M. Krupienski1 · C. Sparwasser1 · V. Loy3 · K. Kraft2 · R. A. Pust1 · 1 Abteilung Urologie,Bundeswehrkrankenhaus, Akademisches Krankenhaus der Universität Ulm · 2 Institut fürPathologie, Krankenhaus Am Urban, Berlin · 3 Abteilung Pathologie, Bundeswehrkrankenhaus,Akademisches Krankenhaus der Universität Ulm

Die Problematik des diagnostischenund therapeutischen Vorgehensbei einem Patienten mitretroperitonealem KeimzelltumorKasuistik und Literaturübersicht

Zusammenfassung

Vorgestellt wird der Fall eines 26jährigen Pa-tienten mit einem primär paraaortalen ex-tragonadalen Dottersacktumor, der nachoperativer Tumorreduktion mit 3 Zyklen Po-lychemotherapie nach dem PEB-Schematherapiert wurde. Die nach Abschluû derChemotherapie durchgeführten Hodenbiop-sien beider Hoden ergaben keinen Anhalt fürdas Vorliegen einer ¹testikulären intraepi-thelialen Neoplasieª (TIN). Der Patient ent-wickelte 3 Jahre nach der Erstmanifestationdes Dottersacktumors einen malignen Ho-denmischtumor mit Komponenten einesmalignen Teratoms mit Dottersackanteilen.Die Problematik der Entstehung von Hoden-malignomen nach Polychemotherapie sowiedie Wertigkeit der Hodenprobeexzision beiretroperitonealen Keimzelltumoren undnach Chemotherapie werden diskutiert.

Schlüsselwörter

Dottersacktumor ´ Hodenbiopsie ´ Testikuläreintraepitheliale Neoplasie (TIN) ´ Carcinomain situ

Aufgrund der Beschreibung atypi-scher Spermatogonien in den Hoden-biopsien zweier infertiler Männer, wel-che später einen Keimzelltumor entwik-kelten [21], stellte Skakkebaek mit wei-teren Untersuchungen fest, daû sowohlSeminome als auch Nichtseminome ausdiesen atypischen Keimzellen hervorge-hen können und prägte dafür den Be-griff ¹Carcinoma in situ (CIS)ª [22].Diese einheitliche Vorläuferzelle füralle germinalen Keimzelltumoren auûerdem spermatozytischen Seminom wirdheute als ¹testikuläre intraepithelialeNeoplasieª (TIN) bezeichnet. Die kon-tralaterale Hodenbiopsie nach Ablatiotestis wird in Skandinavien mittlerweileroutinemäûig durchgeführt und setztsich auch im deutschen Sprachraumdurch. Bei gesicherter Diagnose einesTIN im verbliebenen Hoden ist z. Z. dieRadiatio mit 16±18 Gy die Therapie derWahl [7]. Ein spezielles Problem fürDiagnostik und Behandlung stellen pri-mär retroperitoneale Keimzelltumorendar [8]. Anhand des dargestellten Fallessollen diese diagnostischen und thera-peutischen Schwierigkeiten bei primärretroperitonealen Keimzelltumorendiskutiert werden.

Fallbeschreibung

Ein zu diesem Zeitpunkt 29jähriger Pa-tient wurde mit Verdacht auf einen Ho-dentumor links in unserer Abteilungvorgestellt.

In der Vorgeschichte war bei demdamals 26jährigen Patienten nach sono-graphischem und computertomogra-phischem Nachweis eines Oberbauch-

tumors links eine operative Tumorre-duktion durchgeführt worden. Kli-nisch-chemisch war damals eineErhöhung der LDH auf 445 U/l, einemit 6191 IE/ml massive Erhöhung desSerumtumormarkers AFP bei nomalemb-hCG auffällig. Die Operation erfolgte,nachdem computertomographischkein Anhalt für eine Filialisierung vor-lag. Histologisch handelte es sich beidem Operationspräparat um einenhochmalignen Dottersacktumor. Nach-dem palpatorisch und sonographischkein Anhalt für das Vorliegen eines pri-mären Hodentumors vorlag, wurde derPatient zunächst mit drei Zyklen Poly-chemotherapie nach dem PEB-Schema(Cisplatin, Etoposid, Bleomycin) be-handelt. Der Tumormarker AFP redu-zierte sich auf 3 IE/ml in den Normbe-reich. Das Computertomogramm (CT)des Abdomens ergab nach Abschluûder Polychemotherapie keinen Anhaltfür Tumorresiduen sowie vergröûerteLymphknoten.

Unmittelbar nach Abschluû derChemotherapie beidseitig durchge-führte Hodenbiopsien ergaben keinenAnhalt für eine TIN (Prof. V. Loy, Ber-lin).

Bei den Nachsorgeuntersuchungenfühlte sich der zunächst rezidivfreie Pa-tient subjektiv wohl. 3 Jahre nach Ope-ration und Polychemotherapie be-merkte der Patient eine für ihn unbe-kannte innere Unruhe, Zittern und eine

Der Urologe [A] 6´97 557

Urologe [A]1997 ´ 36:557±560 � Springer-Verlag 1997 Originalien

Dr. M. KrupienskiAbteilung Urologie, Bundeswehrkrankenhaus,Oberer Eselsberg 40, D-89070 Ulm/Donau

im weiteren Verlauf zunehmend diffuseBeschwerdesymptomatik. Computerto-mographisch ergab sich kein Anhalt füreine Filialisierung. Da das AFP auf82 IE/ml angestiegen war, wurde von ei-nem Rezidiv des Dottersacktumors aus-gegangen und sofort mit einem weiterenPEB-Zyklus begonnen. Nach Beginn dererneuten Chemotherapie berichtete derPatient über eine knotig indurierteSchwellung im Bereich des linken Ho-dens. Nach Abschluû des ersten PEB-Zyklus und einer erneuten Reduktiondes Tumormarkers AFP auf 3,7 IE/ml inden Normbereich wurde der Patient inunsere Abteilung zur inguinalen Ho-denfreilegung verlegt. Die sonogra-phische Untersuchung ergab eine1,4 � 1,8 cm groûe, teils nekrotischeRaumforderung im unteren Pol des lin-ken Hodens. Es erfolgte die inguinaleSemikastratio. Histologisch handelte essich um einen malignen Hodenmisch-tumor mit Komponenten eines malig-nen Teratoms vom intermediären Typmit Dottersackanteilen, TumorstadiumpT1. Die immunhistologische PLAP-Darstellung konnte ipsilateral fokalTIN-Zellen nachweisen. Die erneutekontralaterale Hodenbiopsie ergab kei-nen Anhalt für eine TIN. Mit dem Pati-enten wurde die Behandlung mit zweiweiteren Sicherheitszyklen Polychemo-therapie nach dem PEB-Schema disku-tiert, welche dieser jedoch ablehnte.

Diskussion

Ein reiner Dottersacktumor findet sichmeist bei Säuglingen oder Kleinkindern[3], kann aber auch selten im Erwachse-nenalter vorkommen [20]. Bemerkens-wert ist, daû Dottersacktumoren dieam häufigsten hervortretende Kompo-nente von extragonadalen Keimzelltu-moren darstellen [3]. Charakteristi-scherweise sind diese Tumoren mit ei-ner isolierten Erhöhung des AFP ver-bunden, während die b-hCG-Werte imNormbereich liegen [20].

Betrachtet man den vorliegendenFall zum Zeitpunkt der Erstmanifesta-tion, so hätte es sich bei unauffälligemHodenbefund um einen primär retrope-ritonealen Keimzelltumor handeln kön-nen, wobei diese jedoch äuûerst seltensind [8].

Die nun nach 3 Jahren aufgetreteneManifestation des Tumors im linkenHoden macht einen primär retroperito-

nealen Keimzelltumor sehr unwahr-scheinlich. Eher ist bei dem vorgestell-ten Patienten ein ausgebrannter, ge-mischt gonadaler Hodentumor mit Re-gression nach der Metastasierung zuvermuten. Dabei ist es nicht ungewöhn-lich, daû von gemischt gonadalen Keim-zelltumoren zunächst nur eine Kompo-nente, in unserem Fall der Dottersack-anteil, metastasiert, was aber nichtgleichbedeutend mit der Annahme ist,daû in dem Primärtumor tatsächlichauch nur die eine Komponente vorlag.

In diesem Fall hätte initial, anstatteiner primär operativen Tumorreduk-tion im Retroperitoneum, eine induk-tive Chemotherapie mit PEB erfolgenmüssen. Weiterhin hätte, bei der sicherst im weiteren Verlauf zeigenden Ma-nifestation des Tumors im linken Ho-den, zunächst eine Semikastratiodurchgeführt werden müssen.

Daugaard et al. fanden bei 8 von 15Männern mit einem zunächst vermute-ten primär extragonadalen Keimzelltu-mor, welche keine klinischen Zeicheneines testikulären Tumors hatten, eineTIN. Interessanterweise wurde diese je-doch nur bei solchen Patienten gefun-den, bei denen die extragonadale Kom-ponente des Tumors im Retroperito-neum lokalisiert war. Bei keinem Pati-enten mit einem Keimzelltumor imMediastinum konnte eine TIN nachge-wiesen werden. Daraufhin wurde disku-tiert, inwieweit der extragonadaleKeimzelltumor durch eine aberrierendeWanderung von Keimzellen währendder frühen Fetalperiode verursachtwurde oder ob es sich hierbei um einetestikuläre Metastasierung handelnkönnte [6].

In unserem Fall beidseitig durchge-führte Hodenbiopsien ergaben keinenAnhalt für eine TIN, wobei diese jedochdirekt nach 3 PEB-Zyklen untersuchtwurden.

Es ist bekannt, daû Kontrollbiop-sien des erhaltenen Hodens bei chemo-therapierten Hodentumorpatientennach einiger Zeit eine weitgehende Re-stitution der Spermatogenese aufweisenkönnen. Es muû daher diskutiert wer-den, inwieweit das Überleben von Zel-len der Spermatogenese ein Argumentauch für eine partielle Unwirksamkeitder Chemotherapie auf TIN-Zellen ist.Wenn wie damit gezeigt, die orthologenKeimzellen eine Polychemotherapieüberleben können, so könnte dies auch

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Originalien

M. Krupienski ´ C. Sparwasser ´ V. Loy ´K. Kraft ´ R. A. Pust

The problems in making a diagnosis andarriving at a therapeutic procedure in apatient with retroperitoneal volk sagetumor. Case report and review of theliterature

Summary

The case of a 26 years old patient with a pri-mary paraaortic extragonadal yolk sac tumoris presented. After operative reduction of thetumor polychemotherapy with PEB was per-formed. Following chemotherapy testicularbiopsy did not show histological changes ty-pical for testicular intraepithelial neoplasia(TIN). Three years after the initial manifesta-tion of the yolk sac tumor, a malignant tumorof the testis with components of undifferen-tiated teratoma and yolk sac tumor was ob-served. In this paper the problems of devel-opment of testicular malignancy after poly-chemotherapy and the validity of a small ex-ploratory excision of testicular tissue inretroperitoneal germ cell tumors and follow-ing chemotherapy are discussed.

Key words

Yolk sac tumor ´ Testicular biopsy ´ Testicularintraepithelial neoplasia (TIN) ´ Carcinoma insitu

Urologe [A]1997 ´ 36:557±560 � Springer-Verlag 1997

auf die TIN-Zellen zutreffen. Der letzt-endlich toxische Einfluû jedes chemo-therapeutischen Regims auf die Sper-matogenese hängt sowohl von den Ein-zelsubstanzen als auch von der kumula-tiv wirkenden Gesamtdosis ab [19].Stanten et al. berichteten 1990 über einesehr gute Restitution der Spermatoge-nese bei auf Cisplatin basierenden Che-motherapieschemata [23]. Fossa et al.beobachteten 6 Patienten, welche nach3±4 Zyklen Chemotherapie eine Azoo-spermie aufwiesen, über 2 Jahre. 3 Pati-enten entwickelten eine Normospermie,2 Patienten eine Oligospermie und beinur einem Patienten blieb die Azoosper-mie innerhalb des Beobachtungszeit-raums unverändert [11].

Nachdem jedoch von der Maase etal. das Verschwinden der TIN-Zellenbei allen mit Cisplatin, Vinblastin undBleomycin behandelten Patienten be-schrieb, wurde ursprünglich die Che-motherapie für die Behandlung derTIN empfohlen [24]. Jedoch zeigte sichschon bald, daû TIN-Zellen chemothe-rapeutisch nicht vollständig vernichtetwerden und rezidivieren können [25].Obwohl bei Hodentumorpatienten miteiner kontralateralen TIN, die unmittel-bar nach Abschluû einer Polychemothe-rapie durchgeführte erneute Hoden-biopsie keine TIN-Zellen mehr zeigenkonnte [24], waren diese bei weiterenKontrollbiopsien innerhalb von 2 Jah-ren wieder nachweisbar [5, 25]. TIN-Zel-len persistierten nach einer Studie vonBottomley et al. trotz Polychemothera-pie nach dem PVB-Schema in 38 %. DieArbeitsgruppe diskutierte die mögli-cherweise schlechte Permeabilität derBlut-Hoden-Schranke für Zytostatika[5]. Den besten Beweis für die nicht hun-dertprozentige Effektivität der Chemo-therapie in der Behandlung der TIN lie-fern nach Fossa et al. gerade die Patien-ten, welche trotz Polychemotherapie imkontralateralen Hoden einen Zweittu-mor bekommen [10]. Die Chemothera-pie stellt damit keine ausreichende The-rapie für eine TIN dar.

Der Frage an welcher Stelle des Ho-dens die Biopsie entnommen werdenmuû, ist in mehreren Untersuchungenbereits nachgegangen worden. Die Er-gebnisse verschiedener Arbeitsgruppenzeigten zunächst, daû die TIN nach derPubertät im gesamten Hoden diffus ver-teilt vorkommt [2, 17] und damit durcheine Biopsie an einer beliebigen Stelle

des Hodens eine TIN nachgewiesenwerden kann [12].

Bei einer Untersuchung von 127Keimzelltumorpräparaten mit immun-histologischer PLAP-Darstellung zurIdentifizierung von TIN-Zellen wurdenbei nahezu allen Präparaten TIN-Zellenentdeckt. Die Verteilung der TIN-Zellenwar jedoch nur bei 40 % diffus, wäh-rend in 60 % der Fälle TIN-Zellen fokalim Hoden verteilt vorlagen [16]. Eineandere Arbeitsgruppe untersuchte beiPatienten mit manifestem Hodenkarzi-nom das Wachstumsmuster der TIN-Zellen im tumorbefallenen Hoden.Während in unmittelbarer Nähe desTumors ein diffuses Wachstumsmustervorlag, zeigte sich peripher eine fokaleVerteilung der TIN-Zellen [4]. Eine fo-kale Verteilung der TIN-Zellen könntesomit Ursache einer negativen Hoden-biopsie sein, allerdings wurden beimittlerweile tausenden Untersuchun-gen von Hodenbiopsien weltweit, inder Literatur nur 7 falsch-negativeBiopsien des Hodens beschrieben [1, 9,13, 14, 18].

Naturgemäû kann nicht ausge-schlossen werden, daû der fehlendeNachweis einer TIN methodisch be-dingt ist, wobei allerdings verglei-chende Untersuchungen fehlen, diebelegen, daû eine andere als die interna-tional übliche, immunhistologischeNachweistechnik (z. B. die Semidünn-schnittechnik nach Kunststoffeinbet-tung [15]) zu besseren Ergebnissenführt.

Von besonderer Bedeutung könntein unserem Fall damit der Zeitpunktder beidseitigen Hodenbiopsie direktnach 3 PEB-Zyklen sein. Es wäre mög-lich, daû mit einer kurzfristig nach Ab-schluû der Polychemotherapie durchge-führten beidseitigen Hodenbiopsiekeine TIN-Zellen mehr nachweisbarsind, ohne daû diese jedoch alle ver-nichtet wurden [25] und damit dieseüberlebenden TIN-Zellen für die Tu-morentwicklung verantwortlich sind.

Es bleibt abschlieûend offen, in-wieweit eine unmittelbar vor odernach der chirurgischen Therapie desretroperitonealen Dottersacktumorsdurchgeführte beidseitige Hodenbiop-sie eine TIN in einem der beiden Ho-den hätte nachweisen können. DasTherapiekonzept hätte dann sicherlichmit der inguinalen Semikastratio desbetroffenen Hodens, vor einer Polyche-

motherapie nach dem PEB-Schema,begonnen.

Generell sollten die hier dargestell-ten Überlegungen Anlaû geben, bei al-len vermeintlich primär retroperitonea-len Tumoren eine bilaterale Hodenbiop-sie vor Beginn einer Chemotherapie zufordern. Weiterhin müssen negative Er-gebnisse der Hodenbiopsie in den er-sten 2 Jahren nach Chemotherapie mitgroûer Zurückhaltung betrachtet wer-den und engmaschige Kontrollendurchgeführt werden.

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F.-J. Nöhring

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