BU
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ES
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ISIK
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NG
„Risiken pflanzlicher Stoffe – NEM ohne
Risiken ?“
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen
Abteilung Lebensmittelsicherheit
Bundesinstitut für Risikobewertung
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 2
Vorkommen und Bedeutung von Pflanzen(-teilen) in Lebensmitteln
• Traditionelle Verwendung
• Gemüse und Früchte
• Gewürze und Kräuter
• „Neuere Einsatzgebiete“
• Nahrungsergänzungsmittel (NEM)
• Neuartige Lebensmittel
• Isolierte Inhaltsstoffe O
OR
R
R
R
R
R
R
+
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 3
Beurteilung von potentiell toxischen Pflanzenstoffen
natürliche Bestandteile von Obst, Gemüse, Kräutern und Gewürzen
normale und abwechslungsreiche Ernährung
geringe Exposition
Potentiell problematisch:
erhöhte Exposition, z.B. bei einseitiger Ernährung oder bei
Einnahme bestimmter Nahrungsergänzungsmittel
Paracelsus (Theophrastus von Hohenheim, 1493-1541) „All Ding’ sind Gift und nichts ohn’ Gift; allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist.“
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 4
Besonderheiten bei der Risikobewertung von Pflanzen
und pflanzlichen Zubereitungen
• Matrixeffekte (Bioverfügbarkeit, Bio(de)aktivierung)
• Neubewertung von Zubereitungen (Extrakte, Konzentrate NEM)
• Abgrenzung zu Arzneimitteln (traditionelle AM)
• Psychotrope Wirkungen
• Expositionsabschätzung
• Einzelfallentscheidung
Coppens et al. (2006)
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 5
Phototoxizität
Metabolisierung von Fremdstoffen
Furocumarine
Johanniskraut
OO O
R1
R2
12
345
81‘2‘
3‘4‘
5‘
Hyperforin
Cumarin,
Kavalaktone Lebertoxizität
Zellatmung Cyanogene
Glykoside
Amygdalin
Mechanismen toxischer Wirkungen/Angriffspunkte
von Pflanzenstoffen
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 6
Study group: 24 healthy non-smoking subjects (12 ♀ 12 ♂)
each receiving all the 4 applications (one-week distance of time)
administration in the morning on an empty stomach
Study design
Four-way crossover study
according to criteria of
investigation of bioequivalence
(relative bioavailability) in
pharmacology
Intraindividual comparison of
kinetics reduces variability
Collection of blood: after 0, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105 min (peak level: time, extent ?)
Quantitative collection of urine: 0-2, 2-4, 4-6, 6-8 h (amount excreted ?)
Measurement: 7OHC (glucuronidase pre-treatment, LC-MS/MS, deuterated internal standard)
Way D
Way C
Way B Way A
12 mg coumarin in a
capsule, reference
1.92 g Cassia cinnamon
(coumarin: 6240 mg/kg,
12 mg) in 7 capsules
125 mL self-prepared cinnamon tea
(coumarin: 96 mg/L, 12 mg)
1.92 g cinnamon
(coumarin: 6240 mg/kg,
12 mg) in 200 g rice pudding
(Abraham et al.
Mol.Nutr. Food Res 2011)
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 7
Results
7-OH-Coumarin in plasma
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
0 15 30 45 60 75 90 105 120
min after administration
ng/mL
A Coumarin cps
B Cinnamon cps
C Cinnamon tea
D Rice pudding
(Abraham et al. Mol. Nutr. Food Res 2011)
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 8
Neurotoxizität
-Thujon
GABA Antagonist
Morphin
ZNS
Solanin, Chaconin
Cholinesterasehemmung
Ephedrin Alkaloide
Adrenalin Agonist
O
Mechanismen toxischer Wirkungen/Angriffspunkte
von Pflanzenstoffen
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 9
Genotoxizität/ Kanzerogenität
OCH3
R
CH2
CHCH2
CH2
CHCH2
O
O
Safrol
Methyeugenol, Estragol
Aristolochiasäure
Pyrrolizidinalkaloide
Mechanismen toxischer Wirkungen/Angriffspunkte
von Pflanzenstoffen
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 10
Hormonsystem
Isoflavone
estrogene Wirkung
Glycyrrhizin
mineralkortikoide Wirkung
O
H
H
COOH
H
O
O
COOH
OH
OH
O
OOH
OH
OH
HOOC
OHO
OH OOH
Genistein
Mechanismen toxischer Wirkungen/Angriffspunkte
von Pflanzenstoffen
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 11
Struktur: Isoflavone - Estradiol
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 12
Strukturähnlichkeiten mit Estradiol
Phytoestrogene imitieren Östrogene
ER ER
Phytoöstrogen
(Daidzein)
Steroidales Östrogen
17b-Estradiol
..wirken östrogenartig....
ER = humaner Östrogen-Rezeptor
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 13
Molekulare Wirkungen von Hormonrezeptor-Liganden
Östrogene: 17 b-Estradiol [E2]
Der Östrogen-Rezeptor [ER]
Östrogen-
Rezeptor
mRNA
Zielproteine Zelle
Zelluläre Funktionen werden beeinflusst
z.B. Proliferation und Wachstum von Zellen
Zellkern Kernrezeptor
+ Co-Faktoren G
G
G
Agonistische Wirkung: östrogenartige Wirkung
Antagonistische Wirkung: antiöstrogenartige Wirkung
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 14
Estrogenrezeptoren ER-alpha und ER-beta
Gruber et al. 2002; Kuiper et al. 1997 u. 1998
Relative Bindungsaffinität:
Deutliche Unterschiede je nach Ligand und Rezeptortyp
0,0001 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000 10000 100000
0
20000
40000
60000
80000
100000
120000
140000 Estradiol
Coumestrol
Genistein
Daidzein
Rela
tive L
ichte
inheite
n
Konzentration nMRelative potency
EC50 E2/
EC50 test compound
E2 1
Daidzein 4 x 10-4
Genistein 3 x 10-4
1000-fold less
potent
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 15
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 16
Target group:
peri-/post-menopausal women
=
potential risk group !
Jakobs et al., 2009; Mol. Nutr. Food Res.: Systemtischer Review:
keine nachweisbaren Wirkungen!
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 17
Datenanalyse: Wachstumsstimulation von humanen
Brustkrebszellen durch Genistein in vitro
MCF7 = estrogen-sensitive humane
Brustkrebszelllinie
Wachstumstimulation durch Isoflavone
in niedrigen Konzentrationen in vitro
Daten aus Hsieh et al. 1998
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 18
Datenanalyse: Wachstumsstimulation von humanen
Brustkrebszellen durch Genistein in vivo
Daten aus Ju et al. 2006 und Allred et al., 2004
NC ( Negativ-Kontrolle); SF (Sojamehl + Isoflavon-
Gemisch); MOL (Soja Melasse); NS (Soja-Extrakt-
Präparat); MI (Isoflavon-Gemisch aufgereinigt); Gi (reines
Genistin); PC (Positiv-Kontrolle mit 17beta-Estradiol)
Gabe von Genistein in äquivalenten Mengen
Athymische, ovariektomierte Mäuse (implantierte MCF-7 Brustkrebszellen)
MCF-7 = Kontrolle, 500 GEN = 500 ppm Genistein, E2 =
17beta-Estradiol
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 19
BfR Risikobewertung: in vivo Daten
Besorgnis über potenziell nachteilige Effekte,
insbesondere Promotion einer Kanzerogenese
Förderung der Kanzerogenese durch Genistein im Tiermodell (Xenograft)
Im Tiermodell an Mäusen mit implantierten menschlichen Brustkrebszellen
bewirkte Verfütterung von Genistein bzw. Sojaproteinisolat beschleunigte Wachstum
dieser Tumorzellen.
Ju et al., 2001; Ju et al., 2006; Power et al., 2006; Saarinen et al., 2006
Aber: Uneinheitliche Datenlage, verschiedene Tierstudien / Tiermodelle zeigen
keine Tumor-promovierenden Effekte.
Übertragbarkeit auf den Menschen gegeben?
Besteht ein Risiko prokarzinogener Effekte insbesondere bei Frauen mit erhöhtem
Brustkrebsrisiko bzw. mit bereits vorhandenen (unbekannten) Estrogenrezeptor-
positiven Mammakarzinomzellen?
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 20
Datenanalyse: Humanstudien Isoflavone und Brustkrebs
Risikoanalyse höchster Isoflavon-Aufnahme (20 mg
und mehr) gegen niedrigste Aufnahme ( 5 mg oder
weniger) in Populationen asiatischem oder asiatisch-
amerikanischem Ursprungs
Eher protektive Eigenschaften
Risikoanalyse höchster Isoflavon-Aufnahme (0,8 mg
und mehr) gegen niedrigste Aufnahme ( 0,15 mg
oder weniger) in Westlichen Populationen
Keine Effekte
Zielgruppe: Brustkrebspatientinnen
• Begrenzte humane Datenlage weist auf keine adversen Effekte (sondern sogar eher auf protektive)
am Brustgewebe hin (Guha et al. 2009, Wu et al. 2007, Boyapati et al. 2005, Shu et al. 2009, Khan et
al. 2012 – Gewährleisten eher die Sicherheit von Sojalebensmittel))
Daten aus Wu et al. 2008
Weitere Informationen siehe BfR-Review: „Risks and benefits of dietary isoflavones for cancer“;
Andres et al. 2010, Critical Reviews in Toxicology, in press
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 21
BfR Stellungnahme (039/2007):
Isolierte Isoflavone sind nicht ohne Risiko
Lebensmittel müssen sicher sein, EU-Verordnung (EG) Nr. 178/2002.
• Behauptete günstige Wirkungen isolierter Isoflavone auf peri-/ postmenopausale
Beschwerden (vasomotorische Symptome) eher fraglich
(Health Claim von EFSA abgelehnt in 2011 !).
• Potenzial zur Auslösung gesundheitlich nachteiliger Wirkungen
(z. B. weibliche Brustdrüse, Uterus, Schilddrüse) unzulänglich untersucht.
• Sicherheit beim Menschen nicht ausreichend belegt, insbesondere bei Langzeitgabe und
höherer Dosierung. Gesundheitliche Unbedenklichkeit isolierter Isoflavone nicht ableitbar.
• Zielgruppe = Risikogruppe?
- Frauen in der peri-/ postmenopausalen Phase
- erhöhtes Brustkrebsrisiko
Empfehlung BfR: Gegenwärtig keine wissenschaftliche Basis für Empfehlung
der Einnahme isolierter / angereicherter Isoflavone in
Lebensmitteln, insbesondere in höheren Dosen und langfristig.
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 22
Risikobewertung / Management: Maßnahmen
die Ableitung von TDIs (duldbare tägliche Aufnahmemenge),
z.B. Cumarin
die Festlegung von Höchstmengen in Lebens- und Futtermitteln
z.B. Thujon, Glycoalkaloide, Mutterkorn
bzw. die Ableitung von „sicheren Höchstaufnahmemengen“
(safe upper limits), z.B. -Carotin
Verwendungs-, Verzehrsempfehlungen/-einschränkungen
z.B. Estragol, Methyleugenol, Safrol, Glycyrrhizin
Information des Verbrauchers zu möglichen nachteiligen
Wirkungen, z. B. Johanniskraut, Glycyrrhizin, Kava-Kava
Verbot spezifischer Pflanzenvarietäten und/oder deren
Inhaltsstoffe,
z.B. Aristolochiasäure, Pyrrolizidinalkaloide, Kava-Kava
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 23
Besonderheiten bei der Risikobewertung von Pflanzen(-teilen) in
Lebensmitteln
• Durch fehlende Erstattung von Phytopharmaka (Arzneimittel, registriert
oder zugelassen nach AMG) und Probleme bei der Neuzulassung hat sich
in den letzten Jahren eine Verschiebung in Richtung Nahrungs-
ergänzungsmittel („NEM“= Lebensmittel) ergeben
• Neubewertung von Zubereitungen (Extrakte, Konzentrate → NEM)
• Globalisierung: neue Pflanzen und Pflanzenteile aus anderen Kulturen in
Europa erhältlich
• Expositionsabschätzungen, Matrixeffekte, Einzelfallentscheidungen
! Rechtliche Rahmenbedingungen für Lebensmittel müssen
beachtet werden, d.h. sowohl nationale wie auch europäische
Rechtsnormen
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 24
• Bezieht sich auf den Zusatz von Vitaminen und Mineralstoffen zu Lebensmitteln
• Gilt ebenso für „andere Stoffe“, unter die auch Pflanzen und Pflanzenteile fallen, die Lebensmitteln zugesetzt werden
• Artikel 8: Stoffe, deren Verwendung Beschränkungen unterliegt, die verboten sind oder die von der Gemeinschaft geprüft werden → Anhang III
• 3 Kategorien in Anhang III:
Teil A: Verbotene Stoffe
Teil B: Stoffe, deren Verwendung eingeschränkt ist
Teil C: Stoffe, die von der Gemeinschaft geprüft werden
Es handelt sich um eine EU-Verordnung, die bisher von den Mitgliedsstaaten einzeln (=national) umgesetzt werden muss!
Die Verordnung (EG) Nr. 1925/2006: „Anreicherungsverordnung“
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 25
Welche Pflanzen werden bewertet?
EFSA (2009) http://www.efsa.europa.eu/cs/BlobServer/External_Rep/esco_report_botanicals_en,0.pdf?ssbinary=true
• Extrakt aus der getrockneten Schale von Bitterorganen
• Grüntee-Extrakt
• Extrakt aus getrockneten Blättern des Indischen Basilikums
• Extrakte aus getrockneten Früchten des Bitterfenchels
• Leinsamen
• Weizenkleie
Ad-hoc AG „BVL-Stofflisten“
Entscheidungsbaum
Tabelle mit ~ 600 Pflanzen und Pflanzenteilen
Hitliste BfR
Zubereitungen
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 26
„BVL-Stoffliste“
• insgesamt >600 Pflanzen oder Pflanzenteile, die vorläufig einer der drei
Listen zugeordnet wurden
• Liste enthält folgende Angaben: Beispiel:
- Droge / Stoff Fingerhut
- Synonyme Fingerkraut, Waldglöckchen,
Waldschelle
- Droge/Stoff (lat.) Digitalis …. folium
- Stammpflanze Digitalis spp.
- Angabe, ob als Lebensmittel bekannt nein
- Einstufung als Novel Food nein
- Verwendung als traditionelles Arzneimittel ja
- Einordnung in Liste A, Liste B oder Liste C Liste A
- Anmerkungen äußerst giftig Ia (Wink/ Wyk), sehr stark
giftig +++ (Roth/ Daunderer), AT LM-
Buch Tee: nicht verwendet
- Risiken typische Herzglykosidvergiftung, sehr
geringe therapeutische Breite, Senkung
der Herzfrequenz, Herzstillstand, …, Tod
- Kritische Inhaltsstoffe Herzwirksame Glykoside
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 27
Leitfaden zur Risikobewertung von Pflanzen und
pflanzlichen Zubereitungen in Lebensmitteln
Ziel der Bewertung: Aussage, ob die Verwendung einer Pflanze oder
einer pflanzlichen Zubereitung in Lebensmitteln in der beabsichtigten
Form, Menge und Verabreichungsdauer basierend auf den
vorliegenden Daten ein gesundheitliches Risiko darstellt.
EFSA (2009) Guidance on Safety assessment of botanicals and
botanical preparations intended for use as ingredients in food
supplements.
http://www.efsa.europa.eu/en/scdocs/doc/1249.pdf
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 28
Leitfaden zur Risikobewertung von Pflanzen und
pflanzlichen Zubereitungen in Lebensmitteln
toxikol. Daten
Sachdaten
1. Identität der Pflanze bzw. der pflanzlichen Zubereitung
2. Angewendete Produktionsverfahren
3. Chemische Zusammensetzung
4. Spezifikation
5. Stabilität der verwendeten Pflanzen und pflanzlichen Zubereitungen
6. Vorgeschlagener Verwendungszweck und –menge als Lebensmittel
7. Andere Verwendungszwecke
8. Bewertungen und Einstufungen durch andere Gremien
9. Expositionsdaten und –abschätzung
10. Gefahrenidentifizierung und –charakterisierung
11. Risikocharakterisierung
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 29
Leitfaden zur Risikobewertung von Pflanzen und
pflanzlichen Zubereitungen in Lebensmitteln
Sicherheits-
bedenken
Bewertung der verfügbaren Daten bezogen auf die Zubereitung
(Prüfung auf Level A)
Bewertung weiterer Daten bezogen auf die Zubereitung
(Prüfung auf Level B)
weitere Daten
erforderlich
Keine
Sicherheits-
bedenken
z. B. presumption
of safety
Sicherheits-
bedenken
Keine
Sicherheits-
bedenken
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 30
Zusammenfassung
Beurteilung von potentiell toxischen Pflanzenstoffen
Es gibt ein breites Spektrum potentiell toxischer Pflanzeninhaltsstoffe
Für die Bewertung ist die Betrachtung der Aufnahmemenge
entscheidend:
Eine Aufnahme dieser Stoffe als Bestandteil natürlicher
Nahrungsmittel in meist kleinen Aufnahmemengen ist in der
Regel unbedenklich
Die Verwendung in isolierter und angereicherter Form ist mit der
natürlichen Aufnahme nicht vergleichbar
Matrixeffekte (Bioverfügbarkeit, Aktivierung, Detoxifikation) noch unklar
Abgrenzung zu Arzneimittel (traditionelle AM)
Die Bewertung von NEM mit sog. „Botanical“ wird noch länger im Focus der
Risikobewertung stehen
Merke: „Natürlich bedeutet nicht „sicher“!“
Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen, 30.05.2012, Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen u. Risiko; AGES Seite 31
BfR Buch 01/2012: (ISBN 3-938163-76-3)
Lycium barbarum (Gojibeeren): Sicherheitsbewertung auf Level A: z.Zt. Keine abschießende
gesundheitliche Bewertung möglich
Withania somnifera (Schlafbeere): Wurzel und Extrake daraus; Empfehlung:
Aufnahme in Anhang III, Liste C der VO Nr 19257/2006
Pueraria lobata (Kudzuwurzel): Empfehlung: Aufnahme in Anhang III, Liste C
Pausinystalia yohimbre (Yohimbe): Sicherheitsbewertung auf Level A: weitere Daten
erforderlich, für Level B Vorlage klinischer Daten erforderlich
Catha edulis (Khat): Sicherheitsbewertung auf Level A: Verwendung möglicherweise
gesundheitsschädlich – Unsicherheiten hinsichtlich Suchpotential
Aristolochia spp. (Aristolochia-Arten): RA auf Level A: Aufnahme in Liste A des Anhangs III
Aconitum spp. (Eisenhut-Arten): RA auf Level A: Aufnahme in Liste A des Anhangs III
Digitalis spp. (Fingerhut-Arten): RA auf Level A: Aufnahme in Liste A des Anhangs III
Ephedra spp. (Meerträubel-Arten): RA auf Level A: Aufnahme in Liste A des Anhangs III
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Prof. Dr. Dr. Alfonso Lampen
Abteilung Lebensmittelsicherheit
Bundesinstitut für Risikobewertung
Thielallee 88-92 D-14195 Berlin
Tel. 0 30 - 84 12 - 3747 Fax 0 30 - 84 12 - 3003
www.bfr.bund.de
Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit
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