Demenz und Alzheimer

Annette von BremenStefanie Brune

Ramona DambeckChristina DarpeEva Engemann

Sebastian Eickenberg

Gliederung

� Definitionen

� Gedächtnisformen

� Pathophysiologie

� Diagnostik

� medikamentöse Therapie

� Umgang mit Patienten

Definitionen I

� Demenz (Definition nach ICD -10)Erworbene Störung des Gedächtnisses und des

Denkvermögens, die so ausgeprägt ist, das dadurch

(berufliche und private) Alltagsaktivitäten beeinträchtigt

sind. Die Störung muss mindestens seit 6 Monaten und

nicht nur im Rahmen eines Delirs bestehen.

� kritisch zu betrachten

Definitionen II

� Demenz (nach Mutschler)Krankheitsbilder, die durch eine erst im späteren Leben

auftretende qualitative und quantitative Abnahme der

Hirnleistung, sowie eine Beeinträchtigung des

Sozialverhaltens charakterisiert sind und bei denen im

fortgeschrittenen Zustand eine selbstständige

Lebensführung nicht mehr möglich ist.

Definitionen III

� Morbus Alzheimer (Definition nach DSM IV)Gedächtnisstörung plus mindestens eines dieser Symptome: Aphasie, Agnosie, Störungen der ExekutivfunktionErworbene, bedeutsame Beeinträchtigung der Alltagsfunktion. Schleichender Beginn, konstantes Vorliegen, progredienter Verlauf.Ausschluss relevanter anderer cerebraler, extrazerebraler, substanzinduzierter und psychiatrischerErkrankungen

Gedächtnisformen� Sensorisches Gedächtnis- hält Informationen für Millisekunden bis Sekunden- Die Fähigkeit in einem Gespräch etwas Zuvor gesagtes zu wiederholen,

obwohl man es nicht mit Aufmerksamkeit belegt hat ist ein Beispiel für das auditive sensorische Gedächtnis.

� Kurzzeit bzw. Arbeitsgedächtnis- speichert Informationen über Minuten - Das Kurzzeitgedächtnis ist ein Speicher, der eine kleine Menge von

Informationen in einem aktiven jederzeit verfügbaren Stadium bereithält. Die Informationen können weiterverarbeitet werden, Ergebnisse müssen zur längerfristigen Speicherung in das Langzeitgedächtnis überführt werden.

� Langzeitgedächtnis- Speichert Informationen über Jahre

Pathophysiologie der AD

� vollkommen sichere Diagnose ist erst nach dem Tod durch Obduktion möglich

� allgemeine Hirnathrophie erkennbar (vor allem im Frontal- und Okzipitalbereich)

� Histologie:- Neurofibrillenbündel mit hyperphosphorylierten

Neurofilamentenproteinen (Tau – Proteine)

- Extrazelluläre Plaques und Fibrillen die aus einem speziell aggregierten Amyloid (Aß) bestehen

Pathophysiologie der AD� Zerstörung von Nervenzellen und Synapsen (besonders im

Temporal- und Parietallappen)

� durch Untergang der Nervenzellen werden auch die zur Informationsverarbeitung und -weiterleitung dienenden Übertragungsstellen zerstört

� Wucherung von Stützzellen

� Meynert – Basalkern:- besonders früh vom Zelluntergang betroffen (enthält viele

cholinerge Neurone)- Verminderung von Ach in der Hirnrinde (� beeinflusst

maßgeblich den Ausfall von Lern- und Gedächtnisfunktion)

Pathophysiologie der AD

- Funktion noch unklar (vermutlich zur Bildung von synaptischen Kontakten zwischen Zellen u. bei der Regulation des intraneuronalen Ca2+)

APP

lösliches APP (sAPP)

α - Sekretaseß - Sekretase

ß - Amyloid

positive Effekte, z.B. neuroprotektiveEigenschaften

führt zum Zelluntergang

1. APP – Amyloid Precursor Protein

γ - Sekretase

Pathophysiologie der AD- Bei AD: Spaltung des APP an unphysiologischen Stellen

� pathologische Proteinfragmente

- APP Spaltprodukt kann sich intensiver aneinander lagern � extrazelluläre Amyloidablagerungen

- Ablagerungen zwischen den Nervenzellen und von pathologisch veränderten Nerven-zellfortsätzen und Gliazellen umgeben

- auch Ablagerungen an kleineren Blutgefäßen möglich� Durchlässigkeit sinkt, Störungen des O2 und

Energiehaushaltes

Pathophysiologie der AD

- physiologisch: Stabilisierung von Mikrotubuli (dienen dem Stofftransport innerhalb der Zelle)

- Bei AD: Tau übermäßig phosphoryliert, dadurch verliert es seine Bindungsfähigkeit und bildet dimere Komplexe� Neurofibrillenbündel (vgl. histologischer Befund)

- Mikrotubuli verlieren an Stabilität und der Stofftransport wird sehr behindert o. kommt ganz zum Erliegen

- Störungen des Enzymgleichgewichtes: Kinasen vs. Phosphatasen

2. Tau - Protein

Pathophysiologie der AD

- in 90% der Fälle wirken bei der AD erbliche Faktoren mit

Risikofaktoren:- Vorliegen von einer oder mehr Kopien des ε4 Allels für

Apolipoprotein E (Apo – E)

- Mutationen des APP – Gens auf Chromosom 21

- Mutationen auf den Präsenilin Genen 1 bzw. 2 auf Chromosom 14 bzw. 1

Symptome

� allmählich einsetzende und zunehmend verstärkende Störungen

- des Antriebs, des Lernens, des Gedächtnisses, des Denkens, des Auffassungs- und Konzentrationsvermögens und der Orientierung

- des affektiven Verhaltens, sowie Persönlichkeitsveränderungen

Der „typische“ Alzheimer-Patient

� wirkt „normal“ und „auffällig“ unauffällig

� ohne „Nachhaken“ nicht zu erkennen

� weicht aus und schweift ab

� beklagt sich nicht über seine Vergesslichkeit

� wird nicht von sich aus zum Arzt gehen

Diagnostik� Anamnese und Fremdanamnese durch Patienten und

Angehörige� Gedächtnistests (z.B. Mini-Mental-Status-Test (MMST))

� Bildgebende Verfahren wie CT (MRT, PET/SPECT)� Labordiagnostik� Differentialdiagnostisch: Lumbalpunktion

→ Tau-Protein, β-Amyloid

� eindeutige Diagnose von Alzheimer erst nach dem Tod möglich mittels Hirnbiopsie

Mini-Mental-Status-Test (Folstein)

Auswertung:

25-30 Punkte

= keine Demenz

22-24 Punkte

= mäßige Demenz

0-21 Punkte

= erhebliche Demenz

Uhrentest (nach Shulman)

Aufgabe:

Ziffern der Uhr ergänzen und vorgegebene Uhrzeit

eintragen

Uhrzeit: 11.55Uhr

Wortfindungs-Tests

� möglichst viele Wörter aus einem vorgegebenem Wortfeld aufzählen (Zeit: 1 Min.)

� z.B. verschiedene Tiere

� Dinge, die man im Supermarkt kaufen kann

Medikation unseres Patienten

� Simvahexal®

� Bisohexal®

� Novodigal® schwere Herzinsuffizienz

� Spironolacton®

� Pantozol®

� Seroquel® (atypisches Neuroleptikum)

� Dominal® forte (Neuroleptikum) Demenz

Medikamente

Acetylcholinesterase – Hemmstoffe

NMDA – Rezeptorantagonisten

Zukunftsperspektiven

Medikamentöse Therapie von Alzheimer Demenzen

� Leitlinien:� leichte bis mittelschwere Demenz: (MMST 10-24)

Cholinesterasehemmstoffez.B. Rivastigmin, Galantamin

� mittelschwere bis schwere Demenz (MMST 3-14)antiglutaminerge Therapie z.B. Memantine

� Therapien z.Zt. In neuer Nutzenberwertung vom IQWiGgeprüft:� Prüfung Acetylcholinesterasehemmer abgeschlossen

(Vgl. DAZ 31.05.07)� Nutzenbewertung Ginkgo, Memantine und nichtmedikamentöse

Alzheimer Therapie noch ausstehend

Neuroleptika bei Alzheimer Demenz

� Behandlung der Agitiertheit, Aggressivität, psychotische Zustände

� erst prüfen, ob Zustand durch äußere Faktoren hervorgerufen werden

� niedrige Dosis

� Atypische Neuroleptika: Risperidon

� wöchentliche Überprüfung des Zustandes des Patienten wg. Symptomwandel

Neuroleptika bei Alzheimer Demenz

� Meinung von Dr. Böckenholt zu der Frage, ob Neuroleptika einen negativen Einfluss auf kognitive Fähigkeiten:

� zu erwarten: Aufmerksamkeit und Konzentration vermindert

� Gedächtnis wird nicht beeinflusst

� Patient wird unflexibler

� z.B. Test: Zahlen und Buchstaben in alternierender Reihenfolge zu verbinden klappt nicht

Acetylcholinersterase-HemmstoffeWirkmechanismus

Alzheimer:

Absterben von Nervenzellen v.a. im Nucleus basalisMeynert (90% der cholinergen Bahnen zum Neocortex) �weniger Ach � Lern- und Gedächtnisstörungen

Ach-Esterase-Inhibitoren:

� Blockade des Abbaus von Ach im synaptischen Spalt

� Erhöhung der Ach-Konzentration� Verbesserung der

Informationsweiterleitung im Gehirn� Gedächtnisleistung ↑, Verhaltensstörung↓

Acetylcholinersterase-HemmstoffeSubstanzen

� Tacrin: geringe Affinität: hohe Dosen erforderlich � hepatotoxisch(Transaminasenwerte ↑)

� Donepezil, Rivastigmin, Galantamin: besser verträglich, höhere Dosen möglich

� Galantamin: Ach-Esterase Hemmung+ allosterische Beeinflussung von Nicotinrezeptoren: Verbesserung der nicotinisch – cholinergenNeurotransmission

Weitere Substanzen zur Beeinflussung des cholinergen Systems:

� Acetylcholinpräkursoren z.B Phosphatidylcholin: unwirksam� M1-Rezeptor Agonisten: enttäuschende Untersuchungsergebnisse

Donepezil Rivastigmin

Galantamin

Acetylcholinersterase-HemmstoffeAnwendung

� Dosissteigerung auf max. verträgliche DS, da Effekt abhängig von DS

� so früh wie möglich anwenden: Sofort nach Diagnose (Substanzen verlieren nach 9-12 Monaten ihre Wirksamkeit)

� NW: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Bradykardie, Hypotonie, Müdigkeit, Schlaflosigkeit

� WW: anticholinerge AM, Cholinergika, β-Blocker

1,5mg/Tag bis max. 15mg/Tag70Donepezil (Aricept®)

4 Wochen 5mg/Tag abends, dann bis max. 10mg/Tag

6Galantamin (Reminyl®)

2 mal täglich 1,5mg 1Rivastigmin (Exelon®)

DosierungHWZ [h]

Acetylcholinersterase-HemmstoffeBewertung

� international sehr unterschiedlich & schwierig (keine Langzeitstudien)

IQWIG: - Bewertung anhand 22 randomisierten, kontrollierten,doppelblinden Studien (4-6 Monate) bei Rivastigmin, Galantamin & Donepezil

- Cholinesterasehemmer können Abbau der kognitiven Fähigkeiten geringfügig verzögern: Verbesserung der Skala „ADAS-cog“) um 3 Punkte

- Bewertungen fraglich, da Langzeitstudien unberücksichtigt, teilweise Studien unbrauchbar und nicht doppelblind durchgeführt (Donepezil), 20% Studienausscheider

Acetylcholinersterase-Hemmstoffe

� Meinung von Dr. Böckenholt„grundsätzliche Wirkungsweise und Sicherheit bekannt, alles andere sind Versuche“

� wirksam, aber nicht in dem Ausmaß, wie es propagiert wird� keine Verlängerung des Lebens, keine Verbesserung der

Lebensqualität � es ergaben sich Verbesserungen bei neurophysiologischen Tests

aber: zahlreiche andere mitverantwortliche Faktoren? Was für einen Einfluss haben Begleiterkrankungen?

Memantine

� selektiver, nichtkompetitiver N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptorantagonist

� zerebral bedingte Bewegungsstörungen

� seit 2002 z.B. Axura®, Ebixa® für mittelschwere bis schwere Alzheimer Demenz zugelassen

→ leichte Verbesserungen in Alltagsfähigkeiten und

der kognitiven Leistungsfähigkeit

→ reduzierte Pflegeabhängigkeit

NMDA-Rezeptor

� Glutamat aktiviert

� an der Langzeitpotenzierung beteiligt

� in der Hippocampusformation und subkortikalen Gehirnarealen

� membranständig

� mit Calciumkanal

assoziiert

Physiologischer Zustand

Pathologische Bedingungen

NMDA-Schutz mit Memantine

Memantine

� einschleichende Dosierung

� Unerwünschte Wirkungen dosisabhängig: Schwindel,Unruhe, Kopfschmerzen, Übererregbarkeit

� Wechselwirkungen: Ketamin, Amantadin, Dextromethorphan ⇒ Psychosen

Wirkung↑↑↑↑/ Toxizität↑↑↑↑ von Neuroleptika, Anticholinergika, L-Dopa Wirkung↓↓↓↓ von Barbituraten

Ginkgo biloba

• Verbesserung klinisch relevanter und beobachtbarer

Funktionen nicht reproduzierbar nachgewiesen

→→→→ Keine Empfehlung bei Patienten mit Demenz

• Hirnleistungsschwäche und Thrombozytenaggregations-

hemmung vor allem ältere Patienten ����

Unerwünschte Wirkungen: Blutungen, Kopfschmerzen,

Störungen des Gastrointestinaltraktes

Was bringt die Zukunft?

1.Impfung

2.Proteaseinhibitoren

1.Impfstoffe

� Aktive Immunisierung� gentechnisch veränderten Mäusen wurde ß-Amyloid als Antigen geimpft

-> Antikörperbildung gegen ß-Amyloid:keine Plaqueneubildung,

Auflösung schon bestehender Plaques

=>verbesserte Lernleistung der Mäuse

Klinische Prüfung (2001)doppelblind, plazebokontrolliert

� viele Patienten bildeten AK gegen

ß-Amyloid

� NW: 6% der Patienten erkrankten an Meningoenzephalitis(wahrscheinlich durch Überreaktion der T-Zellen)

=>Tests mussten 2002 in Phase 2

abgebrochen werden

Passive Immunisierung

� Antikörper aus manipulierten Mauszellen gespritzt� Schonender fürs Immunsystem

� aktuell klinische Phase 2

� Ziel:

=>AK-Wirkung ohne T-Zellen-überreaktion

2.Proteaseinhibitoren

Proteaseinhibitoren

� ß-Sekretase-Hemmer: bisherige Hemmstoffe zu groß, um Blut – Hirn -Schranke zu überwinden

� γ-Sekretase-Hemmer: Hemmstoffe klein genug, um Blut – Hirn - Schranke zu überwinden

=> Studie der Phase 3

Umgang mit Patienten

Unterstützende Maßnahmen

� Ergotherapie

� geregelte Tagesabläufe

� Sprachtherapie

Umgang mit Patienten

� langsame, deutliche Sprache in kurzen Sätzen

� Mimik, Gestik, Körpersprache einsetzten

� wichtige Infos wiederholen

Umgang mit Patienten� Bei Schlafstörungen:

- Patienten tagsüber beschäftigen und nicht schlafen lassen

- Gefahrenquellen beseitigen- Gründe für nächtliche Unruhe abstellen

� Bei Aggressivität- ruhig bleiben und auf eigene Sicherheit achten- vorsichtig Patienten beruhigen, nicht festhalten- Patienten ablenken und aggressionsförderndeSituationen vermeiden

- Kränkung oder Verärgerung nicht zeigen

Quellen

� Mutschler: Arzneimittelwirkungen

� Aktories: Allgemeine und spezielle Pharmakologie

� DAZ

� Spektrum der Wissenschaft

� Deutsche Alzheimer Gesellschaft e.V.

Ende

Danke für die Aufmerksamkeit!