Post on 06-Apr-2015
4. Internationaler Diätetik Kongress
Warburg Hypothese bestätigt -Therapeutische Konsequenzen
Dr. Johannes F. Coy
Dr. rer. nat. Johannes F. Coy Studium 1985 - 1990
Universität Tübingen / Biologiestudium Diplomarbeit 1990 - 1991
Deutsches KrebsforschungszentrumHeidelberg Abteilung Prof. Schwab
Doktorarbeit 1992 - 1996
Deutsches KrebsforschungszentrumHeidelberg Abteilung Prof. Poustka
Postdoc-Zeit 1996 - 2001
Deutsches KrebsforschungszentrumHeidelbergAbteilung Prof. Poustka
Industrietätigkeit/ 2001 - 2003Firmengründungen Firma mtm laboratories AG, Heidelberg
Leiter der Target-Validierung
April 2003Gründung TAVARTIS GmbH
seit Mai 2004 R-Biopharm AG, Darmstadt Leiter der Onkologie
Februar 2006Gründung TAVARGENIX
GmbH
Gatenby and Gillies, Nature Reviews Cancer 2004
Glukose-Metabolismusvisualisiert durch 18F-FDG-PET
Glukose
Laktat
PET-Diagnostik
LDHLaktat
‚black box ?‘
Glukose
Laktat
Embden-MeyerhofPathway
Pentose-PhosphatPathway
Glukose
Laktat
Embden-MeyerhofPathway
Pentose-PhosphatPathway
KontrolliertdurchTransketolaseEnzym Reaktionen
Magenkarzinome N1 T1 N2 T2 N3 T3 N4 T4 N5 T5
LungenadenokarzinomeN1 T1 N2 T2 N3 T3 N4 T4 N5 T5
Tumor spezifische Überexpression des Transketolase-like-1 Gens (TKTL1)
46.2
205.1
1.0 2.2 8.0
0
50
100
150
200
250
T1 T2 T3 T4 T5
Fo
ld in
du
cti
on
31.1
1.2 1.0
10.7
1.3
0
5
10
15
20
25
30
35
T1 T2 T3 T4 T5
Fo
ld in
du
cti
on
Real time PCR Real time PCR
Magenkarzinom
Gesundes Magenepithelgewebe
Magenkarzinom
Magenkarzinom
Kolonkarzinom - TKTL1 negativ
Kolonkarzinom - TKTL1 positv
Ovarialkarzinom
Glioblastoma (+++ positive, Bild A-C, 250x ) und korrespondierdes Normalgewebe von Patient A (D, 400x)
primary melanoma
melanoma metastasis infiltrating melanoma
Primäres Melanom
Melanom-Metastase Infiltrierendes Melanom
Mammakarzinom – TKTL1 negativ
Mammakarzinom – TKTL1 positiv
Mammakarzinom–Metastase
nicht-invasives invasives
Blasenkarzinom
C5 C5
C3 C7
C5
C3 C2
Zwei-Substratreaktion Ein-Substratreaktion
Transketolase
C5 C5
C3 C7
Transketolase
C5
C3 C2
Phospho-Ketolase
Eukaryotische Zelle Prokaryotische Zelle(Milchsäurebakterien)
Erlaubt eineMitochondrien-unabhängige Energieproduktion(ATP-Bildung) !
Acetyl-CoA
Glukose
Dihydroxy-aceton-P
Glyzerin-aldehyd-3-P
Ribulose–5-P
C5 (Xylulose-5-P) C5 (Ribose-5-P)
C 5
C 7C 3
C 4
C 3
(GAP)
C 5
(Xylulose-5-P)
[Transketolases]
+ +
+
+
ca. 90%
Synthesese von Nukleotiden
Methylglyoxal
D-Laktat
Pyruvat
Fettsäure- synthase
CO2
Atmungskette
CO2
Zitrat- zyklus
ATP Synthese
Glutamat
[Transketolases]
[Transaldolase]
Carboanhydrase
M2PK
TKTL1
Glukose
Laktat
Mitochondrien
Glutamin
Mitochondrien
Glukose
Zitratzyklus
EMP
Sauerstoff ist vorhanden
Hoch effizienter GlukoseabbauMaximale Energieausbeute
CO2 and H2O
ATP
Mitochondrien
Glukose
Zitratzyklus
EMP
Sauerstoff fehlt (z.B. Muskel)
Ineffizienter GlukoseabbauSauerstoff unterdrückt diesen Vergärungsstoffwechsel(Pasteur-Effekt)
CO2 and H2O
Laktat
Mitochondria
Glukose
Citrate cycle
EMP
Sauerstoff ist vorhanden oder abwesend
• Ineffizienter Glukoseabbau• Kompensiert durch die große Menge von Glukose die abgebaut wird• Die gewonnene Energie ist gleich
CO2 and H2O
Laktat
PPP
Matrix-Abbau > Invasion & MetastasierungHIF1 Stabilisierung > Angiogenese
> Resistenz gegenüber
Strahlentherapie
Inaktive Mitochondrien > Inhibierung der Apoptose> Resistenz gegenüber Chemotherapie
Nobelpreisträger Otto Warburg, 1924:
Krebszellen vergären Glukose zu Milchsäure, auch wenn Sauerstoff da ist (Warburg-Effekt).
Hypothese von Warburg:
Krebs ist die Konsequenz des
Abschaltens der Zuckerverbrennung
und des
Anschaltens der Zuckervergärung
TKTL1-positiver Tumor
Therapeutische Optionen:
Hemmung des TKTL1-Enzyms durch ein Medikament (ist in der Entwicklung)
Hemmung des TKTL1-Stoffwechsels durch TKTL1-Ernährungstherapie
www.r-biopharm.com
R-BIOPHARM AG
Oncology
R-Biopharm AG, Germany Dr. Johannes F. Coy
Dr. Sigrun Langbein, MannheimProf. Peter Alken, MannheimDr. Frank Willeke, MannheimDr. Wilko Staiger, MannheimDr. Rainer Grobholz, MannheimDr. Monica Zerilli, PalermoProf. Giorgio Stassi, PalermoProf. Axel zur Hausen, FreiburgDr. Elmar Stickeler, FreiburgProf. Gerald Gitsch, FreiburgDr. Martha Földi, FreiburgDr. Ulrike Kämmerer, WürzburgDr. Hans-Ullrich Völker, Würzburg