzheimer-Demenz

Pathophysiologie

Diagnostik Therapie

Epidemiologie

Pathophysiologie

Genetische Faktoren

Diagnosekriterien

Symptomatik

Diagnostik

Nicht medikamentöse Maßnahmen

Pharmakotherapie

- - - Rubrik Fortbildungsartikel - - -

Alzheimer-Demenz - 2 -

Fortbildungstelegramm Pharmazie 2009;3: 1-17

Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie der Alzheimer-Demenz

Dr. med. Christian Lange-Asschenfeldt Leitender Oberarzt Gerontopsychiatrie

Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Heinrich-Heine-Universität Rheinische Kliniken Düsseldorf

Bergische Landstr. 2 D-40629 Düsseldorf

[email protected]

Lektorat: Dr. med. Bernhard J. Connemann, Leitender Oberarzt,

Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie III, Universitätsklinik Ulm

Priv.-Doz. Dr. med. Peter Schönknecht, Stellv. des Direktors f. Forschung u. Personal, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Universitätsklinikum Leipzig

N.N.

Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum

Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier:

http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Kurzportraet.html

Titelbild : Universitätsbibliothek New York , Urheber: Photoprof, Lizenz: Fotolia



Abstract

Alzheimer’s disease (AD) is the most common cause of dementia in the elder-ly, affecting up to 10 % of the population after 65 years of age. Due to the aging population in the western world, its medical as well as socioeconomic signifi-cance is rapidly increasing. Its hallmark is a continuing cognitive decline con-ferred by progressive neuronal degen-eration. The neuropathology is mainly defined by extracellular β-amyloid pro-tein (Aβ) deposition in the brain paren-chyma and cerebral blood vessels de-rived from dysfunctional cleavage of the ubiquitous amyloid precursor protein (APP), and by the presence of tau pro-tein dependent neurofibrillary tangles. After discussing epidemiological aspects of AD, the molecular pathways under-lying these alterations are briefly outli-ned in this review. They have so far delivered many validated diagnostic and therapeutic targets which are also described according to latest clinical guidelines. Finally, after presenting current therapeutic strategies and its limits, the rationale of immunotherapeu-tic strategies which are currently under development is critically discussed based on latest publications in the field.

Abstrakt

Die Alzheimer-Demenz (AD) ist die häufigste Demenzform im Alter und betrifft fast 10 % der Menschen jenseits des 65. Lebensjahrs. Aufgrund der alternden Population in der westlichen Welt steigt die medizinische und sozioö-konomische Bedeutung dieser Erkran-kung rapide. Ihr Kennzeichen ist eine zunehmende kognitive Beeinträchtigung, herbeigeführt durch fortschreitende Neurodegeneration. Die Neuropathologie der AD ist charakterisiert durch die Ablagerung von extrazellulärem β-Amyloidprotein (Aβ) im Hirnparenchym und in zerebralen Blutgefäßen, welche durch fehlerhafte Spaltung des in Ge-hirnzellen verbreiteten membranständi-gen Amyloid-Precursor-Proteins (APP) initiiert wird, und weiterhin durch das Vorhandensein von Tauprotein-haltigen Neurofibrillen. Im Anschluss an epide-miologische Ausführungen werden in

dieser Übersicht kurz die molekularen Aspekte beschrieben, welche diesen Veränderungen zu Grunde liegen. Ihre Aufdeckung hat bisher zu einer Vielzahl von diagnostischen und therapeutischen Implikationen geführt, die hier ebenfalls anhand aktueller klinischer Leitlinien dargestellt werden. Nach Vorstellung der derzeitigen therapeutischen Strategien und ihrer Grenzen werden abschließend die Grundprinzipien in der Entwicklung befindlicher immuntherapeutischer Strategien aufgrund der aktuellen Daten-lage kritisch beleuchtet.

Einleitung und Epidemiologie

Die Alzheimer-Demenz (AD) ist eine progredient verlaufende neurodegenera-tive Hirnerkrankung mit Gedächtnisstö-rungen als Leitsymptom. Mit Fortschrei-ten der Krankheit kommt es neben einer Zunahme der Intensität zur sukzessiven Beeinträchtigung auch anderer kognitiver Funktionen wie z. B. Exekutivstörungen (z. B. Störung der organisatorischen Planung, Handlungskontrolle, Denkge-schwindigkeit) sowie Sprache und Auf-merksamkeit. In späteren Krankheitssta-dien treten Verhaltensstörungen sowie psychotische Phänomene (Wahn, Hallu-zinationen) oder Depressivität und psychomotorische Unruhe sowie Apathie hinzu. Patienten versterben nach einer mittleren Krankheitsdauer von 5 – 10 Jahren nach Diagnosestellung v. a. an den Komplikationen der zunehmenden Immobilität (Pneumonie, Lungenarte-rienembolie).

Nach neueren epidemiologischen Unter-suchungen leiden etwa sieben Prozent aller 65-Jährigen an einer AD, wobei sich Prävalenz und Inzidenz von diesem Alter ab ca. alle fünf Jahre verdoppeln. Etwa die Hälfte aller über 85-Jährigen ist demnach von der Erkrankung betroffen. Solche Schätzungen gelten in dieser Größenordnung für alle westlichen Länder. Neben der Belastung von Betrof-fenen, Angehörigen und Pflegepersonen stellt die AD eine erhebliche sozioöko-nomische Bürde dar. In den Vereinigten Staaten werden jährliche Langzeitpflege-kosten von 43.000 US$ pro Patient geschätzt (1). Aufgrund der epidemiolo-gischen Entwicklung mit einer Erhöhung des Anteils alter Menschen wird von



einer Vervierfachung der Prävalenz in den kommenden 40 Jahren in westlichen Ländern ausgegangen (2).

In den letzten Jahren hat sich die soge-nannte leichte kognitive Beeinträch-tigung („mild cognitive impairment“, MCI) als nosologische Entität und mögli-ches präklinisches Stadium der AD mit Vorliegen von kognitiven Störungen in definierten Grenzen und noch fehlender alltagspraktischer Relevanz etabliert. Bei den Mitte 60-Jährigen kann die Prävalenz der MCI bereits über 20 % liegen (3).

Seit der Erstbeschreibung durch den Nervenarzt Alois Alzheimer (Abb. 1) im Jahre 1907 (4) und vor allem in den vergangenen vier Jahrzehnten sind sowohl unser pathophysiologisches Verständnis des Krankheitsbildes als auch die diagnostischen Möglichkeiten enorm gewachsen. Heute werden gene-tisch determinierte wie auch (erheblich häufigere) sporadische Verlaufsformen unterschieden. Wie unten ausführlicher dargelegt, wird heute in beiden Fällen eine Fehlprozessierung des neuronalen Membranproteins Amyloid precursor protein (APP) mit der nachfolgenden Ausbildung von toxischen Amyloidpepti-den und –proteinen, u. a. in Form von Aggregaten, ursächlich angenommen.

In dieser Übersicht sollen klinische sowie aktuelle pathophysiologische, diagnosti-sche und therapeutische Aspekte der AD vorgestellt und ein Ausblick auf mögliche zukünftige Therapiestrategien am Bei-spiel der Immuntherapie versucht wer-den.

Pathophysiologie

Bei der AD handelt es sich um eine Erkrankung mit wahrscheinlich sehr komplexer Pathophysiologie, die in vielen Punkten noch unklar ist. Forschungser-gebnisse insbesondere der vergangenen Jahre haben jedoch wichtige Bausteine für eine vielleicht mittelfristig mögliche, umfassende Theorie zur Pathogenese geliefert, die bereits heute als Grundlage für die Entwicklung innovativer Thera-piekonzepte dienen. Hierbei zeichnen sich im Wesentlichen vier Hauptströ-mungen ab, die im Folgenden skizziert werden sollen.

Abb. 1: Alois Alzheimer (1864 – 1915) beschrieb als erster (4) die „Krankheit des Vergessens“, die später auf Vor-schlag seines berühmten Lehrers Emil Kraepelin nach ihm benannt wurde (aus Weblink 1).

Amyloid-Stoffwechselstörung Als zentraler pathogenetischer Faktor für die Entstehung der AD gilt z. Zt. die Bildung von beta-Amyloid (Aβ), welches u. a. zur Formation der sogenannten neuritischen Amyloidplaques führt, die sich – wie bereits von Alois Alzheimer beschrieben - extrazellulär in neuronalem Gewebe ablagern. Aβ ist das proteolytische Spaltprodukt eines hochmolekularen Vorläuferproteins (amyloid precursor protein, APP), eines neuronalen Trans-membranproteins (Abb. 2), das unter physiologischen Bedingungen hauptsäch-lich durch den Enzymkomplex α-Sekretase sowie in einem zweiten Schritt der γ-Sekretase in lösliche, nichtpatho-gene Fragmente gespalten wird. Bei der AD erfolgt der erste Schritt dieser Spal-tung aufgrund eines erhöhten Einflusses eines anderen Enzymkomplexes, der β-Sekretase (oder beta site APP cleaving enzyme, BACE), an einer abweichenden Stelle. Das resultierende Spaltprodukt Aβ(1-42) ist ein geringfügig längeres Peptid mit einer hohen Aggregationsnei-



gung und resistent gegenüber proteolyti-schen Abbauprozessen (Abb. 2). Als Konsequenz kommt es zu einer überwie-gend extrazellulären Aggregation von Amyloidplaques, die zu sekundären inflammatorischen und oxidativ-toxischen Prozessen mit konsekutiver irreversibler Neuronenschädigung und schließlich zum Untergang von Nerven-zellgewebe führen. Der geschilderte Prozess wird in der Literatur „Amyloid-Kaskaden-Hypothese“ genannt (5). Hervorzuheben ist, dass eine solche Amyloidablagerung bei der AD nicht nur im extrazellulären Neuropil, sonder auch in Hirngefäßen stattfindet und so über die Ausbildung einer zerebralen Amyloi-dangiopathie zu vaskulären Folgeschäden führen kann.

Wie in den vergangenen Jahren ver-

mehrt gezeigt wurde, kommt dem Aβ nicht nur durch Plaquebildung und irreversibler neuronaler Schädigung eine Bedeutung in der Pathogenese der AD zu. Vielmehr scheinen schon oligomere und noch lösliche Aβ-Spezies (sog. Aβ-derived diffusible ligands, ADDL) pa-thophysiologisch relevant zu werden durch eine Beeinträchtigung der neuro-nalen Informationsübertragung und synaptischen Plastizität. Solche prinzi-piell reversiblen pathologischen Effekte sind wiederholt in für die Gedächtnisbil-dung wichtigen Hirnstrukturen wie dem Hippokampus gezeigt worden. Sie könn-ten daher eine molekulare Grundlage für Gedächtnisstörungen in sehr frühen Stadien der AD darstellen, in denen noch keine relevante Plaquebildung vorkommt (6).

Abb. 2: Katalytischer Abbau des membranständigen neuronalen Amyloid-Precursor-Proteins (APP). Unter Normalbedingungen überwiegt die sequenzielle proteolytische Spaltung durch die α- und γ-Sekretasen, welche zur Bildung löslicher Fragmente führt (links, dargestellt in gelb). Bei der AD resultiert aus einer gesteiger-ten Aktivität der β-Sekretase ein vermehrter Anfall alternativer Spaltprodukte, aus denen im zweiten Schritt nach Proteolyse durch die γ-Sekretase v. a. Aβ(1-42) gene-riert wird (rechts, dargestellt in rot), welches zur Oligomerisierung und im weiteren Verlauf zur Aggregation neigt und den Kern der für die Erkrankung typischen Amy-loidplaques bildet. Zellmembran grau unterlegt; iz = intrazellulär, ez = extrazellulär. Nach Lange-Asschenfeldt (Weblink 4).



Tau-Proteinveränderungen Neben den extrazellulären Amyloidplaques fand bereits Alois Alzheimer als zweites histopathologisches Korrelat der Erkran-kung intrazelluläre fibrilläre Einschlüsse in untergehenden Neuronen, die sog. Neurofibrillenbündel (oder neurofibrillary tangles, NFTs). Diese bestehen aus paarigen helikalen Filamenten, die hyperphosphoryliertes Tau-Protein enthalten. Das physiologische Tau-Protein ist als mikrotubuliassoziiertes Protein für die Vernetzung der Mikrotu-buli mitverantwortlich, die für die Stabili-sierung des neuronalen Zytoskeletts und damit für Form und Funktion der Ner-venzelle von herausragender Bedeutung sind. Die i. R. der AD nachgewiesene abnorme Phosphorylierung scheint eine Dissoziation des mikrotubulären Systems

mit nachfolgender Destabilisierung des Zytoskeletts herbeizuführen, die zum Zelluntergang beiträgt (5). In Abb. 3 ist das charakteristische zeitliche Ausbrei-tungsmuster der Amyloid- und Tau-Proteinablagerungen dargestellt.

Oxidativer Stress Bereits im Zuge der physiologischen Hirnalterung kommt es zu einem Ungleichgewicht zwischen Bildung und Detoxifikation von Super-oxidradikalanionen, weiterhin ändert sich das zytoplasmatische Redoxpotenzial. Bei der AD kommt es zu zusätzlichem oxidativem Stress u. a. durch nachge-wiesenermaßen reduzierte antioxidative Reserve (z. B. Reduktion der Cytochrom C-Oxidase-Aktivität und der Katalaseak-tivität). Es gibt außerdem Hinweise, dass die neurotoxische Wirkung von Aβ durch

Abb. 3. Neurodegenerative Veränderungen bei der AD. (A) Die Ablagerung der pathologischen Proteinprodukte folgt einem typischen regionalen Ausbreitungsmus-ter: Initial charakteristisch ist der Befall der entorhinalen Region (Bindeglied zwischen Hippokampus und Neokortex, funktionell: Input für Gedächtnisinhalte aus Arealen des übrigen Kortex in den Hippokampus) und später des gesamten Hippokampus (Stadien I-II). Es folgt die Ausbreitung über das limbische System, den frontalen Kortex (Stadien II-III) und schließlich fast den gesamten übrigen Kortex (Stadium III). Modifiziert nach (15). (B) Amyloidplaques und (C) neurofibrilläre „Tangles“ (Pfeile) in spezifischen histologischen Färbungen (Weblinks 5 und 6).



oxidativen Stress, v. a. Wasserstoffpero-xid, zumindest zum Teil direkt bzw. durch Aktivierung von Mikroglia vermit-telt wird. Weiterhin unterhält oxidativer Stress bei der AD die intrazelluläre Proteolyse und Lipidperoxidation, was i. S. eines Circulus vitiosus zu einer erneu-ten Bildung von Sauerstoffradikalen und ultimativ zur Zellschädigung führt. Ein offenbar früh auftretendes pathologi-sches Ereignis bei der sporadischen AD scheint auch die Schädigung neuronaler RNA durch oxidativen Stress zu sein (7).

Cholinerges Defizit Der Botenstoff Acetylcholin besitzt eine zentrale Rolle in der Modulation von Lernvorgängen. So ist bekannt, dass zum einen anticholi-nerge Substanzen kognitive Störungen hervorrufen können und zum anderen cholinerge Substanzen gewisse kognitive Funktionen vorübergehend verbessern können. Alle wesentlichen zentralen cholinergen Nervenbahnen entspringen dem im medialen basalen Vorderhirn gelegenen cholinergen System (u. a. Nucleus basalis Meynert). Von hier nimmt ein weit verzweigtes Nervenfaser-system seinen Ausgang, das den gesam-ten zerebralen Kortex innerviert. Es ist bekannt, dass es neben kortikalen Zellverlusten bei der AD auch zu frühem Zelluntergang im basalen cholinergen System kommt. Das so entstehende präsynaptische cholinerge Defizit ist eng mit dem klinischen Schweregrad der AD verknüpft (8), tritt jedoch bereits früh im Krankheitsverlauf auf. Der gegenwärti-gen Therapiestrategie mit Acetylcholi-nesterase-Hemmern liegt diese choliner-ge Defizithypothese zu Grunde. Sie ist allerdings nicht spezifisch für die AD, sondern hat auch Bedeutung bei anderen Demenzformen, u. a. der Lewy-Körperchen-Demenz.

Für die genannten Störungskaskaden gibt es jeweils umfangreiche Belege. Unklar ist, wie bereits erwähnt, der Zusammenhang dieser pathophysiologi-schen Komponenten untereinander. Es ist denkbar, dass trotz des weitgehend einheitlichen klinischen und patholo-morphologischen Erscheinungsbildes Unterformen der AD existieren, in denen die einzelnen Komponenten unterschied-lich akzentuiert sind. Dies gilt z. B. für verschiedene Formen der familiären AD im Gegensatz zur sporadischen AD.

Genetische Faktoren

Gegenwärtig bekannte Formen der familiären AD weisen einen autosomal-dominanten Erbgang auf. Sie spielen zahlenmäßig eine untergeordnete Rolle (ca. 10 % aller Fälle). Es sind Mutationen an 3 Genen von Bedeutung, deren kodierte Proteine einen wesentlichen Anteil an der Amyloidprozessierung haben (s.o.): Präsenilin 1 und 2 (PS1 und PS2) sowie das Gen für das APP. Wesentlich häufiger als die familiären Formen ist jedoch die sporadische AD. Hier sind bisher keine auslösenden genetischen Faktoren (Mutationen oder Polymorphismen) bekannt. Allerdings gibt es gut begründete Hinweise auf das Vorhandensein von Genpolymorphis-men, die mit einer erhöhten Erkran-kungswahrscheinlichkeit einher gehen, u. a. nach Hinzutreten bestimmter Lifesty-le-Risikofaktoren, die die Pathophysiolo-gie anstoßen können. Ein herausragen-des Beispiel für ein solches Suszeptibili-tätsgen bei der AD ist das Gen für das Apolipoprotein E (ApoE), ein Li-pidtransportprotein, das auch als Regula-tor der Cholesterin-aufnahme in die Zelle fungiert. Hierbei geht das Vorhandensein eines ApoE-ε4-Allels mit einem erhöhten AD-Risiko einher, wobei dieses Risiko sich bei Vorliegen von arterioskleroti-schen Veränderungen noch potenziert. Die hier deutlich werdende enge Verzah-nung kardio-vaskulärer Erkrankungen mit der AD lässt sich auf vielen Ebenen nachweisen, kann jedoch hier nicht vertieft werden (9).

Diagnosekriterien und Symptomatik

Die AD ist mit über 50 % die häufigste Demenzform. Einen differentialdiagnosti-schen Überblick über sonstige Formen und Häufigkeiten von (Alters-)Demenz gibt Abb. 4. Allgemein bzw. unabhängig von der Ursache handelt es sich modifi-ziert nach den Kriterien der International Classification of Diseases, 10. Auflage (ICD-10 der World Health Organization, WHO) bei einer Demenz um eine:

• Hirnleistungsstörung (meist im höheren Lebensalter) mit dem Leit-symptom Gedächtnisstörungen so-wie



• Defiziten in weiteren kognitiven Funktionen wie z. B. der Sprache, der räumlichen Orientierung, dem abstrakt-logischem Denken, Kritik- und Urteilsstörungen, planerischem Handeln etc. mit

• Bestehen der Symptomatik seit mindestens 6 Monaten bei

• Nachweis einer Verschlechterung von einem früheren höheren Leis-tungsniveau.

Nach den aktuellen Diagnosekriterien ist für die Diagnosestellung speziell der AD neben dieser operationalisierten Feststellung eines Demenzsyndroms weiterhin zu fordern:

• Schleichender Beginn der Sympto-matik mit langsamer Verschlechte-rung (oftmals am besten durch An-gehörige fremdanamnestisch zu er-fragen). Ein plötzlicher Beginn des Demenzsyndroms schließt eine AD ursächlich eher aus und spricht wie auch das Vorliegen neurologischer Herdsymptome zu Beginn der Er-krankung eher für eine vaskuläre Ursache wie etwa einen zerebrale Ischämie oder Blutung.

• Fehlen klinischer Hinweise oder spezieller Untersuchungsbefunde, die für eine System- oder andere Hirnerkrankung sprechen (z. B. a-kuter Vitamin B12-Mangel, Hy-pothyreose, Normaldruckhydro-zephalus).

Die Symptomentwicklung bei der AD folgt i. d. R. einem zeitlichen Ablauf, welcher der topischen Zuordnung jeweils von der Neurodegeneration betroffener Hirnareale entspricht (Abb. 3A). Bei der AD treten erste Auffälligkei-ten meistens als Ausdruck der frühen hippokampalen Affektion als Störung des Kurzzeitgedächtnisses auf. Das Erlernen neuer Inhalte wie z. B. Namen, Telefon-nummern, Einkaufslisten usw. ist deut-lich erschwert, Gegenstände werden häufiger als früher verlegt. Es ist also die Gedächtniseinspeicherung bzw. das Neuerlernen als klinisches Korrelat einer Störung der Funktion des Hippokampus beeinträchtigt. Häufig sind auch bereits in frühen Stadien als Ausdruck einer Affektion der temporalen Konvexität Wortfindungsstörungen, d. h., auch banale Alltagswörter fallen dem Patien-ten nicht mehr ein, diese werden dann z.B. umschrieben, die Sprache kann

Abb. 4. Relative Häufigkeiten der wichtigsten Demenzformen. FTD = frontotemporale Demenz, LKD = Lewy-Körperchen-Demenz.



stockend und schließlich aphasisch werden. Mit Befall frontaler Hirnareale treten Störungen exekutiver Funktion, z. B. des planerischen Handelns oder der Sequenzierung von Handlungsabläufen hinzu etc. (Tabelle).

Voraussetzung für die Diagnosestel-lung eines Demenzsyndroms ist eine verminderte Alltagskompetenz, d. h.

eine Behinderung des alltäglichen Lebens durch die kognitiven Defizite.

Andere psychopathologische Symptome aus dem nichtkognitiven Bereich wie z.B. Depressivität und Antriebsminderung sind ebenfalls gängige Frühsymptome, die nicht selten die Gedächtnisstörungen anfänglich überlagern und die Diagnose-stellung erschweren. Im Verlauf der Erkrankung nehmen die Gedächtnisstö-rungen dann zu, und parallel zur Aus-breitung der pathologischen Verände-rung über den gesamten Neokortex (s. o.) treten dann weitere kognitive Stö-rungen hinzu bzw. häufig auch nichtkog-nitive Auffälligkeiten wie Schlafstörun-gen, Unruhe, Aggressivität, Angst, Wahnsymptome, Halluzinationen oder Apathie. Späte Stadien sind charakteri-siert durch Autonomieverlust mit zu-nehmender Pflegeabhängigkeit und schließlich in den meisten Fällen der Notwendigkeit der Heimunterbringung.

Der klinische Verlauf der AD als progre-dienter degenerativer Hirnerkrankung lässt sich grob und recht arbiträr in drei Stadien unterteilen: ein frühes, ein mittleres sowie ein spätes Erkrankungs-stadium. Diese Stadien gehen fließend ineinander über und dauern im Mittel jeweils drei Jahre. Die Tabelle gibt einen Überblick über das Fortschreiten der Symptomatik in den jeweiligen Stadien bezogen auf kognitive Defizite, alltags-praktische Einschränkungen, psychopa-thologische Symptome und körperlichen Funktionsverlust.

Diagnostik

Die Diagnostik der AD erfolgt derzeit als 3-schrittiger Vorgang:

• Erkennen eines Demenzsyndroms v. a. anhand der klinischen Unter-suchung und Anamnese sowie psy-

chometrischer Testuntersuchungen (s. u.). Die Herausforderung stellt hier die Abgrenzung des kognitiven Defizitmusters von normalen kogni-tiven Alterungsprozessen sowie der Nachweis eines entsprechenden Leistungsverlusts von einem höhe-ren Ausgangsniveau dar.

• Identifikation des typischen Ver-laufs und klinischen Erscheinungs-bilds (schleichender Beginn und langsame Progression) anhand der Anamnese und Fremdanamnese durch Angehörige / Betreuungsper-sonen.

• Ausschluss aller anderen Ursachen einer Demenz. Obwohl bereits die Anamnese und auch die klinisch-neurologische Untersuchung (Auf-decken von Herdsymptomen, die gegen eine reine AD sprechen) hierzu entscheidend beitragen kann, sind hier technische Untersu-chungen zwingend erforderlich, v. a. eine Bildgebung des Gehirns (cCT bzw. cMRT) sowie eine Labor-diagnostik (Serum bzw. ggf. Li-quormarker).

Im Folgenden sollen die einzelnen Unter-suchungsmethoden sowie deren differen-tialdiagnostische Aussagekraft kurz beschrieben werden.

Psychometrie Das gezielte Erheben testpsychologischer Befunde ist in der Diagnostik der AD als primär kognitiver Erkrankung wegweisend und obligat. Zudem sind psychometrische Untersu-chungen differentialdiagnostisch von Bedeutung, da etwa verschiedenen neurodegenerativen Demenzformen (z. B. AD, frontotemporale lobäre Degenera-tion, Lewy-Körperchen-Demenz) unter-schiedliche Defizitprofile zu Grunde liegen. Es existiert eine Vielzahl von validierten neuropsychologischen Tests ganz unterschiedlichen Umfangs für die Demenzdiagnostik. Hierbei werden sog. Screeninginstrumente, also zeitökonomi-sche Kurztests zur groben Syndromdia-gnostik, von ausführlicheren, jedoch häufig zeitintensiven ausführlicheren Testbatterien unterschieden. Das am häufigsten verwendete Screeninginstru-ment für kognitive Störungen generell ist der Mini-Mental-Status-Test (MMST), der eine grobe Abschätzung kognitiver



Tabelle: Stadieneinteilung bei der Alzheimer Demenz nach Symptombereichen Dargestellt sind Störungen der von kognitiven Leistungen, der Alltagskompetenz und des Verhaltens in Abhängigkeit vom steigenden Schweregrad der Erkrankung.

Defizite innerhalb von etwa 7-10 Minuten erlaubt. Als ausführlicherer Test hat sich international in der Demenzabklärung v. a. im Rahmen von Gedächtnissprech-stunden in psychiatrischen und neurolo-gischen Ambulanzen bzw. interdis-ziplinären Abteilungen die Testbatterie

des Consortium to Establish a Re-gistry for AD (CERAD) etabliert. In diesem Test ist der MMST enthalten, hier werden innerhalb von ca. 40 Minuten alle für die AD diagnostisch und differential-diagnostisch relevanten kognitiven Domänen (Tabelle) abgeprüft. Die

Symptom-bereich

Frühes Demenz-stadium

Mittleres Demenz-stadium

Spätes Demenz-stadium

Kognitive Leistungen Gedächtnis Sprache Denken Gnosie Räumliche Leistungen Praxie

Merkfähigkeitsstörungen (Kurzzeitgedächtnis, begin-nend auch Altgedächtnis), Zeitgitterstörungen Wortfindungsstörungen, unpräzise Ausdrucksweise reduziertes Abstraktionsver-mögen, Lösen komplexer Aufgaben nicht mehr möglich Erkennen von Gegenständen erschwert Einschätzung räumlicher Verhältnisse und Nachzeich-nen geometrischer Figuren erschwert beginnende Apraxie

hochgradige Vergesslichkeit Verblassen autobiographischer Erinnerung floskelhafte Sprache, beginnende Aphasie mit gestörtem Sprach-verständnis und –ausdruck planerisches Handeln und Denkabläufe gestört Erkennen z. T. vertrauter Personen nicht mehr möglich Orientierungsstörungen Apraxie auch für einfache Bewegungsabläufe

allmähliches Erlöschen aller höheren psychi-schen Funktionen Erlöschen der Sprache bzw. Reduktion auf wenige Wörter Echolalie

Alltagskompetenz

zunehmende Probleme bei gewohnten Aufgaben in Haushalt und Beruf, beim Autofahren, Kontoführung

Probleme bei einfachen Alltags-aktivitäten wie An- und Ausklei-den, Körperpflege, Abhängigkeit von Hilfeleistungen

Hilfebedürftigkeit bei allen Alltagsverrichtun-gen (z.B. Nahrungsauf-nahme); Inkontinenz

Verhaltensstörungen

Depressivität, Antriebsmangel sozialer Rückzug Aspontaneität Reizbarkeit, Stimmungslabili-tät

psychomotorische Unruhe aggressive Durchbrüche, Impulsivität beginnend Sinnestäuschungen und wahnhafte Befürchtungen

verstärkte Unruhe, Nesteln, Schreien gestörter Tag-/Nachtrhythmus paranoides Erleben Halluzinationen



Evaluation einer kognitiv gesunden Referenzpopulation erlaubt zudem den individuellen quantitativen Vergleich mit einer hierdurch geschaffenen Alters- und Bildungsnorm (nach Ausbildungsjahren).

Zerebrale Bildgebung Die Durchfüh-rung einer strukturellen zerebralen Bildgebung mittels CT oder MRT ist für die Erstdiagnosestellung einer AD obligat (10). Als Positivbefund ergeben sich am häufigsten Zeichen der allgemeinen zerebralen Atrophie mit Betonung korti-kaler und hier temporaler Strukturen, v. a. im Bereich der Hippokampusformati-on. Häufig sind jedoch auch altersent-sprechende Normalbefunde bzw. der Nachweis eines rein vaskulären Schädi-gungsmusters (v. a. bei geringgradigen Veränderungen der weißen Substanz), was eine primäre AD nicht ausschließt. Die wesentliche Bedeutung der struktu-rellen Bildgebung liegt im Ausschluss sekundärer Demenzen, z. B. aufgrund von zerebralen Raumforderungen, Blutungen oder eines Normaldruckhydro-zephalus. Als Methode der ersten Wahl wird vielfach die MRT angesehen, da sie

entzündliche, tumoröse, metabolische, vaskuläre und degenerative Veränderun-gen wesentlich genauer als die CT zeigt und zudem nicht mit einer Strahlenbe-lastung verbunden ist. Das CT ist aus diagnostischer Sicht ausreichend, wenn nicht primär Hinweise auf eine entzündli-che, tumoröse oder metabolische Er-krankung bestehen. Das Erkennen typischer Atrophiekonstellationen bzw. der Nachweis oder Ausschluss wichtiger symptomatischer Demenzursachen gelingt in der Regel auch ausreichend durch die CT. Methoden der funktionellen Bildgebung, insbesondere die Single Photon Emission Computed To-mography (SPECT) bzw. die in der AD-Frühdiagnostik besonders aussagekräfti-ge Positronenemissionstomographie (PET) (Abb. 5) mit Fluordesoxyglucose (FDG) ergänzen als optionale Zusatzver-fahren für spezielle Fälle das Spektrum der bildgebenden diagnostischen Mög-lichkeiten mit klinischer Relevanz.

Labordiagnostik Die Durchführung einer Blutentnahme zum Zweck der Serumdiagnostik ist nach internationalen

Abb. 5. Positronenemmissionstomographie (PET) der Parietal- (oben) und Temporal-region (unten) bei einem Gesunden und einem Patienten, bei welchem etwa 2 Jahre nach dem Aufnahmebefund mittels PET eine Progression der Alzheimerdemenz nach-weisbar war [aus N Engl J Med. 2006 Dec 21;355(25):2652-63 (Weblink 7)]



Standards ebenfalls obligat in der De-menzabklärung (10). Spezielle bzw. typische Befunde in dieser Hinsicht existieren bei der AD nicht. Die Bedeu-tung auch dieser diagnostischen Maß-nahme liegt im Ausschluss sekundärer Demenzen, speziell internistischer Ursache. Im Rahmen der Abklärung bei Verdachtsdiagnose AD muss unter anderem z. B. ausgeschlossen werden, ob eine Schilddrüsenunterfunktion oder ein Vitamin B12-Mangel vorliegt als Beispiele für durch Substitution prinzi-piell reversible symptomatische De-menzursachen.

Auch delirante Zustandsbilder sind etwa bei nicht vorhandener Anamnese von einer Demenz abzugrenzen (z. B. durch metabolische oder Elektrolytentgleisun-gen). Als notwendige Parameter für die Serumdiagnostik werden empfohlen: Blutbild, CRP oder Blutsenkung (Hinwei-se für entzündliche/vaskulitische Erkran-kungen), TSH (Hypothyreose), GOT, CK, LDH, Harnstoff, Glukose (schwere inter-nistische Erkrankungen), Vitamin B12- und Folsäurespiegel. Eine weiter führen-de „vertiefte“ Labordiagnostik kann bei gezieltem Verdacht erfolgen, z. B. HIV- oder Lues-Suchtest.

Eine Sonderrolle i. R. der Laboruntersu-chungen spielt die Liquordiagnostik, welche bei der AD – insbesondere auch in Frühstadien – die Erhebung von Positivbefunden erlaubt. Unter Verwen-dung der speziellen Liquorparameter Aβ(1-42) sowie des Tauproteins (bzw. Phospho-Tau) gelingt eine Unterschei-dung der AD von anderen Demenzfor-men mit einer diagnostischen Sensitivität und Spezifität von jeweils über 85 %. Das charakteristische Befundmuster ist hierbei ein erniedrigter Aβ(1-42)- sowie ein erhöhter Tau-Protein- Spiegel.

Die Liquoranalytik kann jedoch als invasive Maßnahme sowie aufgrund der aktuell noch unzureichenden Datenlage im Vergleich mit anderen diagnostischen Verfahren noch nicht als generelle Routinediagnostik empfohlen werden. Sie ist jedoch bei diagnostischer Unsi-cherheit bei manifestem Demenzsyn-drom sowie zur Abklärung einer poten-ziell progredienten leichten kognitiven Beeinträchtigung geeignet und in die Diagnostik einzubeziehen.

Therapie

Eine wirksame kausale Therapie ist gegenwärtig und wohl auf absehbare Zeit nicht möglich. Therapeutische Maßnahmen können derzeit lediglich auf die symptomatische Behandlung und die Verlangsamung der Krankheitsprogressi-on ausgelegt sein. Ziel der heutigen medikamentösen und nichtmedikamen-tösen Basistherapie ist eine möglichst lang anhaltende kognitive Stabilisierung sowie letztlich der möglichst lange Erhalt von Autonomie bzw. das Hinauszögern von Pflegebedürftigkeit.

Im Rahmen des erforderlichen integrati-ven Behandlungskonzepts der AD mit pharmako-, psycho- und soziotherapeu-tischen Ansätzen kommt in allen Erkran-kungsstadien nicht medikamentösen Interventionen eine wichtige Bedeu-tung zu. Hierzu zählen:

• Vermeidung der dauerhaften Kon-frontation mit kognitiven Defiziten

• möglichst langer Erhalt einer ver-trauten Umgebung sowie eines ver-trauten, empathischen Umfelds

• Schaffung von Orientierungshilfen im Alltag

• bei Unruhe beruhigender Zuspruch durch Angehörige bzw. Heimperso-nal, Patienten nicht allein mit ihren Ängsten lassen

• an das kognitive Niveau angepasste Musik- und Ergotherapie

• spezielle Therapieverfahren wie Biographiearbeit, Validationsthera-pie, basale Stimulation

Bei den derzeit für die Behandlung speziell der AD zugelassenen Medika-mente handelt es sich um die drei Ace-tylcholinesteraseinhibitoren (AChEI) Donepezil, Galantamin und Rivastigmin sowie den Glutamatantagonisten Memantin. In Deutschland besteht für die AChEI eine Zulassung für die leichte bis mittelschwere, für Memantin für die mittelschwere bis schwere AD. Alle diese Substanzen sind gut untersucht, und es ist jeweils eine moderate Wirkung auf die kognitiven Symptome nach den Kriterien der evidenzbasierten Medizin (Evidenz-stufe I) gezeigt worden. Die Anwendung



dieser Basistherapeutika stellt daher den aktuellen Behandlungsstandard bei der AD dar und sollte in Abwägung von Wirkung, Nebenwirkungen und mögli-chen Wechselwirkungen mit evtl. Kome-dikation erfolgen (Weblinks 2 und 3).

Cholinesterasehemmer Das oben bereits ausgeführte cholinerge Defizit als ein wichtiger Teilbefund bereits bei der frühen AD bildet die Rationale für den Einsatz von AChEI (11). Die Gemein-samkeit dieser ansonsten chemisch wie pharmakologisch heterogenen Substanz-gruppe ist eine Verstärkung der choli-nergen Neurotransmission durch Hem-mung des Acetylcholinabbaus durch das synaptische Enzym Acetylcholinesterase. Grundsätzlich ist bisher keine Überle-genheit der einen Substanz gegenüber einer anderen gezeigt worden, so dass die Differentialindikation v. a. von poten-ziellen Neben- und Wechselwirkungen abhängt. Zu erwartende Nebenwirkun-gen sind v. a. periphere cholinerge Effekte, die am häufigsten den Gastroin-testinaltrakt (Dyspepsie, Übelkeit, Diarrhöe) betreffen und gelegentlich auch kardial (z. B. Bradykardie) oder respiratorisch (Symptomverschlechte-rung bei Komorbidität mit obstruktiven Lungenerkrankungen) in Erscheinung treten. Die insbesondere zu Therapiebe-ginn häufig sehr störenden und die Behandlung nicht selten limitierenden gastrointestinalen Nebenwirkungen treten dosisabhängig auf, daher sollte langsam einschleichend dosiert werden. Kontraindikationen stellen bradykarde Herzrhythmusstörungen (v. a. Sick-Sinus-Syndrom bzw. supraventrikuläre Erregungsleitungsverzögerungen) sowie je nach Ausprägung ein Asthma bronchi-ale oder eine schwere chronische ob-struktive Lungenerkrankung dar.

Donepezil Donepezil ist ein chemisch synthetisiertes Piperidinderivat:

Es hemmt reversibel und relativ selektiv die Acetylcholinesterase mit einem

gemischten kompetitiven und nichtkom-petitiven Mechanismus. Die relative Selektivität der Wirkung scheint Ursache für die eher niedrige Inzidenz peripherer cholinerger Nebenwirkungen zu sein. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach ca. 3 – 5 h erreicht, aufgrund der langen Serumhalbwertszeit von 70 – 80 h ist eine tägliche Einmalgabe ausrei-chend. Donepezil hat eine Bioverfügbar-keit von nahezu 100 % sowie eine Plasmaproteinbindung von 96 %.

Die Substanz interagiert nicht mit der Nahrungsaufnahme. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich in der Leber über die Cytochrom c-P450-Isoenzyme CYP 2D6 und 3A4.

Galantamin Das Phenantren Galantamin ist ein pflanzliches Alkaloid aus Ga-lanthus nivalis, dem europäischen Schneeglöckchen:

Es ist ein selektiver, reversibler AChEI sowie ein allosterischer Modulator an nikotinergen Acetylcholinrezeptoren (v. a. solche, die α4- und α7-Untereinheiten enthalten), was sich theoretisch zusätz-lich positiv auf die Kognition auswirkt. Bei einem Plasmakonzentrationsmaxi-mum nach ca. 1 h ist die Halbwertszeit mit 7,5 h eher gering. Seit einiger Zeit hat jedoch eine Retardformulierung die bisherige unretardierte Darreichungs-form abgelöst, so dass auch Galantamin nur einmal täglich verabreicht werden muss. Die Bioverfügbarkeit der Substanz beträgt ca. 90 %, die Plasmaproteinbin-dung ist unabhängig von der Plasmakon-zentration mit ca. 18 % eher niedrig. Galantamin wird hepatisch über CYP 2D6 und 3A4 metabolisiert.

Donepezil

Galantamin



Rivastigmin Das Carbamylderivat Ri-vastigmin weist eine hirnregionale Selektivität auf, indem es insbesondere die Acetylcholinesterase im Hippokampus sowie Neokortex hemmt.

Zusätzlich hemmt es in erheblich größe-rem Ausmaß als die anderen AChEI die Butyrylcholinesterase, wobei hier der Nachweis eines zusätzlichen klinischen Nutzens noch aussteht. Ein möglicher Vorteil könnte sich theoretisch bei Patienten mit einer intrinsisch gesteiger-ten Butyrylcholinesteraseaktivität erge-ben. Eine weitere pharmakologische Besonderheit von Rivastigmin ist seine „Pseudoirreversibilität“: Die Substanz geht mit dem Zielenzym nicht-kompetitiv eine sehr stabile Esterbindung ein, deren hydrolytische Spaltung längere Zeit (ca. 10 h im menschlichen Organismus) benötigt, so dass die Bindungshalbwerts-zeit am Enzym die Serumhalbwertszeit (ca. 1 h) weit überdauert. Eine nen-nenswerte weitere oxydativ-hepatische Metabolisierung findet nicht statt. Ri-vastigmin hat eine Bioverfügbarkeit von ca. 36 % sowie eine Plasmaproteinbin-dung von 40 %. Bei der oralen Darrei-chungsform ist eine zweimalige Einnah-me pro Tag notwendig. Seit 2008 ist eine transdermale Applikationsform zugelas-sen und verfügbar, hier ist alle 24 h ein Pflasterwechsel vorgesehen. Erste Untersuchungen und klinische Erfahrun-gen sprechen für eine bessere v. a. gastrointestinale Verträglichkeit dieser neuen Applikationsform. Neben der Indikation AD besteht für Rivastigmin eine Zulassung für die Behandlung der Demenz bei idiopathischer Parkinsoner-krankung. Die Substanz ist weiterhin AChEI der ersten Wahl in der Behand-lung der Lewy-Körperchen-Demenz. Glutamatantagonisten Die antidemen-tive Wirkung des Glutamatantagonisten Memantin basiert auf einem völlig ande-ren Prinzip als die der AChEI (12). Es ist bekannt, dass neurodegenerative und auch akute vaskuläre Prozesse mit

Reduktion des mitochondrialen Energie-stoffwechsels und der Sauerstoffversor-gung eine gesteigerte Glutamatfreiset-zung und nachfolgender NMDA-Rezeptor-Überaktivierung verursachen. Die da-durch bedingte neuronale postsynapti-sche Kalziumüberflutung führt zu neuro-nalen Funktionsstörungen mit vermute-ter direkter Beeinträchtigung der Kogni-tion und weiterhin zu einer erhöhten Vulnerabilität der betroffenen Nervenzel-len (z. B. gegenüber Aβ). Der niedrigaffi-ne NMDA-Antagonist Memantin dämpft neuroprotektiv die genannte chronische Überstimulation, ohne dabei die normale glutamaterge synaptische Übertragung zu unterdrücken (im Gegensatz zu hochaffinen NMDA-Antagonisten wie MK-801). Die Substanz findet aktuell in der Behandlung der mittelschweren bis schweren AD entweder primär oder bei unzureichendem Ansprechen auf AChEI Anwendung. Es gibt weiterhin Hinweise, dass bei unzureichendem Ansprechen auf AChEI eine Kombination dieser Substanzen mit Memantin effektiv ist.

Memantin Das zur Gruppe der Aminoa-damantane gehörende Memantin ist chemisch mit der Anti-Parkinson-Substanz Amantadin verwandt.

Die Substanz ist sehr lipophil und wird nach oraler Gabe rasch und beinahe vollständig resorbiert. Die Ausscheidung erfolgt Halbwertszeit von 60 – 100 h überwiegend renal, maximale Plasma-konzentrationen werden nach ca. 3 – 8 h erreicht. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 45 %. Nebenwirkungen treten insgesamt selten auf, am häufigs-ten werden interkurrente Kopfschmerzen sowie Schläfrigkeit und Schwindel, weiterhin Obstipation beobachtet. Auf-grund einer Senkung der Anfallsschwelle ist die Diagnose Epilepsie eine Kontrain-dikation für die Behandlung mit Meman-tin.

Rivastigmin

Memantin



Ausblick: Immuntherapie Die bisher beschriebenen Antidementiva stellen eine lediglich symptomatische, aus-schließlich neurotransmitterbasierte Therapieform dar. Aus der bereits ausge-führten Amyloidhypothese der AD-Entstehung ergeben sich derzeit neue, allerdings nicht unumstrittene Behand-lungsstrategien u. a. mit dem Ziel einer passiven und aktiven Immunisierung gegen Aβ(1-42) (13). Bei der passiven Immunisierung werden vorgefertigte, gegen Aβ(1-42) gerichtete Antikörper eingesetzt. Im Falle der aktiven Immuni-sierung wird durch eine bestimmte Art der Präsentation und ggf. zusätzliche Immunstimulierung eine Aktivierung des Immunsystems gegen Aβ(1-42) indu-ziert. Nachdem sich beide Verfahren in transgenen Tierversuchen als wirksam sowohl im Hinblick auf eine Reduktion der Amyloidplaquedichte als auch auf die Kognition erwiesen haben, sind seit einigen Jahren entsprechende Strategien in klinischer Erprobung am Menschen.

Eine erste Phase II-Studie zur aktiven Immunisierung wurde aufgrund des Auftretens von aseptischen Meningoen-zephalitiden bei 6 % der Fälle vorzeitig abgebrochen. Als Ursache hierfür wurde eine mögliche unerwünschte Mitaktivie-rung des T-Lymphozytensystems ange-sehen. Diese Entwicklung dokumentiert die Komplexität und Problematik dieses Ansatzes. Mit nicht vorhersehbaren autoimmunologischen Prozessen muss auch in laufenden und zukünftigen Studien sowie in einer später denkbaren Anwendung immer gerechnet werden, welche durch gezielte Auswahl immuno-gener Epitope allenfalls minimiert wer-den kann.

Aufgrund bei AD immer auch stattfin-dender Amyloidablagerungen in zerebra-len Gefäßen besteht die Gefahr, dass durch deren Herauslösung Gefäßschäden bzw. Hirnblutungen resultieren können.

Derzeit sind sechs Substanzen in der passiven und fünf in der aktiven Immu-nisierung in klinischer Erprobung (Stand: 1. Halbjahr 2008 nach dem Register des National Institute of Health, USA). Mit einer Zulassung eines Amyloidimpfstoffs wird erst in einigen Jahren zu rechnen sein. Ob durch ein solches Verfahren ein Durchbruch in der Therapie der AD erzielt werden kann, ist noch offen. So zeigte eine aktuelle Studie, in der eine Langzeit-Verlaufsuntersuchung ein-schließlich der Auswertung autoptischer Daten bei passiv gegen Aβ(1-42) immu-nisierten Patienten durchgeführt wurde, dass es trotz Amyloidplaque-Reduktion nicht zu einer Eindämmung der Neuro-degeneration gekommen war (14).

Bei der Entwicklung innovativer pharma-kologischer Behandlungsansätze der AD ist zu berücksichtigen, dass die Pathoge-nese dieser neurodegenerativen Erkran-kung sicher multifaktoriell ist und sich sehr wahrscheinlich über einen sehr langen Zeitraum (vielleicht Jahrzehnte) erstreckt. Reduktionistische Ansätze, die sich etwa nur auf einen pathophysiologi-schen Aspekt beziehen, sowie therapeu-tische Strategien, die erst bei Manifesta-tion der Symptomatik angewendet werden können, werden wahrscheinlich immer zu kurz greifen. Parallel zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze ist daher auch eine Verbesse-rung der Früh(st)diagnostik mit Dring-lichkeit anzustreben.



Der Autor

Weblinks 1) Homepage der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie der Universität Regensburg am Bezirksklinikum: http://www.bkr-regensburg.de/typo3temp/pics/8a07a68135.jpg

2) Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie: „Therapie degenerativer Demenzen“ (2006): http://www.dgn.org/images/stories/dgn/leitlinien/16neurodegenerativedemenzen_th_mit_tb.pdf

3) Abschlussbericht des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG): „Cholinesterasehemmer bei Demenz“ (2007): http://www.iqwig.de/download/A05-19A_Abschlussbericht_Cholinesterasehemmer_bei_Alzheimer_Demenz.pdf

4) Fortbildungsvortrag für den Apothekerverband Köln e. V. und die Apothekerkammer Nordrhein von Dr. Christian Lange-Asschenfeldt, gehalten am 31.03.2008: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/fortbildungkoeln/Demenzerkrankungen_ApoKoeln_WWW.pdf

5) Mitteilungen der Universität des Saarlandes Homburg: campus Ausgabe 1, Januar 2004: http://www.uni-saarland.de/verwalt/presse/campus/2004/1/37-alzheimer.html

6) Pennsylvania Neurological Associates, Ltd.: http://www.pneuro.com/publications/alzheimer%20web/Treating%20Alz's%20figures%20and%20explanations.htm

7) Originalarbeit von Small G et al. aus dem New England Journal of Medicine, die über die Webseite des Journals kostenlos eingesehen werden kann (N Engl J Med 2006;355:2652-2663, englischsprachig) http://content.nejm.org/cgi/reprint/355/25/2652.pdf

Herr Dr. med. Christian Lange-Asschenfeldt, geboren 1967 in Bad Pyrmont, Schulabschluss 1986 in Kiel, Wehrdienst 1986-1987, Studium der Medizin und Philosophie in Heidel-berg, Kiel und Kapstadt / Südafrika 1988 – 1994, Arzt im Praktikum 1995/6 (Innere Medizin, Universitätsklinikum Kiel / Psychiatrie Universitätsklinikum Mainz), Approbation als Arzt 1996, Promotion 1996, Assistenzarzt Psychiatrische und Neurologische Universitätsklinik Mainz 1996 – 2001, Research Fellow am Department of Neurology, University of Miami School of Medicine, USA 2001 – 2002, Assistenzarzt Neurologische Universitätsklinik Ulm 2003 – 2005. Seit August 2005 Leitender Oberarzt für Gerontopsychiatrie an der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf und Leiter der dortigen Gedächtnisambulanz.



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Impressum:

http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/impressum.html

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