Prospektiv randomisierte
Phase - III - Studie bei solitären / singulären Hirnmetastasen
Operation versus Operation plus
Ganzhirnbestrahlung
NOA 06 - Studie
Amendment I - Protokollversion v. 16.03.2005
NOA 06 – Studie zur Therapie Singulärer/solitärer Hirnmetastasen Protokoll-Version 16.3.2005 2/47
Inhaltsverzeichnis
1. Allgemeine Informationen 3
1.1. Synopsis 6
1.2. Ablaufschema 8
2. Ausgangssituation 9
3. Ziele 13
4. Studiendesign 14
5. Einschluss- und Ausschlusskriterien 15
6. Behandlungsplan 16
7. Kriterien und Definition der Therapieergebnisse 19
8. Erfassung unerwünschter Ereignisse 20
9. Statistische Auswertung 21
10. Zugang zu den Patientendaten 26
11. Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung 26
12. Ethische Aspekte 28
13. Datenerhebung und Dokumentation 28
14. Finanzierung und Versicherung 28
15. Abschlussbericht und Publikation 29
16. Abgrenzung der NOA Hirnmetastasenstudie
gegenüber der EORTC Hirnmetastasenstudie 29
17. Literatur 30
18. Verzeichnis der Anlagen 33
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1. Allgemeine Informationen
Verantwortliche Studienleiterin
Prof. Dr. G. Schackert, Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie, TU Dresden, Fetscherstr. 74,
01307 Dresden. Tel 0351 4582883 Fax: 0351 4584304, E-mail: [email protected]
dresden.de
Autoren des Studienprotokolls und Koordination der Studie
Prof. Dr. G. Schackert, Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie, TU Dresden, Fetscherstr. 74,
01307 Dresden. Tel 0351 4582883 Fax: 0351 4584304, E-mail: [email protected]
dresden.de
Prof. Dr. R. Engenhart-Cabillic, Abteilung für Strahlentherapie, Universität Marburg,
Baldingerstraße, 35043 Marburg, Tel.: 06421 286433, E-mail: [email protected]
marburg.de
Prof. Dr. M. Weller, Neurologische Klinik der Universität Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3,
72076 Tübingen, Tel.: 07071 2987637, Fax: 07071 295260, E-mail: michael.weller@uni-
tuebingen.de
Prof. Dr. R. Koch, Institut für Medizinische Informatik und Biometrie der Technischen
Universität Dresden, Löscherstr. 18, 01309 Dresden Tel.: 0351 3177216, FAX: 0351
3177225, E-mail: [email protected]
Studienkoordination und Datenverwaltung
Dr. B. Müller, Frau Kathrin Löser (Med. Dok. Assistentin); Koordinierungsstelle
NeuroOnkologie, Klinik Bavaria Kreischa, An der Wolfsschlucht 1-2, 01731 Kreischa, Tel:
035206 62951, E-mail: [email protected]
Priv. Doz. Dr. D. Krex, Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie, TU Dresden, Fetscherstr.
74, 01307 Dresden. Tel 0351 4584163, Fax: 0351-4586386; E-mail:
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Wissenschaftlicher Beirat
Prof. Dr. M. Bamberg, Abteilung für Strahlentherapie, Radiologische Klinik der Universität
Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071 2982165, Fax: 07071 295894
E-mail: [email protected]
Dr. B. Müller, Chefärztin Reha-Klinik Bavaria Kreischa, An der Wolfsschlucht 1-2, 01731
Kreischa, Tel: 035206 62951, E-mail: [email protected]
Prof. Dr. U. Schlegel, Knappschaftskrankenhaus Bochum-Langendreer, In der Schornau 23-
25, 44892 Bochum, Tel: 0234-299-3701, Fax: 0234-299-3709, E-mail: neurologie@kk-
bochum.de
Prof. Dr. M. Schumacher, Neuroradiologisches Zentrum, Universität Freiburg, Breisacherstr.
64, Freiburg, Tel.: 0761 2705181, E-mail: [email protected]
Prof. Dr. M. Westphal, Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie, Hamburg-Eppendorf,
Martinistr., Hamburg, Tel.: 040 428033750, E-mail: [email protected]
Prof. Dr. O. D. Wiestler, Deutsches Krebsforschungszentrum, Im Neuenheimer Feld 280,
69120 Heidelberg Telefon: 06221 420, Telefax: 06221 422995
Koordination der Randomisierung neuer Patienten und Informationen zur Studie
Dr. B. Müller, Chefärztin Reha-Klinik Bavaria Kreischa, An der Wolfsschlucht 1-2, 01731
Kreischa, Tel: 035206 62951, Fax: 035206 – 62954, E-mail: bettina.mueller@klinik-
bavaria.de
Referenzzentrum für Strahlentherapie
Prof. Dr. R. Engenhart-Cabillic, Abteilung für Strahlentherapie, Universität Marburg,
Baldingerstraße, 35043 Marburg, Tel.: 06421 286433, E-mail: [email protected]
marburg.de
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Referenzzentrum für Neuroradiologie
Prof. Dr. M. Schumacher, Neuroradiologisches Zentrum, Universität Freiburg, Breisacherstr.
64, Freiburg, Tel.: 0761 2705181, E-mail: [email protected]
Referenzzentrum für Neuropathologie
Prof. Dr. T Pietsch, Institut für Neuropathologie, Sigmund-Freudstr., 53105 Bonn, Tel.: 0228
2876523, Fax.: 0228 2874331, E-mail: [email protected]
Referenzzentrum für Biometrie
Prof. Dr. R. Koch, Institut für Medizinische Informatik und Biometrie der Technischen
Universität Dresden, Löscherstr. 18, 01309 Dresden Tel.: 0351 3177216, FAX: 0351
3177225, E-mail: [email protected]
Studienzentren
Es handelt sich um eine multizentrische Studie. Die Teilnahme soll für alle interessierten
Zentren möglich sein. Voraussetzung für eine Teilnahme sind die im Studienprotokoll
vorgesehenen Untersuchungen zur Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung sowie die
Möglichkeit der langfristigen Verlaufskontrollen. Die vollständige Dokumentation, wie in
dem Studienprotokoll gefordert, muss gewährleistet sein. Das Protokoll wurde dem Vorstand
der Neuroonkologischen Arbeitsgemeinschaft in der Deutschen Krebsgesellschaft (NOA) zur
Prüfung vorgelegt und soll als offizielle Therapiestudie der NOA geführt werden. Eine
Zusammenstellung der teilnehmenden Zentren, die in regelmäßigen Abständen aktualisiert
wird, ist in der Studienzentrale abrufbar.
Bei der Initiierung der Studie hatten folgende Zentren eine Teilnahme an der Studie zugesagt:
Bonn
Dresden
Hamburg
Mainz
Marburg
Tübingen
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SYNOPSIS Titel Operation versus Operation plus Ganzhirnbestrahlung
bei solitären/singulären Hirnmetastasen
Kurzbezeichnung NOA-Studie (Studie der Neuroonkologischen Arbeitsgemeinschaft der Deutschen Krebsgesellschaft)
Indikation solitäre bzw. singuläre Hirnmetastase
Studiendesign randomisierte, multizentrische, prospektive klinische Studie (Therapie-Studie)
Primäres Studienziel Vergleich zweier Therapiekonzepte (Ganzhirnbestrahlung bzw. keine Ganzhirnbestrahlung) nach operativer vollständiger Resektion der solitären/singulären Hirnmetastase hinsichtlich der Überlebenszeit für den Patienten
Zielvariablen Überlebenszeit (ab Tag der Operation)
Sekundäre Studienziele
- Auftreten zerebraler Rezidive - Ermittlung des Zeitintervalls bis zum Auftreten zerebraler Rezidive - Bestimmung der Lebensqualität
Patientenzahl 540 gesamt (480 nach Fallzahlplanung + 10-15 % drop-outs) 6 Studienzentren je 90 Patienten (Rekrutierung von 20-25 Patienten je Studienzentrum pro Jahr)
Zeitplan Studiendauer: 6 Jahre: 4 Jahre Rekrutierung 2 Jahre Behandlung patientenbezogen: 2 Jahre studienbezogen: geplanter Beginn: 01. April 2005 geplanter Abschluss: 31. März 2011
Einschlusskriterien - Vorliegen nur einer histologisch gesicherten Hirnmetastase eines soliden Tumors, durch Operation vollständig reseziert - präoperatives MRT (nicht älter als 14 Tage präoperativ) - MRT-Kontrolle mit Gadolinium innerhalb der ersten 48 Stunden nach Operation ohne Resttumornachweis - Alter: 18-75 Jahre - Karnofskyindex: ≥ 60 % (nach Operation) - stabiler extrazerebraler Metastasierungsstatus (keine Progression in den letzten 4 Monaten)
Ausschlusskriterien - multiple Metastasen - nicht-resektable Metastasen, z. B. Stammganglien, Hirnstamm - vorbehandelte Hirnmetastasen - kleinzelliges Bronchialkarzinom - Mehrfachtumoren, d.h. Zweitmalignome - progrediente extrazerebrale Metastasierung - Multimorbidität - metallische Fremdkörper, welche die MRT-Untersuchung nicht gestatten
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Therapie A: keine postoperative Bestrahlung B: postoperative Bestrahlung
Behandlungsplan Die Bestrahlung muss innerhalb der ersten vier Wochen nach der Tumorexstirpation begonnen werden. Die Fraktionierung erfolgt mit 40 Gy insgesamt in einer Dosis von 2 Gy/Tag an fünf Tagen/Woche über vier Wochen. In beiden Therapiegruppen werden in Abständen von drei Monaten postoperativ Kontroll-MRT-Untersuchungen, Karnofskyindex, Laborparameter sowie in Abständen von sechs Monaten der Status der extrazerebralen Metastasierung und Untersuchungen der Lebensqualität durchgeführt. Die Abschlussuntersuchung findet 18 Monate postoperativ statt. Gegebenenfalls erfolgen weitere Untersuchungen als Follow-up 21 und 24 Monate postoperativ.
Studienendpunkte - Tod - Ende der Beobachtungszeit (Einschluss letzter Patient + 18 Monate)
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ABLAUFSCHEMA
* Die weitere Therapie legt das jeweilige Prüfzentrum unabhängig vom Studiendesign fest.
Behandlungsgruppe A:keine postoperative
Bestrahlung
Behandlungsgruppe B: postoperative Bestrahlung
Studienende
Rezidiv *
Visite 2 (3 Monate postoperativ) Visite 3 (6 Monate postoperativ) Visite 4 (9 Monate postoperativ) Visite 5 (12 Monate postoperativ) Visite 6 (15 Monate postoperativ) Visite 7 Abschlussuntersuchung (18 Monate postoperativ) ggf.: Visite 8 (21 Monate postoperativ) Visite 9 (24 Monate postoperativ)
Visite 1 (postoperatives 48-h-MRT mit negativem Resttumornachweis)
Operation
Randomisierung
Screening
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2. Ausgangssituation
2.1. Aktueller Stand der Therapie
Hirnmetastasen entstehen bei ca. 20 bis 30% aller Patienten mit systemischer Metastasierung
(7, 29). Sie bilden mit mehr als 30% die größte Gruppe unter den Hirntumoren. Die meisten
Hirnmetastasen stammen vom Bronchialkarzinom (35 – 50%), gefolgt vom Mammakarzinom
(21%). Das maligne Melanom hat die höchste Prävalenz für zerebrale Metastasierung. In
Autopsiestudien finden sich bis zu 70% zerebrale Metastasen (39). Zum Zeitpunkt der
Erstmanifestation liegen bei der Hälfte der Patienten bereits multiple cerebrale Metastasen vor
(9).
In den vergangenen Jahren wurden in zahlreichen retrospektiven Studien Prognosefaktoren
für Patienten mit Hirnmetastasen erarbeitet, die das Überleben maßgeblich beeinflussen.
Neben dem Alter und dem Karnofskystatus haben die Kontrolle des Primärtumors und seine
Histologie, die Anzahl der von der Metastasierung betroffenen extrazerebralen Organe, das
synchrone und metachrone Auftreten der Metastasen und nicht zuletzt die Zahl der
Hirnmetastasen selbst eine wesentliche prognostische Bedeutung gezeigt (13, 18, 24, 25, 32,
46, 49).
Während die Charakterisierung des klinischen Status die eine Säule der Überlebensprognose
bildet, sind Therapiemodalitäten und deren Ansprechraten die andere. Aktuelle
Therapiekonzepte beinhalten Operation (1, 3, 8, 13, 28, 31, 35, 38, 44, 46-48, 50),
Ganzhirnbestrahlung (12, 31, 32, 34, 36, 42, 51) , Radiochirurgie (6, 10, 14-16, 20, 21, 37, 40,
43), Chemotherapie (5, 17, 19, 30) oder alleinige supportive Maßnahmen (12, 25). Eine
wesentliche Frage wurde Anfang der 90iger Jahre gestellt: Ist die alleinige Strahlentherapie
bei der Behandlung von Einzelhirnmetastasen der Operation mit nachfolgender
Ganzhirnbestrahlung gleichzusetzen? Die Ergebnisse der Patchell-Studie von 1990 (26)
belegen eine signifikante Überlegenheit des kombinierten Therapiekonzeptes. Dies wurde in
einer weiteren prospektiven (41) und mehreren retrospektiven Studien (8, 24, 31, 35)
bestätigt. Mintz et al. stellten allerdings in ihrer prospektiv randomisierten Studie von 1995
bei der Intension-to-treat-Analyse keinen Überlebensvorteil für die operierten Patienten fest.
(22). Das negative Ergebnis dieser Studie wird dadurch relativiert, dass im chirurgischen Arm
(Operation plus WBRT) sieben Patienten keine Strahlentherapie erhielten, während im reinen
Strahlentherapiearm alle bis auf einen Patienten bestrahlt und zudem im weiteren Verlauf
zehn Patienten noch operiert wurden.
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Bis heute ist nicht geklärt, ob Patienten, die an einer solitären (eine einzige Hirnmetastase
ohne extrazerebrale Metastasierung) bzw. singulären (eine einzige Hirnmetastase bei
extrazerebralen Metastasen) Hirnmetastase operiert werden und nachfolgend eine
Ganzhirnbestrahlung erhalten, eine bessere Prognose aufweisen als solche, die lediglich einer
Operation unterzogen werden. Es wurde bisher eine einzige prospektiv randomisierte Studie
zur Beantwortung dieser Frage (27) durchgeführt. In dieser Studie wurden 95 Patienten
rekrutiert. Nahezu die Hälfte der Patienten war an einem nicht-kleinzelligen
Bronchialkarzinom erkrankt. Die wesentliche Aussage der Studie bestand darin, dass
Patienten, die einer Operation plus postoperativer WBRT (whole brain radiation therapy) mit
30 Gy unterzogen wurden, eine signifikante Reduktion zerebraler Rezidivtumoren aufwiesen.
Eine Verlängerung der Überlebenszeit wurde jedoch nicht erzielt.
Geht man von dem heutigen Stand der Kenntnisse aus, dass Hirnmetastasen intraoperativ
relativ gut abgegrenzt erscheinen und dies ihrem biologischen Verhalten entsprechen könnte,
erscheint es gerechtfertigt, bei postoperativ durchgeführter Magnetresonanztomographie
(MRT) mit Gadolinium ohne Nachweis von Resttumor auf eine postoperative
Ganzhirnbestrahlung zu verzichten (27). Der Nachteil eines solchen Vorgehens könnte
allerdings in der von Patchell et al. 1998 aufgezeigten erhöhten lokalen Rezidivrate liegen.
Der Vorteil bestünde jedoch in der Möglichkeit, bei Auftreten erneuter zerebraler Metastasen
neben der wiederholten Operation oder einer radiochirurgischen Maßnahme die
Ganzhirnbestrahlung später einzusetzen. Dies könnte möglicherweise zur Verlängerung der
Überlebenszeit beitragen. Neben dieser Frage stellt sich eine zweite, die im Rahmen der
vorliegenden Studie ebenfalls geklärt werden soll. Dies ist die Stratifizierung der
Therapiemaßnahmen nach dem Primärtumor. Es ist bekannt, dass Primärtumoren wie das
kleinzellige Nierenkarzinom oder das maligne Melanom nicht oder nur wenig auf
konventionelle Strahlentherapie ansprechen. Dennoch werden auch in diesen Fällen
Ganzhirnbestrahlungen durchgeführt. Außerdem weiß man, dass einige Tumoren wie das
maligne Melanom bereits primär zu multipler Metastasierung neigen. Es soll daher evaluiert
werden, welche Primärtumoren zum schnellen zerebralen Rezidiv neigen, bei welchen
Primärtumoren eine Ganzhirnbestrahlung nach Metastasenexstirpation ein Rezidiv verhindert
und bei welchen dies ohne Effekt ist.
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2.2. Operation
Die operative Exstirpation einer Hirnmetastase gehört zu den Standardeingriffen in der
Neurochirurgie (1, 3, 8, 13, 28, 31, 35, 38, 44, 46-48, 50). Metastasen, die kortikal liegen,
werden ohne Probleme an der tumorösen Veränderung der Hirnoberfläche erkannt.
Tiefgelegene Prozesse können durch die Neuronavigation genau lokalisiert werden (45). Der
Zugangsweg wird so geplant, dass iatrogene, zusätzliche neurologische Ausfälle vermieden
werden können. Die Hirnmetastasen erscheinen in der Regel gut abgegrenzt und bieten damit
die Möglichkeit, in toto entfernt zu werden. Bis heute wird die Operation in Zusammenhang
mit der adjuvanten Strahlentherapie gesehen. Die medianen Überlebenszeiten liegen bei ca. 1
Jahr (8, 24, 31, 35, 46). Es werden jedoch auch Langzeitüberleber von mehreren Jahren
beschrieben (11, 23).
Bei Rezidiven ist ebenfalls die operative Exstirpation möglich (2, 4, 33). Die medianen
Überlebenszeiten können bei einem selektionierten Patientengut mit nicht progredienter
extrazerebraler Metastasierung denen zum Zeitpunkt der zerebralen Erstmanifestation
vergleichbar sein. Auch multiple Hirnmetastasen können heute eine Indikation zur Operation
darstellen (3, 24, 31, 33). Dies beruht vor allem auf der durch die Neuronavigation erzielten
Sicherheit im Auffinden der Tumoren und der Möglichkeit, alle Läsionen während einer
operativen Sitzung zu entfernen. Drei bis maximal vier Absiedlungen werden noch operiert.
Es können bei einem ausgewählten Patientengut ebenfalls mediane Überlebenszeiten von ca.
1 Jahr erreicht werden (3).
2.3. Strahlentherapie
Die Strahlentherapie bei Hirnmetastasen besteht meist in einer Ganzhirnbestrahlung (12, 31,
32, 34, 36, 42, 51). Es werden meist 30 - 40 Gy mit einer täglichen Strahlendosis von 2 Gy an
5 Tagen der Woche verabreicht. Die Bestrahlung nimmt damit ca. 4 Wochen in Anspruch. Sie
erfolgt unter dem Schutz von Kortikosteroiden, z.B. Dexamethason in einer Dosis von 2 x 4
mg/die. Die Ganzhirnbestrahlung ist bis zum heutigen Tag Standardtherapie in der
Behandlung von Hirnmetastasen. Sie wird sowohl palliativ als auch adjuvant nach operativer
Exstirpation eingesetzt.
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2.4. Chemotherapie
Die Durchführung einer begleitenden Chemotherapie ist im vorliegenden Studienprotokoll
zulässig. Sie kann sinnvoll sein, um das extrazerebrale Metastasierungsgeschehen zu
beeinflussen.
Es gibt allerdings keine spezifische Chemotherapie bei Hirnmetastasen. Sie wird sich immer
nach der Chemosensitivität des Primärtumors richten (5, 17, 19, 30).
2.5. Radiochirurgie
Bei der radiochirurgischen Behandlung von Hirnmetastasen wird stereotaktisch gezielt
entweder mit dem Gamma Knife oder dem Linearbeschleuniger eine Einzeitstrahlentherapie
auf die Metastase verabreicht. Die optimale Tumorranddosis liegt bei 20 Gy.
Radiochirurgie bei Hirnmetastasen ist eine anerkannte Therapie. Die medianen
Überlebenszeiten sind den Ergebnissen nach operativer Therapie vergleichbar (6, 10, 14-16,
20, 21, 37, 40, 43). In der vorliegenden Studie kann im Falle des Rezidives im Rahmen einer
Verlaufsbeobachtung neben der operativen Therapie Radiochirurgie angewandt werden. Nach
den allgemein anerkannten Kriterien können Metastasen radiochirurgisch behandelt werden,
wenn sie einen Durchmesser von 3 cm nicht überschreiten, nicht mehr als drei bis maximal
vier Metastasen vorliegen und das extrazerebrale Metastasierungsgeschehen unter Kontrolle
ist. Der Vorteil der Radiochirurgie liegt in der Möglichkeit, auch Läsionen in den
Stammganglien und mitunter auch im Hirnstamm einer fokussierten Therapie zuzuführen Die
Bestrahlung mit Gamma Knife oder Linearbeschleuniger ist vergleichbar.
2.6. Supportive Maßnahmen
Als supportive Maßnahmen in der Behandlung von Hirnmetastasen gelten die antiödematöse
Therapie mit Corticosteroiden und die Behandlung mit Antiepileptika. Beide
Behandlungskonzepte sind in der vorliegenden Studie zulässig.
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3. Ziel der Studie
3.1. Patientenauswahl
Primäres Aufnahmekriterium in die prospektiv randomisierte Studie sind das Vorliegen nur
einer Hirnmetastase und ein in den letzten vier Monaten stabiler extrazerebraler
Metastasierungsstatus. Es können alle Patienten im Alter von 18 bis 75 Jahren in die Studie
aufgenommen werden, sofern sie sich in einem guten klinischen Zustand (Karnofsky-Index >
60) befinden, keine Multimorbidität aufweisen, einwilligungsfähig sind und nicht bereits
früher wegen zerebraler Metastasierung therapiert wurden. Die Ein- und Ausschlusskriterien
sind unter Punkt 5 definiert.
3.2. Definition der Ziele
Es soll die Frage beantwortet werden, ob bei Patienten mit einer einzigen Hirnmetastase nach
vollständiger Entfernung auf eine adjuvante Ganzhirnbestrahlung verzichtet werden kann. Da
es bisher noch keine Studie gibt, die, stratifiziert nach Primärtumor, diese Frage untersucht
hat, könnte das Ergebnis der Studie einen wichtigen Beitrag für die klinische Onkologie
darstellen und die bisherige Standardtherapie verändern. Der primäre Endpunkt ist die
Überlebenszeit, sekundäre Endpunkte sind Intervall der zerebralen Rezidivfreiheit und die
Lebensqualität.
Zielparameter der prospektiv randomisierten Studie sind:
1. primärer Zielparameter: Erfassung der Überlebenszeit
2. sekundäre Zielparameter: Zeitintervall bis zum Auftreten des Rezidives,
Lebensqualität
Die Studienergebnisse werden stratifiziert nach Primärtumor ausgewertet.
Systemische Chemotherapie ist zulässig und richtet sich nach dem Primärtumor.
Patienten, welche die Einwilligungskriterien erfüllen, aber nicht einwilligen, an der Studie
teilzunehmen, sollen zahlenmäßig erfasst werden.
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4. Studiendesign
Bei der vorliegenden Studie handelt es sich um eine prospektiv randomisierte Phase III
Studie. Die Zielparameter wurden unter 3 definiert. Die Randomisierung der Patienten erfolgt
zentral in der Koordinierungsstelle in Kreischa.
Patienten mit einer einzigen nachweisbaren Hirnmetastase werden in die Studie
aufgenommen. Es dürfen zuvor keine Hirnmetastasen behandelt worden sein. Patienten
müssen eine Hirnmetastase aufweisen, die operativ bildgebend in toto zu exstirpieren ist. Die
präoperative Diagnostik muss mit der Magnetresonanztomographie (MRT) mit Gadolinium
durchgeführt werden, um weitere zerebrale Metastasen auszuschließen. Es muss ein
Ganzkörperstatus (s.u.) vorliegen, der nicht älter als 4 Wochen ist, um eine Progredienz des
extrazerebralen Metastasierungsgeschehens auszuschließen. Das präoperative MRT darf nicht
länger als 14 Tage zurückliegen. Die postoperative MRT-Untersuchung muss innerhalb der
ersten 48 Stunden nach der Operation durchgeführt werden, um Resttumor eindeutig
nachweisen zu können. Nur Patienten mit vollständig resezierten Hirnmetastasen können in
die Studie einbezogen werden.
Nach Erreichen des sekundären Zielpunktes „Hirnmetastasenrezidiv“ sollen die Patienten in
einer Verlaufsbeobachtung weiter erfasst werden. Je nach Randomisierungsarm im ersten Teil
der Studie können sich damit eine erneute Operation oder eine radiochirurgische Therapie mit
oder ohne WBRT ergeben. Zum Zeitpunkt des Rezidives können mehrere zerebrale
Metastasen vorliegen, der extrazerebrale Metastasierungsstatus kann progredient sein. Da
diese Befunde sehr variabel sein können, bietet sich ein strenges Studiendesign für die
Rezidivtherapie nicht mehr an. Eine Randomisierung wird damit bei der Verlaufsbeobachtung
nicht mehr durchgeführt. Das jeweilige Studienzentrum legt die weitere Therapie fest. Die
Daten müssen jedoch vollständig dokumentiert werden, um den primären Zielpunkt
„Gesamtüberleben“ zu bestimmen. Die Frage, die mit der Fortsetzungsbehandlung nach
Auftreten des Rezidives aufgegriffen wird, könnte einen wichtigen Hinweis bieten, ob durch
eine zunächst nicht angewandte Strahlentherapie nach vollständiger Entfernung einer
Einzelhirnmetastase ein Überlebenszeitvorteil im Gesamtüberleben erreichbar ist, da beim
Rezidiv die Möglichkeit der WBRT noch gegeben ist oder ob eine primär angewandte WBRT
günstiger für das Gesamtüberleben ist.
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5. Einschluss- und Ausschlusskriterien
5.1. Einschlusskriterien
histologisch gesicherte Metastase eines soliden Tumors
Alter: 18 – 75 Jahre
Karnofsky-Status: > 60 (nach der Operation)
Postoperative MRT-Kontrolle mit Gadolinium innerhalb der ersten 48 Stunden ohne
Resttumornachweis
Stabiler extrazerebraler Metastasierungsstatus (keine Progression in den letzten 4 Monaten)
5.2. Ausschlusskriterien
Alter: < 18, > 75 Jahre
Karnofskystatus: < 60
Multimorbidität
nicht-resektable Metastasen, z.B. Stammganglien, Hirnstamm
multiple Metastasen
vorbehandelte Hirnmetastasen
kleinzelliges Bronchialkarzinom
Mehrfachtumoren, d.h. Zweitmalignome
Postoperativer Resttumornachweis im MRT mit Gadolinium
Progrediente extrazerebrale Metastasierung
metallische Fremdkörper, die MRT-Untersuchung nicht gestatten
5.3. Ausscheiden aus der Studie
Wunsch des Patienten
fehlende Compliance für die Wahrnehmung der Kontrolluntersuchungen
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6. Behandlungsplan
6.1. Untersuchung und Statuserhebung vor Studienbeginn
• Anamnese
• allgemein- körperliche und neurologische Untersuchung
• Ganzkörperstatus (Ultraschall: Abdomen mit Leber und Milz, Lymphknoten, Niere.
Röntgen-Thorax, Primärtumorregion)
• Karnofsky-Status
• MRT-Untersuchung mit Gadolinium (nicht älter als 14 Tage präoperativ)
• Blutbild, Gerinnungsstatus, Nierenretentionswerte, Elektrolyte
6.2. Referenz-Neuroradiologie
Von jedem Patienten, der in die Studie eingeschlossen wird, werden zu verschiedenen
Zeitpunkten MRT-Untersuchungen durchgeführt, die, um eine einheitliche Beurteilung zu
gewährleisten, der Referenz-Neuroradiologie in Freiburg zugänglich gemacht werden müssen.
Die beteiligten Studienzentren verpflichten sich, die MRT-Untersuchungen nach
vorgegebenen Aufnahmemodi durchzuführen und die Filme an die Referenz-Neuroradiologie
zu versenden.
Folgende Basisanforderungen werden an die Aufnahmetechnik gestellt:
• Schichtdicke: max. 6mm
• T2 - und Flair – Gewichtung in 1 Ebene
• T1 nativ und T1 nach Kontrastmittelgabe in mindestens 2 Ebenen ohne
Magnetisationstransfer.
• Kontrastmittelstandarddosis: 0,1 mmol/kg KG
Versandadresse für MRT-Aufnahmen:
Prof. Dr. M. Schumacher, Neuroradiologisches Zentrum, Universität Freiburg, Breisacherstr.
64, Freiburg, Tel.: 0761 2705181, E-mail: [email protected]
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6.3. Referenz-Neuropathologie
Nach der intraoperativen Entnahme des Tumormaterials wird das Gewebe zunächst zur
Befundung der lokalen Pathologie/Neuropathologie zugeleitet. Außerdem wird Gewebe an
das Referenzzentrum für Neuropathologie nach Bonn gesandt.
Versandadresse für Tumorgewebe:
Prof. Dr. T. Pietsch, Institut für Neuropathologie, Sigmund-Freudstr. 25, 53105 Bonn, Tel.:
0228 2876523, Fax.: 0228 2874331, E-mail: [email protected]
6.4. Randomisierung
Die Randomisierung in einen der beiden Studienarme erfolgt postoperativ nach der MRT-
Kontrolle mit Gadolinium, die keinen Resttumor mehr aufweisen darf. Die Randomisierung
wird telefonisch bzw. per Fax durchgeführt.
Telefonadresse:
Dr. B. Müller, Frau Kathrin Löser (Med. Dok. Assistentin)
Koordinierungsstelle NeuroOnkologie, Klinik Bavaria Kreischa,
An der Wolfsschlucht 1-2, 01731 Kreischa
Tel : 035206-62956; Fax : 035206-62954
E-mail: [email protected]
Eine vom Patienten unterschriebene und von der örtlichen Ethikkommission gebilligte
Einverständniserklärung muss vorliegen.
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6.5. Studienablauf
Falls die Einschlusskriterien erfüllt sind, und ein Einverständnis vorliegt, wird der Patient in
die Studie aufgenommen und je nach Randomisierung einem der beiden Studienarme
zugewiesen.
1. Arm: Operation einer solitären oder singulären Hirnmetastase
2. Arm: Operation einer solitären oder singulären Hirnmetastase plus
postoperative WBRT mit 40 Gy
Die Bestrahlung muss innerhalb der ersten 4 Wochen nach der Tumorexstirpation begonnen
werden. Die Fraktionierung erfolgt mit 2 Gy/Tag. Eine begleitende Chemotherapie kann
durchgeführt werden.
In Abständen von 3, 6, 9, 12, 15 Monaten postoperativ (wenn gegeben weiter in
dreimonatigen Abständen) werden Kontroll-MRT-Untersuchungen, klinischer Status,
Laborparameter, in Abständen von 6 Monaten der Status der extrazerebralen Metastasierung
und Lebensqualitätsuntersuchungen durchgeführt.
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7. Kriterien und Definition der Therapieergebnisse
Primärer Zielparameter ist:
Überlebenszeit
.
Sekundäre Zielparameter sind:
1. Auftreten des zerebralen Rezidives. Als zerebrales Rezidiv wird jede erneut
aufgetretene intrakranielle Metastase gewertet, d.h. nicht nur das lokale Rezidiv an der
Stelle der Erstmanifestation.
2. Lebensqualität.
Nach Auftreten eines zerebralen Rezidives wird der Patient in der Verlaufsbeobachtung mit
angepasster Therapie weiter erfasst. Die jetzt angewandten Therapiemaßnahmen werden
ohne Vorgaben durchgeführt.
Die Studienergebnisse werden nach Primärtumor stratifiziert ausgewertet. Die angestrebten
Haupttumorentitäten sind:
- nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom
- Mammakarzinom
- malignes Melanom
- Nierenzellkarzinom
- unbekannter Primärtumor
- andere.
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8. Erfassung unerwünschter Ereignisse
Bei der vorliegenden Studie handelt es sich um den Vergleich von Standardtherapien, die
bereits hinsichtlich ihrer Wirkungen und Nebenwirkungen untersucht wurden und die als
Routinetherapie anerkannt sind.
Besondere Vorkommnisse während der Therapiestudie werden erfasst, ebenso müssen
Protokollverletzungen festgehalten werden.
8.1. Verlassen der Studie
Jeder Patient kann jederzeit ohne Angaben von Gründen die Teilnahme an der Studie
beenden. Dem Patienten darf dadurch kein Nachteil im Verhältnis zum behandelnden
Arzt oder anderen Personen erwachsen.
8.2. Lebensqualität
Untersuchungen zur Lebensqualität erfolgen mit Hilfe der Bestimmung des Karnofsky-Status
und des EORTC Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ). Die allgemeine Skala
(EORTC QLQ-C30, s. Anhang) sowie die spezielle Hirn-Skala (EORTC QLQ-Brain 20, s.
Anhang) werden vom Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie an in 6-monatigen Abständen
durchgeführt. Es handelt sich um eine Bewertung anhand von 50 Punkten, die der Patient
selbst in 10 – 15 Minuten vornehmen kann. Zum gleichen Zeitpunkt wird auch ein Mini-
Mental-Status-Test (s. Anhang) durchgeführt.
8.3. Verlaufsuntersuchung
Allgemein-körperliche und neurologische Untersuchung erfolgen regelmäßig. Nach
Abschluss der Therapie werden Kontrolluntersuchungen in Abständen von 3 Monaten
durchgeführt. Bildgebende Kontrollen des Tumors erfolgen ebenfalls im Rahmen dieser
Nachuntersuchungen in 3-monatigen Abständen, Lebensqualitätsuntersuchungen und
Ganzkörperstatus in 6-monatigen Abständen. Das Auftreten des Rezidives wird
zusammen mit der Lebensqualität, die zu diesem Zeitpunkt besteht, als sekundärer
Zielparameter erfasst. Danach wird der Patient bis zu seinem Ableben (Überlebenszeit
= primärer Zielparameter) in den oben angegebenen Abständen weiter kontrolliert
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9. Statistische Auswertung
9.1. Ziel der Studie
Es handelt sich um eine multizentrisch angelegte Phase-III-Studie, welche die Wertigkeit der
postoperativen Ganzhirnbestrahlung nach vollständiger Entfernung einer einzelnen
Hirnmetastase im Hinblick auf die Gesamtüberlebenszeit als primärem Zielpunkt
untersuchen soll. Neben der Erfassung der sekundären Zielparameter der zerebralen
rezidivfreien Überlebenszeit und der Lebensqualität, sollen die Ergebnisse nach
Primärtumor stratifiziert werden.
9.2. Studiendesign
Die Studie ist eine prospektive, zweiarmige kontrollierte Therapiestudie und läuft an
mindestens sechs Behandlungszentren über drei Jahre Rekrutierungszeit mit anschließenden
zwei Jahren Nachbeobachtung. Sie soll primär nachweisen, dass die alleinige OP gegenüber
der Kombination mit anschließender adjuvanter Ganzhirnbestrahlung nicht unterlegen ist.
Es werden folgende zwei Therapiearme verglichen:
Behandlung A (Testtherapie): alleinige OP
Behandlung B (Referenztherapie): OP + Bestrahlung.
Jeder Patient erhält randomisiert im Verhältnis 1:1 entweder Behandlung A oder Behandlung
B. Die Randomisation erfolgt nach der Minimierungsmethode (stratifizierte
Blockrandomisation) schriftlich mit einem Formblatt durch FAX-Anruf oder E-mail beim
Studienkoordinationszentrum (Dr. B. Müller, Frau Kathrin Löser, Klinik Bavaria, Kreischa);
stratifiziert nach den drei Merkmalen
• Primärtumor (in den sechs Stufen: nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom,
Mammakarzinom, malignes Melanom, Nierzellkarzinom, unbekannter
Primärtumor. andere Karzinome),
• Einzelhirnmetastase (in den zwei Stufen: singulär und solitär) und
• Behandlungszentrum.
Ziel dieser Randomisationsmethode ist die Ausgeglichenheit beider Therapiearme auch in den
Kombinationen aller Strata, so dass ein möglicher Wechselwirkungsbias in den
Stratifizierungsmerkmalen weitgehend vermieden wird. Als Randomisationssoftware wird ein
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im biometrischen Studienzentrum entwickeltes SAS-Programm benutzt, das auf dem bei
Pockock (1995, S. 85) angegebenen Algorithmus beruht.
Es ist eine Zwischenauswertung nach 2 Jahren Rekrutierungszeit vorgesehen, um die ethische
Vertretbarkeit einer weiteren Randomisation bei erwiesenem Nachteil der Testtherapie
statistisch kontrolliert überprüfen zu können. Die Entscheidung über vorzeitigen
Studienabbruch oder Fortführung bzw. Erweiterung der Studie fällt die Studienleitung. Sie
entscheidet auch über vorzeitigen Studienabbruch wegen unerwünschter Nebenwirkungen,
sofern ein herangezogener Inzidenzunterschied beider Studienarme mit einem jeweils
statistisch unadjustierten p-Wert kleiner als 0,001 begründbar ist.
9.3. Zielkriterien
Hauptzielkriterium ist die Überlebensdauer nach Therapiebeginn (genauer: Overall Survival).
Nebenzielkriterien sind:
• zerebrale rezidivfreie Zeit
• Lebensqualität (EORTC-Bogen)
Explorative Analysen erfolgen auch in Subpopulationen, die sich aus dem Primärtumor
ergeben.
9.4. Testhypothesen und statistische Methodik
Der Nachweis der Nichtunterlegenheit der Therapie A gegenüber B (a-least-equivalence)
erfolgt durch Widerlegung der Nullhypothese über Gleichheit des Hazardquotienten (HR) mit
∆= 1+δ, wobei δ eine vorgegebene, im Sinne der einseitigen Äquivalenz gerade noch
akzeptable Abweichung des Hazards in Therapiegruppe A nach oben bezeichnet. Dabei wird
exponentialverteilte Ereigniszeit vorausgesetzt. Diese (parametrische) Vorgehensweise
bedeutet gleichzeitig, dass ein proportionales Hazardmodell unterstellt werden kann, d.h.
beide Überlebensdauerverteilungen unterscheiden sich nur in durch einen konstanten
Exponenten. Insbesondere bedeutet das, dass sich beide Verteilungen nicht überschneiden.
Diese Unterstellung erscheint gerechtfertigt, wenn man die Ergebnisse einer ähnlichen Studie
(Patchell et al., 1998) in Betracht zieht. Der Hazardquotient HR von Gruppe A im Vergleich
zur Gruppe B ist in diesem parametrischen Falle gleich dem Kehrwert des Quotienten der
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medianen Ereigniszeit HR = mB/mA (mA = mediane Ereigniszeit in Therapiearm A, mB
entsprechend in B).
Null-Hypothese:
Der Hazardquotient ist gleich dem fest vorgegebenen Wert ∆= 1+δ oder größer.
Alternativ-Hypothese:
Der Hazardquotient HR ist kleiner als der fest vorgegebene maximale Wert ∆= 1+δ.
Testmethodik:
Die Falsifizierung der Nullhypothese erfolgt am Studienende durch Nachweis, daß im
einseitigen Konfidenzintervall für den Hazardquotienten der vorgegebene Wert
∆ = 1+δ nicht enthalten ist. Die Schätzung des Hazardquotienten erfolgt parametrisch
in einem univariaten Regressionsmodell (Maximum-Likelihood-Schätzung) mit Hilfe
der SAS-Prozedur PHREG. Die einseitige Konfidenzintervallgrenze ergibt sich
approximativ aus einer bei Parmar/ Machin, 1995, S. 87 angegebenen Formel.
Die Entscheidung über vorzeitigen Studienabbruch wegen erwiesener Unterlegenheit
der Testtherapie zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung wird anhand eines üblichen
Log-Rank-Tests gefällt. Vorzeitiger Studienabbruch aufgrund vorzeitigen Nachweises
der Nichtunterlegenheit wird nicht erwartet.
Signifikanzniveau:
Das globale Signifikanzniveau beträgt 0,05.
Zur Adjustierung der Zwischenauswertung wird ein gruppensequentieller Plan von
O’Brien und Fleming benutzt mit den Signifikanzniveaus:
Zwischenauswertung: 0,0052
Endauswertung: 0,0480
Auswertungsprinzip ist „intend to treat“.
9.5. Fallzahlplanung/ Powerabschätzung
In der Studie von Patchell et al., 1998 wurden mediane Overall-Überlebenszeiten von 43
Wochen in der Gruppe ohne Bestrahlung (N=46) und 48 Wochen in der Gruppe mit
Bestrahlung (N=49) festgestellt. Der mediane Unterschied beträgt 48 – 43 = 5 Wochen. Der
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Unterschied war im Log Rank-Test nicht signifikant (p=0,89). Wenn man exponentialverteilte
Überlebensdauer unterstellt, was in diesem Fall durchaus gerechtfertigt erscheint, resultiert
aus der Studie ein geschätzter Hazardquotient von HR = 48/43 = 1,17 mit einem zweiseitigen
95%-Konfidenzintervall von 0,78 - 1,75. Aus dieser Nonsignifikanz sind allerdings (wie stets)
statistisch valide Schlüsse nicht möglich. Abgesehen davon, hat der von den Autoren
offensichtlich angewandte, übliche Test auf Unterschiede (d.h. Falsifizierung der
Nullhypothese identischer Überlebensdauerverteilungen) eine Power von weniger als 20%.
In der beantragten Studie wird eine jährliche Rekrutierung von 10 (Fall a) bis 20 Patienten
(Fall b) pro Studienzentrum erwartet. Bei vierjähriger Rekrutierungsphase und 6
Studienzentren ergeben sich insgesamt 240 (a) bis 480 (b) Patienten.
Zum Zeitpunkt der Endauswertung zwei Jahre nach Rekrutierungsende und vierjähriger
vorangegangener Rekrutierungszeit kann man davon ausgehen, dass bei angenommener
medianer Überlebenszeit von 48 Wochen (wie in der Studie von Patchell et al.) der Anteil
Überlebender näherungsweise nur noch 12,9% beträgt (gleichmäßige Rekrutierungsrate
vorausgesetzt), so dass zu diesem Zeitpunkt mit 209 bis 418 kumulierten Todesereignissen zu
rechnen ist. Daraus ergibt sich, dass mit einer statistischen Power von 80% Hazardquotienten
ab 1,28 entsprechend 10,5 Wochen maximal tolerierbarer Mediandifferenz (a) bzw. 1,19
entsprechend 7,7 Wochen maximal tolerierbarer Mediandifferenz (b) aufdeckbar sind.
Dementsprechend ist mit einer Power von 80% die Nichtunterlegenheit der Testtherapie
gegenüber der Standardtherapie objektivierbar, wenn man von Unterschieden kleiner als 10,5
(a) bzw. 7,7 Wochen (b) absieht. Für den in der Studie von Patchell et al beobachteten
medianen Unterschied von 5 Wochen wäre in der beantragten Studie immer noch eine
statistische Power von 31% (worst case) bzw. 49% (best case) erreichbar. Der Wert von ∆ = 1
+ δ wird für den konfirmatorischen Test in Abhängigkeit allein von der erreichten Anzahl
Patienten aus einem der beiden o.g. Werte festgelegt.
Somit ist trotz der aufwendigeren methodisch korrekten Vorgehensweise des einseitigen
Äquivalenztestes die erreichbare statistische Power erheblich größer als in der Studie von
Patchell.
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9.6. Statistische Methoden für explorative Schlüsse und Software
Chi-Quadrat-Tests (bzw. bei zu kleinen Fallzahlen exakte Fisher-Tests) für
Homogenitätshypothesen (zur Überprüfung des Randomisationsergebnisses in prognostisch
bedeutsamen Variablen), Log-Rank-Tests zum nichtparametrischen Vergleich von
Ereigniszeitverteilungen und Cox-Regressionsmodelle zur Schätzung adjustierter relativer
Risiken im Therapievergleich und zur Einschätzung der Bedeutsamkeit prognostischer
Faktoren in explanatorischen Modellen. Die Ergebnisse der Auswertung werden in einem
biometrischen Abschlussbericht festgehalten.
Als Statistiksoftware wird SAS eingesetzt.
9.7. Datenerfassung und Datenverwaltung
Die Datenerfassung und Datenverwaltung erfolgt durch die Koordinierungsstelle
Neuroonkologie in der Klinik Bavaria, Kreischa. Hierzu wird ein den Datenerhebungsblättern
(„Einsendebögen“, CRF = case report forms) angepasstes Datenbankprogramm incl.
Plasuibilitätsprüfung eingesetzt.
Das Datenmonitoring erfolgt fortlaufend durch die Koordinierungsstelle und durch
gegenseitiges Monitoring der verschiedenen Studienzentren.
Die Koordinierungsstelle ist unabhängig von der Studienleitung, sie hat langjährige Erfahrung
in Handling multizentrischer neuroonkologischer Studien. Die Studienleitung wird fortlaufend
über den Stand der Rekrutierung und des Datenrücklaufes informiert. Die Daten werden an
den verantwortlichen Biometriker zur statistischen Analyse übergeben.
Die verwendeten Einsendebögen sind Bestandteil des Studienprotokolls (im Anhang).
Literatur zur Biometrie: Machin D, Campbell M: Statistical Tables for the Design of Clinical Trials. Blackwell Scientific Publ.: Oxford, 1987 Parmar MKB, Machin D: Survival Analysis. John Wiley & Sons: Chichester, 1995 Marubini E, Valsecchi MG: Analysing Survival Data from Clinical Trials and Observational Studies. John Wiley & Sons: Chichester, 1995 O’Brien PC, Fleming TR: A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics 35 (1979), 549-556
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10. Zugang zu den Patientendaten
Die im Rahmen der Studie erhobenen Daten werden vertraulich behandelt und sind nur den
behandelnden Ärzten namentlich bekannt. Außerdem dürfen von den Aufsichtsbehörden
autorisierte Personen im Beisein des Prüfarztes Einsicht in die Krankenakten nehmen. Zur
wissenschaftlichen Bewertung werden die Daten in anonymer Form mit Mitteln der EDV
gespeichert und ausgewertet.
11. Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung
11.1. Anforderungen an die Prüfzentren
Die Studie steht grundsätzlich allen interessierten Zentren offen, welche die im Protokoll
dokumentierten Therapieverfahren und –kontrollen durchführen wollen und die notwendige
Dokumentation leisten.
11.2. Verantwortlichkeit für das Studienmonitoring
Verantwortlich für das Studienmonitoring ist die Koordinierungsstelle in Kreischa.
Es wird empfohlen, für jedes Zentrum einen Ansprechpartner aus den an der Therapie
beteiligten Disziplinen (Neurochirurgie, Strahlentherapie, Neurologie, Innere Medizin,
Neuroradiologie) für die Studienzentrale zu benennen.
11.3. Überwachung des Studienablaufes/ Einhaltung des Protokolls
Der Ablauf der Studie und die Einhaltung der Protokollanforderungen werden durch die
Koordinierungsstelle in Kreischa verifiziert. Die Verantwortung für die individuellen
Therapieentscheidungen liegt bei den Zentren.
11.4. Verifizierung der Einwillungsbögen
Die Einwilligungsbögen werden in den jeweiligen Zentren abgelegt.
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11.5. Validierung der Laborparameter
Die in der Studie vorgesehenen Laborparameter erfordern keine über die in der allgemeinen
Patientenversorgung erforderlichen klinisch-chemischen Standards hinausgehenden
Qualitätsmerkmale der Teilnahmezentren.
11.6. Referenzzentrum für die Neuroradiologie
Prof. Dr. M. Schumacher, Neuroradiologisches Zentrum, Universität Freiburg, Breisacherstr.
64, Freiburg, Tel.: 0761 2705181, E-mail: [email protected]
11.7. Referenzzentrum für die Strahlentherapie
Prof. Dr. R. Engenhart-Cabillic, Abteilung für Strahlentherapie, Universität Marburg,
Baldingerstraße, 35043 Marburg, Tel.: 06421 286433, E-mail: [email protected]
marburg.de
11.8. Referenzzentrum für Neuropathologie
Prof. Dr. T Pietsch, Institut für Neuropathologie, Sigmund Freudstr., 53105 Bonn, Tel.: 0228
2876523, Fax.: 0228 2874331, E-mail: [email protected]
11.9. Referenzzentrum für Biometrie
Prof. Dr. R. Koch, Institut für Medizinische Informatik und Biometrie der Technischen
Universität Dresden, Löscherstr. 18, Dresden, Tel.: 0351 3177216, FAX: 0351 3177225, E-
mail: [email protected]
NOA 06 – Studie zur Therapie singulärer/solitärer Hirnmetastasen Protokoll-Version 16.3.2005 28/47
12. Ethische Aspekte
Die Studie kann nur mit Zustimmung der örtlichen Ethikkommission durchgeführt werden.
Ein positives Votum der Ethik-Kommission der Medizinischen Fakultät der Universität
Dresden liegt vor. Jeder Patient muss nach ausführlicher Aufklärung die von der
Ethikkommission gebilligte Einverständniserklärung unterzeichnen. Eine Teilnahme von
Patienten mit eingeschränkter Einsichts- oder Zustimmungsfähigkeit ist nicht möglich. Die
Daten werden anonymisiert an die Studienzentrale weitergereicht
13. Datenerhebung und Dokumentation
Um den Aufwand für die beteiligten Zentren gering zu erhalten, wurde die
Dokumentation auf das absolute Minimum beschränkt. Die Zentren selbst koordinieren
die Nachuntersuchungen für ihre Patienten. Alle 3 Monate soll eine Information über
den Stand der Therapie an die Studienzentrale in Dresden/Kreischa übermittelt werden,
die den Formblättern im Anhang und einer Kopie des EORTC QLQ entsprechen sollte.
14. Finanzierung und Versicherung
Eine finanzielle Unterstützung wird bei der NOA (Neuroonkologische
Arbeitsgemeinschaft in der Krebsgesellschaft) beantragt. Eine gesonderte
Patientenversicherung ist nicht notwendig, da ein Versicherungsschutz des Patienten im
Rahmen des stationären oder ambulanten Behandlungsvertrages besteht und im Rahmen
der Studie keine zusätzliche Therapie erfolgt.
NOA 06 – Studie zur Therapie singulärer/solitärer Hirnmetastasen Protokoll-Version 16.3.2005 29/47
15. Abschlußbericht und Publikation
Die Koordinierungsstelle erstellt gemeinsam mit dem Biometriker und der
Studienleitung einen Abschlußbericht, der dem NOA-Vorstand und allen teilnehmenden
Zentren zur Verfügung gestellt wird. Über das Procedere bezüglich der eventuellen
Publikation der Studienergebnisse kann zum jetzigen Zeitpunkt keine Angabe gemacht
werden. Es ist jedoch davon auszugehen, dass Zentren, die mindestens 5% der Patienten
einschleusen, an einer solchen Publikation beteiligt werden.
16. Abgrenzung der NOA-Hirnmetastasenstudie gegenüber der EORTC-
Hirnmetastasenstudie
Innerhalb der EORTC läuft seit November 1996 eine Hirnmetastasenstudie, in der keine
Ganzhirnbestrahlung versus Ganzhirnbestrahlung bei 1 bis 3 Hirnmetastasen solider Tumoren
nach chirurgischer Resektion oder Radiochirurgie prospektiv randomisiert evaluiert werden
sollen. Die in der EORTC laufende Studie unterscheidet sich grundlegend von der in der
NOA vorgeschlagenen Studie, da in der EORTC-Studie primär Patienten mit einzelnen und
multiplen (d.h. bis zu drei) Hirnmetastasen aufgenommen werden können und als primäre
Therapiemaßnahme neben der chirurgischen Exstirpation auch die Radiochirurgie zugelassen
ist. Außerdem ist in dieser Studie keine Stratifizierung der Therapie nach Primärtumoren
vorgesehen.
NOA 06 – Studie zur Therapie singulärer/solitärer Hirnmetastasen Protokoll-Version 16.3.2005 30/47
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NOA 06 – Studie zur Therapie singulärer/solitärer Hirnmetastasen Protokoll-Version 16.3.2005 34/47
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NOA 06 – Studie zur Therapie singulärer/solitärer Hirnmetastasen Protokoll-Version 16.3.2005 35/47
18. Verzeichnis der Anlagen
Patienteninformation 36
Einverständniserklärung 41
Datenspeicherung und –weitergabe 42
Unterschriftenseite 43
Richtlinien zur Durchführung der Strahlentherapie 44
Einverständniserklärung Strahlentherapie 45
Zeitlicher Ablauf 47
Datenerhebungsbögen (CRF)
Randomisation – Seiten 1 bis 3
Bestrahlung – Seiten 1 bis 2
Visite – Seite 1 bis 2
Adverse Event
Serious Adverse Event
Beobachtungsende
EORTC QLQ C-30 – Seiten 1 bis 4
Mini-Mental State Examination (MMSE) – Seiten 1 bis 2
Einsendebogen Hirntumor-Refernzzentrum
Referenzbegutachtung Neuroradiologie – Seiten 1 bis 3
NOA 06 – Studie zur Therapie singulärer/solitärer Hirnmetastasen Protokoll-Version 16.3.2005 36/47
Patienteninformation zur Teilnahme an nachfolgender multizentrischer
Therapiestudie:
Randomisierte Phase-III-Studie bei solitären / singulären Hirnmetastasen Liebe Patientin, lieber Patient, bei Ihnen ist ein Hirntumor diagnostiziert worden, bei dem es sich um die Absiedlung einer Tochtergeschwulst eines bösartigen Tumors handelt. Dieser Tumor kann durch eine Operation entfernt werden. Hirnmetastasen entstehen durch das Streuen von Tumorzellen auf dem Blutweg. Damit muss man befürchten, dass es wieder zu neuen Absiedlungen im Gehirn kommen könnte. Bis heute ist nicht bewiesen, ob nach einer bildgebend vollständigen operativen Entfernung einer einzelnen Hirnmetastase für den Patienten ein Therapievorteil besteht, wenn nach der Operation eine Ganzhirnbestrahlung angeschlossen wird oder ob es günstiger ist, wenn die Ganzhirnbestrahlung erst bei Auftreten eines erneuten Tumors eingesetzt wird. Man muss nämlich wissen, dass eine Ganzhirnbestrahlung nur einmal in einer Dosis von 40 Gy verabreicht werden kann.
Ziel der Studie
Die vorliegende Therapiestudie setzt sich zum Ziel, die Behandlung der Hirnmetastasen zu standardisieren und zu verbessern. Es soll untersucht werden, ob nach bildgebend vollständiger operativer Entfernung einer einzelnen Hirnmetastase auf die zusätzliche Ganzhirnbestrahlung verzichtet werden kann und eine Ganzhirnbestrahlung erst bei Auftreten eines Rückfalls eingesetzt wird. Damit besteht die Möglichkeit, die Ganzhirnbestrahlung, die nur einmal mit 40 Gy gegeben werden darf, für die Rezidivsituation vorzuhalten. Dies könnte die Überlebensprognose des Patienten günstig beeinflussen und verbessern. Diese nach internationalen Standards durchgeführte klinische Studie ist durch die Ethikkommission der Universität Dresden positiv begutachtet worden. Sollten vor der endgültigen Auswertung der Studie, die erst in ungefähr 5 Jahren erfolgen wird, neue Erkenntnisse entweder aus Zwischenanalysen dieser Studie oder anderen Studien eine Änderung der empfohlenen Therapie notwendig machen, wird Ihnen dies von uns über Ihren behandelnden Arzt unmittelbar mitgeteilt.
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Ablauf der Behandlung
Bevor Sie in die Studie aufgenommen werden, werden eine allgemein-körperliche Untersuchung, eine neurologische Untersuchung, Blutuntersuchungen, eine Röntgenuntersuchung des Thorax, ein Ganzkörpertumorstatus und eine Magnetresonanztomographie des Gehirns mit Kontrastmittel durchgeführt. Zusätzlich erfolgt nach der Operation eine Gewebsuntersuchung Ihres Hirntumors durch das Referenzzentrum für Neuropathologie in Bonn. Bevor Sie in die Studie aufgenommen werden können, muss durch eine postoperative MRT-Untersuchung mit Kontrastmittel innerhalb von 48 Stunden gesichert werden, dass der Tumor bildgebend vollständig entfernt wurde. Wenn diese Untersuchungen ergeben, dass die geplante Therapie für Sie in Frage kommt und wenn Sie zustimmen, werden Sie nach dem Zufallsprinzip entweder eine zusätzliche Ganzhirnbestrahlung erhalten oder nicht. In beiden Therapiearmen bleiben Sie in engmaschiger Kontrolle. Es werden in dreimonatigen Abständen klinische Untersuchungen, MRT- Kontrollen und in sechsmonatigen Abständen Ganzkörper-Tumorsuche und psychologische Tests durchgeführt. Bei Auftreten eines Rezidives im Gehirn können Sie dann innerhalb Ihres Therapiearmes einer erneuten Operation oder einer radiochirurgischen Maßnahme zugeführt werden. Sollten Sie im ersten Schritt der Behandlung noch keine Ganzhirnbestrahlung erhalten haben, kann diese jetzt verabreicht werden. Die Strahlentherapie dauert etwa 4 Wochen und wird in der Regel auf ambulanter Basis an 4-5 Tagen der Woche durchgeführt, d.h., eine stationäre Behandlung ist nicht erforderlich. Die Untersuchungen im Anschluss an die Strahlentherapie erfolgen alle 3 Monate nach Therapiebeginn.
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Risiken und Unannehmlichkeiten
Strahlentherapie des Gehirns Kopfschmerz, Müdigkeit und leichte Übelkeit (sogenannter Strahlenkater) als unmittelbare Folgen der Strahlenbehandlung sind heute deutlich seltener und schwächer als früher. Im Bereich der bestrahlten Kopfhaut werden die Haare ausfallen. Sie wachsen jedoch meist innerhalb der ersten Monate nach Bestrahlungsabschluss nach. Nur nach sehr hoher Strahlendosis bleibt die Haut für immer unbehaart. An der Haut selbst werden sich Trockenheit und eine leichte Rötung zeigen. Eine Beeinträchtigung der mitbestrahlten gesunden Hirnzellen lässt sich nicht ausschließen. Infolge von Wasseransammlung (Ödem) im Gehirn können sich während der Behandlung krankheitsbedingte Beschwerden (z. B. Lähmungen, Krampfanfälle, Kopfschmerzen) verstärken bzw. – wenn sie durch eine Operation beseitigt waren – vorübergehend wieder einstellen. Auch ein Nachlassen der Konzentrations- und Merkfähigkeit ist möglich. Weitere Informationen können Sie dem beiliegenden Merkblatt entnehmen. Ihr Arzt wird anhand dieses Merkblattes weitere Einzelheiten der Strahlenbehandlung eingehender besprechen. Blutabnahmen Zur Kontrolle sind während der Therapie regelmäßige Blutabnahmen erforderlich. Diese Blutabnahmen sind zur Diagnostik und im Rahmen der Therapie erforderlich und dienen nicht wissenschaftlichen Zwecken. Blutabnahme und Tumorgewebeuntersuchung zu wissenschaftlichen Zwecken Einmalig zu Beginn der Studie sollen 20 ml Blut zusätzlich abgenommen werden, um einen Vergleich der DNA von normalen Zellen und von Tumorzellen zu ermöglichen. Außerdem ist es vorgesehen, wissenschaftliche Begleituntersuchungen am Tumorgewebe durchzuführen. Aus den Blut- und Tumorgewebeuntersuchungen erhofft man neue Erkenntnisse in der Tumorentstehung zu erhalten, die u.U. später neuen Therapiekonzepten zugute kommen können. Die Zustimmung zur Blutabnahme und wissenschaftlichen Begleituntersuchung an Tumorgewebe erfolgt auf freiwilliger Basis. Sie ist nicht Bedingung für eine Aufnahme in die Studie.
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Bildgebende Untersuchungen
Eine Magnetresonanztomographie des Gehirns mit Gadolinium als Kontrastmittel wird vor und in regelmäßigen Abständen nach der Therapie durchgeführt. Falls Sie Metalle im Körper haben (Herzschrittmacher, metallische Herzklappen- oder Gefäß-Clips), darf keine Kernspintomographie durchgeführt werden. Dies bedeutet jedoch auch gleichzeitig den Ausschluss aus der Studie. Röntgenuntersuchungen des Thorax werden einmalig vor und während der Therapie je nach Bedarf durchgeführt. Nachuntersuchungen
Allgemein-körperliche und neurologische Untersuchung erfolgen regelmäßig. Nach Abschluss der Therapie werden Kontrolluntersuchungen in Abständen von 3 Monaten durchgeführt. Bildgebende Kontrollen des Tumors erfolgen ebenfalls im Rahmen dieser Nachuntersuchungen in 3-monatigen Abständen. Psychologische Tests und ein Ganzkörpertumorstatus werden alle 6 Monate vorgenommen. Der Tumorstatus umfasst einen Ultraschall von Leber, Milz und Niere, eine Lungen-Übersichtaufnahme mit ev. (wenn notwendig) Bauchorgane-Computertomographie und Lungen-Computertomographie.
Verlassen der Studie
Die Teilnahme an der Studie ist freiwillig. Sie können auch ohne Angaben von Gründen Ihre Teilnahme an der Studie jederzeit beenden. Falls Sie die Studie verlassen, werden Ihnen keine Nachteile entstehen, weder im Verhältnis zum behandelnden Arzt noch zu anderen Personen.
Versicherungsschutz
Bei der Studie werden Standardtherapieverfahren dokumentiert und miteinander verglichen. Ein Versicherungsschutz für den Patienten besteht für die stationäre und ambulante Behandlung im Rahmen des Behandlungsvertrages mit der jeweiligen Klinik. Ein darüber hinausreichender Versicherungsschutz besteht nicht und ist nicht erforderlich.
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Vertraulichkeit der Daten Die im Rahmen der Studie erhobenen Daten werden vertraulich behandelt und sind nur Ihren behandelnden Ärzten namentlich bekannt. Außerdem dürfen von den Aufsichtsbehörden autorisierte Personen im Beisein des Prüfarztes Einsicht in Ihre Krankenakten nehmen. Zur wissenschaftlichen Bewertung der Ergebnisse werden Ihre Daten in anonymer Form mit Mitteln der EDV gespeichert und ausgewertet (gemäß: § 40 Abs. 1 Satz 1 Ziffer 2 AMG).
Weitergehende Informationen
Falls während der Therapie weitere Fragen zum Ablauf des einzelnen Therapieabschnittes oder der gesamten Studie auftreten, können Sie diese mit dem betreuenden Zentrum vor Ort besprechen. Bei Unklarheiten werden sich die Sie betreuenden Ärztinnen und Ärzte an das Studienzentrum in Dresden wenden.
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Einverständnis zur Teilnahme an nachfolgender multizentrischer
Therapiestudie:
Randomisierte Phase-III-Studie bei solitären/singulären Hirnmetastasen Ich habe die entsprechende Patienteninformation gelesen und verstanden. Ich hatte ausreichend Zeit und Gelegenheit, meine Fragen zu erörtern und meine Entscheidung zu treffen. Ich bin über Natur, Zweck und mögliche Risiken der klinischen Studie, an der ich teilnehmen möchte, unterrichtet worden. Eine Kopie des Aufklärungsblattes und dieser Einverständniserklärung wurde mir ausgehändigt. ............................................................................................................................................. Ort, Datum ............................................................................................................................................. Name Unterschrift ............................................................................................................................................. Prüfarzt Unterschrift
Blutentnahme zu wissenschaftlichen Untersuchungen und Weiterleitung
von Blut und Tumorgewebe zu molekulargenetischen Untersuchungen. Ich bin damit einverstanden, dass durch die/den behandelnde/-n Ärztin/Arzt 20 ml EDTA-Blut abgenommen werden und anonymisiert als Vergleichsmaterial zu meinem Tumorgewebe für die Untersuchung tumortypischer Veränderungen der Erbinformation ausgewertet werden. Ich bin darüber informiert worden, dass diese Untersuchungen keinen direkten Einfluss auf die Behandlung im Rahmen dieser Studie haben und die Studienteilnahme unabhängig von meinem Einverständnis zu diesen Untersuchungen möglich ist. ............................................................................................................................................. Ort, Datum ............................................................................................................................................. Name Unterschrift
NOA 06 – Studie zur Therapie singulärer/solitärer Hirnmetastasen Protokoll-Version 16.3.2005 42/47
Datenspeicherung und -weitergabe Ich bin damit einverstanden, dass meine personenbezogenen Daten (insbesondere Name, Geburtsdatum, Diagnose sowie bisherige und zukünftige medizinisch wissenschaftliche Daten) erhoben und elektronisch gespeichert werden. Die elektronische Verarbeitung der Daten (Weitergabe, Speicherung und Auswertung) erfolgt unter Beachtung der gesetzlichen Regelungen zum Datenschutz. Alle Daten werden streng vertraulich behandelt. Diese Daten werden nur in anonymisierter Form ausgewertet und ggf. – ebenfalls in anonymisierter Form – in einer Fachzeitschrift veröffentlicht. Mit diesem Vorgehen bin ich einverstanden. ............................................................................................................................................. Ort, Datum ............................................................................................................................................. Name Unterschrift
NOA 06 – Studie zur Therapie singulärer/solitärer Hirnmetastasen Protokoll-Version 16.3.2005 43/47
Unterschriftenseite Der unterzeichnende Studienleiter und der unterzeichnende Biometriker sind verantwortlich für die Erstellung und Einhaltung des Protokolls in der vorliegenden Form. Dies gilt insbesondere für den Studienablauf, die Sicherheit der Behandlungen und die Einhaltung des Datenschutzes beim Umgang mit den Patientendaten. Dresden, den 16.03.2005 ______________ _________________ Prof. Dr. G. Schackert Prof. Dr. R. Koch Studienleiterin Biometriker
NOA 06 – Studie zur Therapie singulärer/solitärer Hirnmetastasen Protokoll-Version 16.3.2005 44/47
Richtlinien zur Strahlentherapie bei Hirnmetastasen
Spätestens 4 Wochen nach der Operation erfolgt die Strahlentherapie im Arm B.
Bestrahlungsplanung / Planungsvolumen
Es wird eine Ganzhirnbestrahlung durchgeführt.
Dosierung / Fraktionierung
Die Strahlentherapie erfolgt nach konventionellem Fraktionierungsschema, d.h., es werden in
20 Einzelfraktionen jeweils 2,0 Gy bis insgesamt 40,0 Gy über einen Zeitraum von 4 Wochen
appliziert.
Dosierung und Fraktionierung für die Ganzhirnbestrahlung:
Zielvolumen Zahl der Fraktionen Fraktionsdosis Gesamtdosis Dauer Ganzhirnbe- strahlung
20 2 Gy 40,0 Gy
4 Wochen
Nebenwirkungen der Strahlentherapie
Es können während der Bestrahlung Hirndrucksymptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit und
Erbrechen auftreten. Diese Erscheinungen werden durch die Applikation von Dexamethason
(z.B. 2 x 4 mg/Tag) abgemildert oder ganz beseitigt. Mit der Schädelbestrahlung ist generell
eine Alopezie verbunden, die u.U. nicht reversibel ist.
Einverständniserklärung
Die Patienten müssen über die Wirkungen und Nebenwirkungen der Strahlentherapie
aufgeklärt werden. Das Einverständnis zur Strahlentherapie muss durch einen
Radioonkologen gesondert eingeholt werden.
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Einverständniserklärung / Strahlentherapie Die Strahlentherapie ist eine wirkungsvolle Behandlungsmaßnahme. Wir achten darauf, dass
die Behandlung so schonend wie möglich durchgeführt wird. Trotz sorgfältiger Planung und
Durchführung sind Nebenwirkungen jedoch nicht immer zu vermeiden. Kopfschmerz,
Müdigkeit und leichte Übelkeit als unmittelbare Folgen der Strahlenbehandlung sind heute
selten und schwächer ausgeprägt als früher. Im Bereich der bestrahlten Kopfhaut werden die
Haare ausfallen. Sie wachsen jedoch in der Regel innerhalb der ersten Monate nach
Bestrahlungsabschluss nach. Seltener kann es zu einem bleibenden Haarverlust kommen. An
der Haut selbst wird sich eine vorübergehende Trockenheit und Rötung zeigen. Liegen
Gehörgang und Ohrmuschel im Bestrahlungsgebiet, kann es zu leicht nässenden
Hautreaktionen kommen. Diese unmittelbaren Nebenwirkungen der Strahlenbehandlung
heilen meist nach Bestrahlungsabschluss komplikationslos ab. Eine Beeinträchtigung der
mitbestrahlten gesunden Hirnzellen lässt sich nicht mit letzter Sicherheit ausschließen. In
Folge von Wasseransammlungen (Ödem) im Gehirn können sich während der Behandlung
krankheitsbedingte Beschwerden (z.B. Lähmungen, Krampfanfälle, Kopfschmerzen)
verstärken bzw. - wenn sie durch eine Operation beseitigt waren - vorübergehend wieder
einstellen. Auch ein Nachlassen der Konzentration und Merkfähigkeit ist möglich. Diese
Beschwerden können sich selten auch erst Monate nach Abschluss der Strahlenbehandlung
einstellen. Als weitere dauerhafte und schwerwiegende Spätfolgen können selten auftreten:
Wetterfühligkeit, rasche Ermüdbarkeit und geistige Verlangsamung, Beeinträchtigung der
Hormonbildung im Zwischenhirn bzw. in der Hirnanhangsdrüse mit Auswirkung auf den
Stoffwechsel (Schilddrüse). Sehr selten kommt es örtlich zu einem begrenzten Absterben von
benachbartem Hirngewebe (Hirnnekrose) und damit Ausfall eines Nervenzentrums. Gerade
die schwersten, der hier aufgeführten seltenen Komplikationen, wie bleibende Lähmungen,
können auch in Folge des Fortschreitens der Erkrankung auftreten und sind ohne Bestrahlung
sehr viel häufiger. Selten können nach einer Bestrahlung auch Zweittumoren auftreten.
Über die genannten Punkte wurde mit mir ausführlich und verständlich gesprochen. Ich kann
die Einwilligung jederzeit zurückziehen und eine andere Behandlung wählen. Dadurch
entstehen keine Nachteile.
NOA 06 – Studie zur Therapie singulärer/solitärer Hirnmetastasen Protokoll-Version 16.3.2005 46/47
Ich bestätige durch meine Unterschrift, dass ich heute durch den unten genannten
Strahlentherapeuten ausführlich über vorliegende Erkrankung, deren Heilungsaussichten, das
Ergebnis der Operation und die vorgesehene Behandlung unterrichtet worden bin.
Die Einwilligung zur maschinellen Verarbeitung der Patientendaten erfolgt gesondert.
........................................, den ..................... ............................................................................................ Unterschrift des Patienten ......................................................... Unterschrift des aufklärenden Arztes REFERENZZENTRUM - STRAHLENTHERAPIE
Das Referenzzentrum für die Strahlentherapie übernimmt die Aufgaben der Beratung der
teilnehmenden Ärzte, der wissenschaftlichen Bearbeitung der strahlentherapeutischen
Dokumentation und der Qualitätssicherung. Verantwortlich:
Prof. Dr. med. R. Engenhart-Cabillic
Klinik f. Strahlentherapie und Radioonkologie
Philipps-Universität, 35033 Marburg
Tel: 06421 / 286 6434, Fax 06421/ 286 6426
e-mail: [email protected]
Zeitlicher Ablauf Zeitpunkt Vor OP Operation + 4 Wochen
postoperativ alle 3 Monate postoperativ
alle 6 Monate postoperativ
Tod
Anamnese x Ein- und Ausschlusskriterien x x(1) Aufklärung/Einverständnis x Randomisation x Allgemeine Untersuchung x Ganzkörperstatus Abdomen (US/CT) mit Leber und Milz Lymphknoten (US/CT) Niere (US/CT) Primärtumorregion (US/CT) Röntgen-Thorax
x x x x x
Karnofskyindex x x x Extrazerebrale Metastasierung x x EORTC QLQ (Lebensqualität) x x Mini-Mental-Status x x Beginn der Bestrahlung x (2) MRT (ohne/mit) Gadolinum mit Referenzbegutachtung
x x
Erfassung AE, SAE x x Beobachtungsende (ggf.) Befragung Hausarzt
x
1) Prüfung des postoperativen 48-h- MRT auf negativen Resttumornachweis 2) nur Behandlungsgruppe B: Bestahlung für vier Wochen mit 2 Gy/Tag an fünf Tagen/Woche
NOA 06 Hirnmetastasen
RANDOMISATIONSBOGEN Seite 1
Zentrumsnummer: __ __
Geburtsdatum: __ __.__ __.__ __ __ __ Geschlecht: □ männlich □ weiblich
Kreischa , Februar 2005 Randomisation S. 1
Einschlusskriterien
ja
nein
1. männliche und weibliche Patienten zwischen 18 und 75 Jahre
2. Vorliegen nur einer histologisch gesicherten Hirnmetastase eines soliden Tumors, durch Operation vollständig entfernt
3. präoperatives MRT (nicht älter als 14 Tage präoperativ)
4. MRT-Kontrolle mit Gadolinium innerhalb der ersten 48 Stunden nach Operation ohne Resttumornachweis
5. Karnofsky Index ≥ 60% (nach Operation)
6. stabiler extrazerebraler Metastasierungsstatus (keine Progression in den letzten 4 Monaten)
7. schriftliche Einwilligung nach erfolgter Aufklärung des Patienten
Falls eine der Fragen mit nein beantwortet wurde, so kann der Patient nicht in die Studie eingeschlossen werden.
Ausschlusskriterien ja nein
1. lebens-oder studienlimitierende sonstige Erkrankung
2. nicht-resektable Metastasen (z. B. Stammganglien, Hirnstamm)
3. multiple Hirnmetastasen
4. vorbehandelte Hirnmetastasen
5. kleinzelliges Bronchialkarzinom
6. Mehrfachtumore, d.h. Zweitmalignome
7. postoperativer Resttumornachweis im MRT mit Gadolinium
8. progrediente extrazerebrale Metastasierung
9. metallische Fremdkörper, welche die MRT-Untersuchung nicht gestatten
10. Mangelnde Kooperationsbereitschaft
11. Bekannter oder anhaltender Medikamenten-, Drogen- oder Alkoholabusus
12. Frauen, die schwanger sind oder stillen
13. Frauen im gebärfähigen Alter, ohne medizinisch gesicherte Kontrazeption (Hysterektomie, Sterilisation, orale Kontrazeptiva)
Falls eine der Fragen mit ja beantwortet wurde, so kann der Patient nicht in die Studie eingeschlossen werden.
Der Patient wurde umfassend über den Studieninhalt informiert
und hat in die Teilnahme an der Studie am __ __ . __ __ . __ __ __ __ eingewilligt.
Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ ________________________
Unterschrift Prüfarzt
Zentrumsnummer: __ __
Geburtsdatum: __ __.__ __.__ __ __ __ Geschlecht: □ männlich □ weiblich
Kreischa , Februar 2005 Randomisation S. 2
Extrazerebrale Metastasierung? ja nein
wenn ja, Lokalisation: Lymphknoten Lunge Leber Skelett Peritoneum Spinalkanal Sonstige: __________________
NOA 06 Hirnmetastasen
RANDOMISATIONSBOGEN Seite 2
Lebensqualität
Karnofsky Index: __ __ __% Mini-Mental Status: __ __ EORTC QLQ-Bogen: Chemotherapie Protokoll: ________________________
Beginn: __ __ . __ __ . __ __ __ __
Ende: __ __ . __ __ . __ __ __ __
aktuelle Steroidgabe ja nein
Substanz _________________________________ Tagesdosis: ___________ aktuelle Antiepileptika ja nein
Substanz _________________________________
Datum der Untersuchung: __ __ . __ __ . __ __ __ __ Anamnese des Primärtumors
Datum der Erstdiagnose: __ __ . __ __ . __ __ __ __
Art: nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom Mammakarzinom malignes Melanom Nierenzellkarzinom anderes Karzinom, Ort: __________________________
unbekannter Primärtumor
Lokalisation: __________________________
Wurde eine Resektion durchgeführt? ja Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ nein
Histologie: __________________________
Wurde eine Strahentherapie durchgeführt? ja bis: __ __ . __ __ . __ __ __ __
Region: __________________________
Anamnese der Metastasierung
Datum der Erstdiagnose der Hirnmetastase: __ __ . __ __ . __ __ __ __
Lokalisation der Hirnmetastase: rechts links zentral
lobär: frontal temporal parietal occipital Kleinhirn Stammganglien Hirnstamm
Resektionsdatum: __ __ . __ __ . __ __ __ __
Datum des 48h postoperativen MRTs mit Gadolinium: __ __ . __ __ . __ __ __ __
Kreischa , Februar 2005 Randomisation S. 3
Wesentliche Nebendiagnosen:
Bezeichnung (Text) ICD Nummer Beginn (Monat/ Jahr)
aktut / chronisch
Intensität 1 = mild 2 = mäßig 3 = schwer 4 = lebensbedrohlich 5 = nicht beurteilbar
__ __ / __ __ __ __ akut chronisch
__ __ / __ __ __ __ akut chronisch
__ __ / __ __ __ __ akut chronisch
__ __ / __ __ __ __ akut chronisch
__ __ / __ __ __ __ akut chronisch
__ __ / __ __ __ __ akut chronisch
__ __ / __ __ __ __ akut chronisch
Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ ________________________
Name und Unterschrift Prüfarzt Faxnummer:
Zentrumsnummer: __ __
Geburtsdatum: __ __.__ __.__ __ __ __ Geschlecht: □ männlich □ weiblich
Randomisation (Von der Studienzentrale auszufüllen!)
Der Patient wurde in die Studie aufgenommen.
Ergebnis: Behandlungsgruppe A Behandlungsgruppe B (Radiato)
Patientennummer: ____________ _________________________________
Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ Unterschrift Randomisationszentrum
Ganzkörperstatus
Diagnostik Datum Befund 0=unauffällig 1=pathologisch 2=nicht untersucht
wenn pathologisch, bitte spezifizieren
Abdomen (mit Leber und Milz)
Ultraschall CT/MRT
__ __ . __ __ . __ __ __ __
__ __ . __ __ . __ __ __ __
Lymphknoten Ultraschall CT/MRT
__ __ . __ __ . __ __ __ __
__ __ . __ __ . __ __ __ __
Niere Ultraschall CT/MRT
__ __ . __ __ . __ __ __ __
__ __ . __ __ . __ __ __ __
Primärtumor-region
Ultraschall CT/MRT
__ __ . __ __ . __ __ __ __
__ __ . __ __ . __ __ __ __
Röntgen-Thorax __ __ . __ __ . __ __ __ __
NOA 06 Hirnmetastasen
RANDOMISATIONSBOGEN Seite 3
NOA 06 Hirnmetastasen
Nur für Patienten im Behandlungsarm B BESTRAHLUNG Seite 1
Geburtsdatum: __ __.__ __.__ __ __ __ Geschlecht: □ männlich □ weiblich
Aufkleber
Kreischa , Februar 2005 Bestrahlung S.1
Nebenwirkungen
Blutbild:
Zeitpunkt Laborwert Datum Wert in Gpt/l
Leukozyten __ __ . __ __ . __ __ __ __ __ __ __ , __ Therapiebeginn
Thrombozyten __ __ . __ __ . __ __ __ __ __ __ __ , __
Leukozyten __ __ . __ __ . __ __ __ __ __ __ __ , __ Therapieende
Thrombozyten __ __ . __ __ . __ __ __ __ __ __ __ , __
Leukozyten __ __ . __ __ . __ __ __ __ __ __ __ , __ Nadir
Thrombozyten __ __ . __ __ . __ __ __ __ __ __ __ , __
Neurologisch:
Kopfschmerzen: keine gering mäßig schwer
Übelkeit / Erbrechen: keine gelegentlich dauernd
Krampfanfälle: keine unter Medikation kontrolliert unter Medikation kaum beherrschbar
Bitte vom Radiotherapeuten 6 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung ausfüllen Therapie Beginn: __ __ . __ __ . __ __ __ __ Ende: __ __ . __ __ . __ __ __ __
Anzahl der Tage Einzeldosis Gesamtdosis
Hirnmetastase __ __ __ __ Gy __ __ Gy
Therapieunterbrechung? ja nein
wenn ja, Beginn: __ __ . __ __ . __ __ __ __ Ende: __ __ . __ __ . __ __ __ __
Abbruch der Bestrahlung? ja nein
wenn ja, Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __
Grund: ____________________________
Kreischa , Februar 2005 Beobachtungsende
Geburtsdatum: __ __.__ __.__ __ __ __ Geschlecht: □ männlich □ weiblich
Aufkleber
Kreischa , Februar 2005 Bestrahlung S.2
Bemerkung:
Sonstige:
Bezeichnung WHO-Grad
Hämatologisch
Gastrointestinal
Renal
Pulmonologisch
Fieber
Allergie
Haare
Infektionen
Herz und Gefäße
Neurologisch
Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ ________________________
Unterschrift Radiotherapeut
Nebenwirkungsscore / maximale Akut- Reaktionen (modifiziert nach WHO) Haut:
keine Reaktion geringes Erythem, Epilation, trockene Schuppung deutliches Erythem, mäßiges Ödem feuchte Epitheliolysen, massives Ödem Ulzeration, Nekrose
NOA 06 Hirnmetastasen
Nur für Patienten im Behandlungsarm B BESTRAHLUNG Seite 2
NOA 06 Hirnmetastasen
alle 3 Monate auszufüllen
VISITE Seite 1
Geburtsdatum: __ __.__ __.__ __ __ __ Geschlecht: □ männlich □ weiblich
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Kreischa , Februar 2005 Visite S. 1
Trat ein unerwünschtes Ereignis auf? ja, bitte „Adverse Event“ ausfüllen nein
aktuelle Antiepileptika ja nein
Substanz _________________________________
Datum der Untersuchung: __ __ . __ __ . __ __ __ __ Lebensqualität
Karnofsky Index: __ __ __ % Alle 6 Monate ausfüllen : EORTC QLQ-Bogen und Mini-Mental-Status: __ __ Datum der letzten Einschätzung __ __ . __ __ . __ __ __ __ aktuelle Steroidgabe ja nein
Substanz _________________________________ Tagesdosis: ___________
MRT
Datum des letzten MRT: __ __ . __ __ . __ __ __ __ mit Gadolinium ohne Gadolinium Ergebnis: tumorfrei Rezidiv (zerebral)
wenn Rezidiv, Lokalisation: lobär: frontal rechts links temporal rechts links parietal rechts links occipital rechts links Stammganglien rechts links Kleinhirn rechts links Hirnstamm Anzahl der Metastasen: __ __ Wurde eine Referezbeurteilung veranlasst? ja nein
Einschätzungsintervall: mindestens alle 6 Monate
Staging erfolgt? ja Datum __ __ . __ __ . __ __ __ __ nein
Extrazerebrale Metastasierung? ja nein
wenn ja, Lokalisation: Primärtumororgan Lymphknoten Lunge Leber Skelett Peritoneum Spinalkanal Sonstige: ___________________ Therapie
Therapiedurchführung seit der letzen Untersuchung? ja nein
wenn ja: Operation / Resektion Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __
Ausmaß: komplett inkomplett
Region: _______________________
Radiochirurgie Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __
Chemotherapie Protokoll: ________________________
Beginn: __ __ . __ __ . __ __ __ __
Ende: __ __ . __ __ . __ __ __ __
Bestrahlung Region : ________________________
Gesamtdosis: __ __ Gy
Beginn: __ __ . __ __ . __ __ __ __
Ende: __ __ . __ __ . __ __ __ __
Kreischa , Februar 2005 Visite S. 2
Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ ________________________
Unterschrift Prüfarzt
Neurologischer Befund: unauffälliger Befund ja nein
Hirndruckzeichen ja nein Hemisymptomatik ja nein Hirnnervenausfälle ja nein Zerebelläres Syndrom ja nein Spinales / radikuläres Syndrom ja nein Anfälle ja nein Psychosyndrom ja nein
NOA 06 Hirnmetastasen
alle 3 Monate auszufüllen
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Geburtsdatum: __ __.__ __.__ __ __ __ Geschlecht: □ männlich □ weiblich
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NOA 06 Hirnmetastasen
ADVERSE EVENT
Geburtsdatum: __ __.__ __.__ __ __ __ Geschlecht: □ männlich □ weiblich
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Kreischa , Februar 2005 Unerwünschte Ereignisse
Intensität Kausalität Sicherheit Maßnahmen Ergebnis 1 = mild 2 = mäßig 3 = schwer
1 = Studientherapie (Radiato) 2 = sonst. Tumortherapie 3 = Tumor 4 = Begleitmedikation 5 = Diagnostik 6 = Multifaktoriell 7 = kein Zusammenhang 8 = unklar
1 = gesichert 2 = wahrscheinlich 3 = möglich 4 = unwahrscheinlich 5 = kein Zusammenhang 6 = nicht beurteilbar
1 = keine 2 = Beleitmedikation 3 = Hospitalisierung erforderlich o. verlängert 4 = Ausschluss aus der Studie 5 = Dosierungsänderung der Therapie 6 = Sonstiges
1 = nicht mehr nachweisbar 2 = andauernde Folgeerkrankung 3 = anhaltend 4 = Tod 5 = unbekannt
Bitte notieren Sie alle unerwünschten Ereignisse (AE), die zwischen dem Einschluss und dem Studienende beobachtet werden. Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE) sind innerhalb von 24 Stunden zum Studienkoordinationszentrum (Frau Dr. med. B. Müller) zu faxen: 065206 6 2954
Nr.
Unerwünschtes Ereignis ein Ereignis pro Zeile
schwerwiegendwenn ja, bitte „Serious
Adverse Event“ ausfüllen
Visite
Beginn
Ende
Inte
nsitä
t
Kau
salit
ät
Sich
erhe
it
Maß
nahm
en
Aus
gang
ja nein
_ _._ _._ _ _ _
_ _._ _._ _ _ _ anhaltend
ja nein
_ _._ _._ _ _ _
_ _._ _._ _ _ _ anhaltend
ja nein
_ _._ _._ _ _ _
_ _._ _._ _ _ _ anhaltend
ja nein
_ _._ _._ _ _ _
_ _._ _._ _ _ _ anhaltend
Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ ________________________
Unterschrift Prüfarzt
NOA 06 Hirnmetastasen
SERIOUS ADVERSE EVENT Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
Geburtsdatum: __ __.__ __.__ __ __ __ Geschlecht: □ männlich □ weiblich
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Kreischa , Februar 2005 Serious Adverse Event
Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ ________________________
Unterschrift Prüfarzt
Erstbericht Folge- bzw. Abschlussbericht
Bezeichnung des schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses: (medizinischer Terminus)
_____________________________________________________________________________________________
AE Nummer: ________ Verlauf Beginn des Ereignisses __ __ . __ __ . __ __ __ __ Ende __ __ . __ __ . __ __ __ __
anhaltend
Tod (Bitte Bogen Beobachtungsende ausfüllen!)
lebensbedrohlicher Zustand
bleibende oder erhebliche Schäden
Invalidität
stationäre Behandlung oder Verlängerung einer laufenden stationären Behandlung erforderlich
maligne Erkrankung
angeborene Missbildung oder Geburtsfehler
Wurde dieses SAE behandelt? ja nein
Bitte schicken Sie diese Seite innerhalb von 24 Stunden an die Studienkoordination (Frau Dr. med. B. Müller) per Fax: 035206 6 2954
genauere Angaben zur Ursache (Medikation, sonstige Maßnahmen ...)
Kreischa , Februar 2005 Beobachtungsende
Ich bestätige hiermit, dass alle Angaben korrekt und vollständig sind. Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ ________________________
Unterschrift Prüfarzt
Datum der letzten Visite: __ __ . __ __ . __ __ __ __
Datum der letzten MRT-Untersuchung: __ __ . __ __ . __ __ __ __
Gründe für das Beobachtungsende: Tod, Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __
Autopsie: ja nein unbekannt
Todesursache:_______________________________________________________________ Kausalität: Studientherapie (Radiato) sonst. Tumortherapie Tumor Begleitmedikation Diagnostik multifaktoriell kein Zusammenhang unklar
Ausscheiden des Patienten auf eigenen Wunsch
(Schwerwiegendes) Unerwünschtes Ereignis
___________________________________________________________________________________ Name und Nummer des Ereignisses
nach Beginn der Studie aufgetretenes Ausschlusskriterium, das definitiv nicht im Zusammenhang mit der Therapie steht
ungenügende Compliance des Patienten
andere Gründe: ___________________________________________________________
NOA 06 Hirnmetastasen
BEOBACHTUNGSENDE
Geburtsdatum: __ __.__ __.__ __ __ __ Geschlecht: □ männlich □ weiblich
Aufkleber
EORTC QLQ C-30 S.1Kreischa, Version März 2005
NOA 06 Hirnmetastasen Zentrumsnummer: __ __ Patientennummer: __ __ __
EORTC QLQ C-30 Datum __ __ . __ __ . __ __ __ __
Ziel dieses Fragebogens ist es, herauszufinden, wie sehr Ihre Erkrankung Ihr Leben in den vergangenen 7 Tagen beeinflusst hat. Bitte kreuzen Sie zu jeder Frage nur ein Kästchen an.
(Bitte in jeder Zeile nur einmal kreuzen)
überhaupt nicht wenig mäßig sehr
1. Bereitet es Ihnen Schwierigkeiten, sich körperlich anzustrengen (z. B.: eine schwere Einkaufstasche zu tragen)?
2. Bereitet es Ihnen Schwierigkeiten, einen längeren Spaziergang zu machen?
3. Bereitet es Ihnen Schwierigkeiten, eine kurze Strecke außer Haus zu gehen?
4. Müssen Sie tagsüber im Bett liegen oder in einem Sessel sitzen?
5. Brauchen Sie Hilfe beim Essen, Anziehen, Waschen oder benutzen der Toilette?
(Bitte in jeder Zeile nur einmal kreuzen)
während der letzten Woche: überhaupt nicht wenig mäßig sehr
6. Waren Sie bei der Arbeit oder bei anderen tagtäglichen Beschäftigungen eingeschränkt?
7. Waren sie bei Ihren Hobbys oder anderen Freizeitbeschäftigungen eingeschränkt?
8. Waren Sie kurzatmig?
9. Hatten Sie Schmerzen?
10. Mußten Sie sich ausruhen?
11. Hatten Sie Schlafstörungen?
12. Fühlten Sie sich schwach?
EORTC QLQ C-30 S.2Kreischa, Version März 2005
NOA 06 Hirnmetastasen
Zentrumsnummer: __ __ Patientennummer: __ __ __
(Bitte in jeder Zeile nur einmal kreuzen)
während der letzten Woche: überhaupt nicht wenig mäßig sehr
13. Hatten Sie Appetitmangel?
14. War Ihnen übel?
15. Haben Sie erbrochen?
16. Hatten Sie Verstopfung?
17. Hatten Sie Durchfall?
18. Waren Sie müde?
19. Fühlten Sie sich durch Schmerzen in Ihrem alltäglichen Leben beeinträchtigt?
20. Hatten Sie Schwierigkeiten, sich auf etwas zu konzentrieren, z. B.: auf das Zeitungslesen oder das Fernsehen?
21. Fühlten Sie sich angespannt?
22. Haben Sie sich Sorgen gemacht?
23. Waren Sie reizbar?
24. Fühlten Sie sich niedergeschlagen?
25. Hatten Sie Schwierigkeiten, sich an Dinge zu erinnern?
26. Hat Ihr körperlicher Zustand oder Ihre medizinische Behandlung Ihr Familienleben beeinträchtigt?
27. Hat Ihr körperlicher Zustand oder Ihre medizinische Behandlung Ihr Zusammensein oder Ihre gemeinsamen Unternehmungen mit anderen Menschen beeinträchtigt?
28. Hat Ihr körperlicher Zustand oder Ihre medizinische Behandlung für Sie finanzielle Schwierigkeiten mit sich gebracht?
EORTC QLQ C-30 S.3Kreischa, Version März 2005
NOA 06 Hirnmetastasen
Zentrumsnummer: __ __ Patientennummer: __ __ __
Bitte kreuzen Sie bei den folgenden Fragen die Zahl zwischen 1 und 7 an, die am besten auf Sie zutrifft.
29. Wie würden Sie insgesamt Ihren Gesundheitszustand während der letzten Woche einschätzen?
1 2 3 4 5 6 7
sehr schlecht ausgezeichnet
30. Wie würden Sie insgesamt Ihre Lebensqualität während der letzten Woche einschätzen?
1 2 3 4 5 6 7
sehr schlecht ausgezeichnet
(Bitte in jeder Zeile nur einmal kreuzen)
während der letzten Woche: überhaupt nicht wenig mäßig sehr
31. Fühlten Sie sich unsicher in Bezug auf die Zukunft?
32. Hatten Sie das Gefühl, gesundheitlich Rückschläge erlitten zu haben?
33. Waren Sie besorgt, daß Ihr Familienleben gestört werden könnte?
34. Hatten Sie Kopfschmerzen?
35. Hat sich Ihre Einstellung zur Zukunft verschlechtert?
36. Haben Sie doppelt gesehen?
37. Haben Sie verschwommen gesehen?
38. Hatten Sie Schwierigkeiten beim Lesen?
39. Hatten Sie Anfälle?
40. Hatten Sie ein Schwächegefühl auf einer Körperseite?
41. Bereitete es Ihnen Mühe, die richtigen Worte zu finden?
42. Hatten Sie Schwierigkeiten beim Sprechen?
43. Bereitete es Ihnen Mühe, anderen Ihre Gedanken mitzuteilen?
EORTC QLQ C-30 S.4Kreischa, Version März 2005
NOA 06 Hirnmetastasen
Zentrumsnummer: __ __ Patientennummer: __ __ __
Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ _______________________________Unterschrift Übertragender
(Bitte in jeder Zeile nur einmal kreuzen)
während der letzten Woche: überhaupt nicht wenig mäßig sehr
44. Fühlten Sie sich tagsüber schläfrig?
45. Hatten Sie Koordinationsprobleme?
46. Machte Ihnen Haarverlust zuschaffen?
47. Machte Ihnen Hautjucken zuschaffen?
48. Hatten Sie ein Schwächegefühl in beiden Beinen?
49. Fühlten Sie sich unsicher auf beiden Beinen?
50. Hatten Sie Mühe Ihre Blase zu kontrollieren?
Wurden alle Fragen vom Patienten beantwortet? ja nein
Mini Mental State Examination (MMSE) Funktion Punkte
I. Orientierung
Zuerst nach dem Datum fragen, dann gezielt nach den noch fehlenden Punkten (z.B. „Können Sie mir auch sagen, welche Jahreszeit jetzt ist?").
1. Datum 1/0 2. Jahreszeit 1/0 3. Jahr 1/0 4. Wochentag 1/0 5. Monat 1/0
Zuerst nach dem Namen der Klinik fragen, dann nach Station / Stockwerk, Stadt / Stadtteil usw. fragen. In Großstädten sollte nicht nach Stadt und Landkreis, sondern nach Stadt und Stadtteil gefragt werden. Gefragt wird in jedem Fall nach dem aktuellen Aufenthaltsort und nicht nach dem Wohnort.
6. Bundesland 1/0 7. Landeskreis / Stadt 1/0 8. Stadt / Stadtteil 1/0 9. Krankenhaus 1/0 10. Station / Stockwerk 1/0
II. Merkfähigkeit
Der Untersuchte muß zuerst gefragt werden, ob er mit einem kleinen Gedächtnistest einverstanden ist. Er wird daraufhingewiesen, daß er sich 3 Begriffe merken soll. Die Begriffe langsam und deutlich - im Abstand von jeweils ca. I Sekunde - nennen. Direkt danach die 3 Begriffe wiederholen lassen, der erste Versuch bestimmt die Punktzahl. Gegenbenenfalls wiederholen, bis der Untersuchte alle 3 Begriffe gelernt hat. Die Anzahl der notwendigen Versuche zählen und notieren (max. 6 Versuche zulässig). Wenn nicht alle 3 Begriffe gelernt wurden, kann der Gedächtnistest nicht durchgeführt werden.
11. Apfel 1/0 12. Pfennig 1/0 13. Tisch 1/0
III. Aufmerksamkeit und Rechenfertigkeit
Beginnend bei 100 muß fünfmal jeweils 7 subtrahiert werden. Jeden einzelnen Rechenschritt unabhängig vom vorangehenden beurteilen, damit ein Fehler nicht mehrfach gewertet wird. Alternativ (z.B. wenn der Untersuchte nicht rechnen kann oder will) kann in Ausnahmefällen das Wort „STUHL" rückwärts buchstabiert werden. Das Wort sollte zunächst vorwärts buchstabiert und, wenn nötig, korrigiert werden. Die Punktzahl ergibt sich dann aus der Anzahl der Buchstaben, die in der richtigen Reihenfolge genannt werden (z.B. „LHTUS" = 3 Punkte).
14. <93> 1/0 15. <86> 1/0 16. <79> 1/0 17. <72> 1/0 18. <65> 1/0 19. alternativ: „STUHL" rückwärts buchstabieren: LHUTS 1/0
IV. Erinnerungsfähigkeit
Der Untersuchte muß die 3 Begriffe nennen, die er sich merken sollte.
20. Apfel 1/0 21. Pfennig 1/0 22. Tisch 1/0
V. Sprache
Eine Uhr und ein Stift werden gezeigt, der Untersuchte muß diese richtig benennen.
23. Armbanduhr benennen 1/0 24. Bleistift benennen 1/0
Der folgende Satz muß unmittelbar nachgesprochen werden, nur 1 Versuch ist erlaubt. Es ist nicht zulässig, die Redewendung „Kein wenn und aber" zu benutzen.
25. Nachsprechen des Satzes „kein wenn und oder aber“ (max. 3 Wiederholungen)
1/0
Der Untersuchte erhält ein Blatt Papier, der dreistufige Befehl wird nur einmal erteilt. 1 Punkt für jeden Teil, der korrekt befolgt wird.
26. Kommandos befolgen: Nehmen Sie bitte das Papier in die Hand. 1/0 Falten Sie es in der Mitte. 1/0 Lassen Sie es auf den Boden fallen. 1/0
Die Buchstaben („AUGEN ZU") im folgenden Test müssen so groß sein, daß sie auch bei eingeschränktem Visus noch lesbar sind. 1 Punkt wird nur dann gegeben, wenn die Augen wirklich geschlossen sind.
27. Schriftliche Anweisung befolgen: „AUGEN ZU" 1/0
Im folgenden Test darf kein Satz diktiert werden, die Ausführung muß spontan erfolgen. Der Satz muß Subjekt und Prädikat enthalten und sinnvoll sein. Korrekte Grammatik und Interpunktion ist nicht gefordert. Das Schreiben von Namen und Anschrift ist nicht ausreichend.
28. Schreiben Sie bitte irgendeinen Satz. 1/0
Auf einem Blatt Papier sind 2 sich überschneidende Fünfecke dargestellt, der Untersuchte soll diese so exakt wie möglich abzeichnen. Alle 10 Ecken müssen wiedergegeben sein und 2 davon sich überschneiden, nur dann wird 1 Punkt gegeben.
29. Fünfecke nachzeichnen 1/0
Summe maximal 30
NOA 06 Hirnmetastasen
REFERENZBEGUTACHTUNG NEURORADIOLOGIE
Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ ________________________
Unterschrift Prüfarzt
Einsendendes Zentrum: _____________________
Patientennummer: _____________________
Geschlecht: m w
Geburtsdatum: __ __ . __ __ . __ __ __ __
Histologie - Primärtumor nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom
Mammakarzinom
malignes Melanom
Nierenzellkarzinom
anderes Karzinom
Lokalisation der Hirnmetastase:
lobär:
rechts links zentral
frontal temporal parietal occipital
Kleinhirn Stammganglien Hirnstamm
Operation der Hirnmetastase: __ __ . __ __ . __ __ __ __
postoperatives MRT- Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __
Neuroradiologischer Befund des lokalen Studienzentrums:
Einsendebogen für die standardisierte Neuroradiologische
Referenzbegutachtung zu Beginn der Studie
An:
Prof. Dr. M. Schumacher, Neuroradiologisches Zentrum, Universität Freiburg, Breisacherstr. 64, 79106 Freiburg Tel.: 0761 2705181, Fax: 0761 2705195
Die standardisierte und einheitliche neuroradiologische Begutachtung durch ein Neuroradiologisches Referenzzentrum ist wesentlich für die hier angeführte Studie bei Hirnmetastasen. Die bildgebend vollständige Entfernung der zerebralen Metastase ist Bedingung.
NOA 06 Hirnmetastasen
REFERENZBEGUTACHTUNG NEURORADIOLOGIE
Antwortbogen für die standardisierte Neuroradiologische Referenzbegutachtung zu Beginn der Studie
Einsendendes Zentrum: _____________________
Patientennummer: _____________________
Geschlecht: m w
Geburtsdatum: __ __ . __ __ . __ __ __ __
Operation der Hirnmetastase: __ __ . __ __ . __ __ __ __
MRT- Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __
Lokalisation der Hirnmetastase: lobär:
frontal rechts links
temporal rechts links
parietal rechts links
occipital rechts links
Stammganglien rechts links
Kleinhirn rechts links
Hirnstamm
Anzahl der Metastasen: _________
Wir bestätigen die vollständige Metastasenentfernung: ja nein
Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ _____________________________
Unterschrift Prof. Dr. Schumacher
NOA 06 Hirnmetastasen
REFERENZBEGUTACHTUNG NEURORADIOLOGIE
Verlaufsmeldebogen für die standardisierte Neuroradiologische
Referenzbegutachtung alle 3 Monate
An:
Prof. Dr. M. Schumacher, Neuroradiologisches Zentrum, Universität Freiburg, Breisacherstr. 64, 79106 Freiburg Tel.: 0761 2705181, Fax: 0761 2705195
Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ _____________________________
Unterschrift Prof. Dr. Schumacher
Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ ________________________
Unterschrift Prüfarzt
MRT- Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __
Lokalisation der Hirnmetastase: lobär:
frontal rechts links
temporal rechts links
parietal rechts links
occipital rechts links
Stammganglien rechts links
Kleinhirn rechts links
Hirnstamm
Anzahl der Metastasen _________
Rezidiv: ja nein unklarer Befund Wenn ja : an ursprünglicher Lokalisation neue Lokalisation sonstiger Befund ____________________________
Einsendendes Zentrum: _____________________
Patientennummer: _____________________
Geschlecht: m w
Geburtsdatum: __ __ . __ __ . __ __ __ __
Operation der 1. Hirnmetastase: __ __ . __ __ . __ __ __ __
Operation des zerebralen Rezidives: __ __ . __ __ . __ __ __ __
Studienarm: Behandlungsgruppe A
Behandlungsgruppe B (Radiato)
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