Aktuelle Therapieempfehlung

Pyelonephritis und Zystitis

PD Dr. med. univ. Christina Forstner

-Zentrum für Infektionsmedizin und

Krankenhaushygiene, Uniklinikum Jena

-Medizinische Universität Wien, Univ. Klinik für

Innere Medizin I, Klinische Abteilung für

Infektionskrankheiten und Tropenmedizin

Conflicts of Interest

Vortragstätigkeit: Basilea, Gilead, MSD, Pfizer,

Reisekostenunterstützung: Gilead, Pfizer

253 Seiten

http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/043-044l_S3_Harnwegsinfektionen_2017-05.pdf

DGU war federführend bei der Aktualisierung der S3-Leitlinie

Wesentliche inhaltliche Änderungen

oEmpfehlungen zur antibiotischen Therapie

wurden überarbeitet

oEmpfehlung zur symptomatischen Therapie

wurden gestärkt

oBedeutung einer asymptomatischen Bakteri-

urie bei Schwangeren wird differenziert

dargestellt

oEmpfehlungen zur Diagnostik, Therapie und

Prävention rezidivierender HWI wurden

implementiert

Kranz J, Schmidt S et al. Urologe 2017, 56: 746-758

Inhalte

1. Erregerspektrum

2. Antibiotikaresistenzen gegenüber E. coli

3. Symptomatische vs. Antibiotikatherapie bei Zystitis

4. Management asymptomatische Bakteriurie

5. Antibiotikatherapie bei Zystitis

6. Antibiotikatherapie bei Pyelonephritis

Inhalte

1. Erregerspektrum

2. Antibiotikaresistenzen gegenüber E. coli

3. Symptomatische vs. Antibiotikatherapie bei Zystitis

4. Management asymptomatische Bakteriurie

5. Antibiotikatherapie bei Zystitis

6. Antibiotikatherapie bei Pyelonephritis

Erregerspektrum (ARESC-Studie)

• Erregerspektrum bei unkomplizierter Zystitis (Frauen)

Wagenlehner FM et al. Urologe A 2010; 49: 253-61. Naber KG et al. Eur Urol 2008; 54: 1164-75.

ARESC Deutschland ARESC International

S. aureus und Harnwegsinfekte

Lowy FD, NEJM 1998, Chihara et al. BMC Infect Dis 2010

• S. aureus nur selten

Verursacher von HWI

• Renale Filtration der

Erreger Hinweis auf

S. aureus Bakteriämie

(SAB)

• Signifikant schlechtere Prognose bei SAB

Fallkontrollstudie: 61 Fälle und 268 Kontrollen 3 fach erhöhte

Mortalität (HR 2,9, p=0,004)

Inhalte

1. Erregerspektrum

2. Antibiotikaresistenzen gegenüber E. coli

3. Symptomatische vs. Antibiotikatherapie bei Zystitis

4. Management asymptomatische Bakteriurie

5. Antibiotikatherapie bei Zystitis

6. Antibiotikatherapie bei Pyelonephritis

Antibiotikaresistenzen bei E. coli

E. coli: 50% Resistenz gegen Aminopenicilline

https://www.ages.at/themen/ages-schwerpunkte/antibiotika-resistenzen/resistenzberichte/#

E. coli: 20% Resistenz gegen Fluorchinolone

https://www.ages.at/themen/ages-schwerpunkte/antibiotika-resistenzen/resistenzberichte/#

E. coli: 10% Resistenz gegen 3. Gen. Cephalosporinen

https://www.ages.at/themen/ages-schwerpunkte/antibiotika-resistenzen/resistenzberichte/#

E. coli: leichter Anstieg der Aminoglykosidresistenz

https://www.ages.at/themen/ages-schwerpunkte/antibiotika-resistenzen/resistenzberichte/#

Resistenzdaten E. coli 2015 v. RKI

https://ars.rki.de

Resistenzstatistik UKJ Gramnegative 2017

http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/043-044l_S3_Harnwegsinfektionen_2017-05.pdf

Patientengruppen – S3 LL

o Nicht-schwangere Frauen in der Prämenopause ohne sonstige

Begleiterkrankungen (Standardgruppe)

o Schwangere ohne sonstige relevante Begleiterkrankungen

o Frauen in der Postmenopause ohne sonstige relevante

Begleiterkrankungen

o Jüngere Männer ohne sonstige relevante Begleiterkrankungen

(Ausschlußdiagnose)

o Patienten mit Diabetes mellitus und stabiler Stoffwechsellage ohne

sonstige Begleiterkrankungen

Inhalte

1. Erregerspektrum

2. Antibiotikaresistenzen gegenüber E. coli

3. Symptomatische vs. Antibiotikatherapie bei Zystitis

4. Management asymptomatische Bakteriurie

5. Antibiotikatherapie bei Zystitis

6. Antibiotikatherapie bei Pyelonephritis

British Journal of General Practice 2002; 52:729-734

o Doppelblinde RCT aus Belgien bei nicht-schwangeren 15-54j. Frauen

o Beurteilung des symptomatischen und bakteriologischen Kurzzeiteffekts

v. Nitrofurantointherapie (4x100 mg) versus Placebo für 3 Tage

BMJ 2015; 351:h6544.

o RCT aus D bei 18-65jährigen Frauen

Fosfomycin 1x3g vs. Ibuprofen 3x400 mg 3d

o Ergebnisse:

signifikant weniger Antibiotika-

Verordnungen in d. Ibuprofengruppe (Fig. 2)

ABER: mehr Symptome (Fig. 3)

und mehr Fälle von Pyelonephritis

(2% in Ibuprofen- und 0,4% in Fosfomycin-Gr.)

Symptomatische versus Antibiotikatherapie bei Zystitis

o Hohe Spontanheilungsraten bei akuter unkomplizierter Zystitis

(bei der Standardgruppe ca. 30-50% nach 1 Woche)

o In Placebo-kontrollierten Studien: mit Antibiotika

klingen Symptome signifikant rascher ab

o ABER: alleinige symptomatische Therapie mit Ibuprofen kann in ca.

2/3 der Fälle Antibiotikum einsparen

daher kann eine nicht-antibiotische Behandlung angeboten werden

Christiaens TC et al. Br J Gen Pract 2002; 52:729-34. Gagyor I et al. BMJ 2015; 351:h6544.

Inhalte

1. Erregerspektrum

2. Antibiotikaresistenzen gegenüber E. coli

3. Symptomatische vs. Antibiotikatherapie bei Zystitis

4. Management asymptomatische Bakteriurie

5. Antibiotikatherapie bei Zystitis

6. Antibiotikatherapie bei Pyelonephritis

Fall 1 - Asymptomatische Bakteriurie

Anamnese: Eine 83jährige, demente Pflegeheimbewohnerin wird wegen zunehmender Verwirrtheit in der ZNA vorgestellt.

Vitalzeichen: RR 140/90 mm Hg, HF 72/min, AF 16/min

Temp 36,4°C, keinen Katheter.

Labor: CRP 10 mg/l, Lz 8,6 GPT/l

U-Stix: Nitrit +, Lz + sonst unauffällig

Therapie: Moxifloxacin

Mikrobiologie: U-Kultur am Folgetag: E.coli (FQ-S) >10.000 KBE/ml

Therapie mit Moxifloxacin für 1 Woche, Pat. entwickelt C.diff-Colitis und verstirbt.

Management der asymptomatischen Bakteriurie

oBei geplanter schleimhauttraumatisierender Intervention

im Harntrakt v.a. transurethrale Prostataresektion nach

asymptomatischer Bakteriurie suchen und therapieren.

oBei Schwangeren – neue Empfehlung: kein syst. Screening

Kranz J, Schmidt S et al. Urologe 2017; 56: 746-58. Nicolle LE et al. Clin Infect Dis 2005;

40:643-54. Kazemier BM et al. Lancet Infect Dis 2015; 15:1324-33.

Screening mittels Harnkultur 1x in 16. SSW

Schwangere mit ASB:

-20-30 fach erhöhtes Risiko

für eine Pyelonephritis1

- Erhöhtes Risiko für

Frühgeburten u. niedriges

Geburtsgewicht2

1Kass EH. Ann Intern Med 1962; Kincaid-

Smith P et al. Lancet 1965; Hill JB et al.

Obstet Gynecol 2005.

2Mitterndorf R et al. Clin Infect Dis 1992;

Romero R et al. Obstet Gyncecol 1989.

Ergebnis: Risiko für eine HWI bei Schwangeren

mit einer nicht oder mit Placebo behandelten ASB

erhöht sich von ca. 7,9% auf 20,2%

(Pyelonephritis v. 0,6% auf 2,4%). ABER:

Risiko für eine Frühgeburt durch eine ASB

wurde nicht erhöht.

o Multizentr. Kohortenstudie aus den Niederlanden mit Einlingsschwanger-

schaft, ≥18a, 16.-22. SSW und Ø Symptome für HWI (>5000 gescreent)

o Inkludierte doppelblinde RCT bei ASB (Nitrofurantoin versus Placebo)

Inhalte

1. Erregerspektrum

2. Antibiotikaresistenzen gegenüber E. coli

3. Symptomatische vs. Antibiotikatherapie bei Zystitis

4. Management asymptomatische Bakteriurie

5. Antibiotikatherapie bei Zystitis

6. Antibiotikatherapie bei Pyelonephritis

Antibiotika-Kurzzeittherapie bei Zystitis

Kranz J, Schmidt S et al. Urologe 2017, 56: 746-758

Fluorchinolone und Cephalosporine sollen nicht als Antibiotika der ersten

Wahl für unkomplizierte Zystitis eingesetzt werden

Kranz J, Schmidt S et al. Urologe 2017, 56: 746-758

o Nitroxolin (5-nitro-8-hydroxychinoline) zugelassen in D für akute und

chronische HWI seit den 1960er Jahren

o Oral eingesetzt, wird renal ausgeschieden, Ø systemische Wirksamsamkeit

o Antimikrobielle Wirksamkeit wird mediiert durch Chelatierung von

essentiellen Kationen und involviert unterschiedliche Angriffspunkte

o 11.000 Patienten: gute Verträglichkeit und > 90% Eradikationsrate

o In vitro Empfindlichkeitsstudie Nitroxolin vs. Nitrofurantoin

o 3.012 klinische Urinisolate (einschließlich MRE und Candida) aus dem UKJ

o >= 91% aller Gram-negativen (n= 2000), Gram-positiven (n=404) und

100% Candida sp. (n=132) erreichten Nitroxolin MHK-Werte

unterhalb des EUCAST Breakpoints für E. coli

o Ausnahme: hohe MHKs bei Pseudomonas aeruginosa

2-32 fach niedrigere MHK90

für Nitroxolin im Vergleich

zu Nitrofurantoin

Sobke A. et al. Int J Antimicrob Agents

2017 Oct 27.

Niedriger Urin-pH unterstützt Nitroxolin Wirksamkeit,

aber nur bakteriostatische Wirksamkeit

Sobke A et al. Int J Antimicrob Agents 2017 Oct 27.

Time-kill kinetics von Nitroxolin (blau) versus Nitrofurantoin (orange)

und Wachstumskurve (schwarz) gg. E. coli, E. faecalis, P. mirabilis

o Prospektive Studie am UKJ bei stationären geriatrischen Patienten

mit unterer HWI mit Nitroxolin 3x250 mg für 7 Tage

o Primäres Outcome: mikrobiologischer Erfolg am Tag 12

o Sekundäres Outcome: Sicherheit, klinischer und mikrobiolog. Erfolg (d3, d7)

Ergebnisse – Nitroxolin bei geriatrischen Patienten:

o ITT Population: 30 (25 Frauen, 5 Männer), 72-98 Jahre alt

o 17 mit komplizierten HWI, 20% ESBL-Erreger

o 3 Pat. vorzeitiger Abbruch (GIT-NW n=2, Antibiotika-Wechsel n=1)

o 3 Pat. zu lange Therapie, 1 Pat. hatte keine signifikante Keimzahl

o Nur 17 Pat. „behandelt wie geplant und nicht medizin. fragwürdig”

o Mikrobiologischer Erfolg nur 1/17 (5,9%)

o 3/17 (17,6%) ≥4 facher Anstieg der MHK

(Resistenzmechanismus?)

o Persistierende Symptome 4/17 (23,5%) am Tag 7

Forstner C et al. Clin Microb Infect 2017 Nov 10.

• E. coli ESBL Isolate (n=100)

• In vitro Empfindlichkeit >90% bei

• Fosfomycin

• Nitrofurantoin

• Pivmecillinam

→ orale Therapie

Therapie bei unterem Harnwegsinfekt mit ESBL

Fournier D et al. Med Mal Infect 2013;43:62-6.

• Populationsbasierte Studie aus Norwegen

• Therapieversagen von Mecillinam

• ESBL-Erreger (n=41): 44%

• Non ESBL-Erreger (n=114): 14%

• Unabhängige Risikofaktoren für

Therapieversagen in multivariater Analyse

• ESBL-Erreger

• erhöhte Mecillinam MHK

Cave: Die meisten Pat. hatten nur eine Dosis von 3x200 mg

erhalten

Wirksamkeit von Mecillinam bei ambulant-erworbener

ESBL vs. non ESBL-E. coli Harnwegsinfektion

Soraas A et al. PloS One 2014

o Prospektive Beobachtungsstudie aus der Turkei

o Pat. mit komplizierten unteren Harnwegsinfekt mit ESBL E. coli

o Carbapenem versus Fosfomycin Tromethanol

o Fosfomycin oral 3g umtägig insgesamt 3x

o Kein signifikanter Unterschied im klinischen Erfolg (19/20 vs. 21/27)

o Kein signifikanter Unterschied im mikrobiologischen Erfolg (16/20 vs. 16/27)

Inhalte

1. Erregerspektrum

2. Antibiotikaresistenzen gegenüber E. coli

3. Symptomatische vs. Antibiotikatherapie bei Zystitis

4. Management asymptomatische Bakteriurie

5. Antibiotikatherapie bei Zystitis

6. Antibiotikatherapie bei Pyelonephritis

?

Naber et al. Cefpodoxim proxetil in patients with acute uncomplicated pyelonephritis.

Chemother. J 2001; 10:29-34.

o RCT akute unkomplizierte Zystitis Frauen zw. 18 und 55 Jahren

o Ciprofloxacin 2x250 mg (n=150) vs. Cefpodoxim 2x100 mg (n=150) f. 3d

o ITT-Population: Klinische Heilungsrate 83% vs. 71%

o Mikrobiologisches Heilungsrate 96% vs. 81%

o Cefpodoxim hat Nicht-Unterlegenheit (<10% Unterschied) gg.

Ciprofloxacin verfehlt.

Genereller Kommentar:

Dosierungsempfehlungen teilweise

sehr niedrig gewählt

Take home message

( ?)

Antibiotische Langzeitprävention erst als letzter Schritt

nach

o Beratung zur Vermeidung von Risikoverhalten

o Immunprophylaktikum Uro-Vaxom® (OM-89) oral über 3 mon

o Immunprophylaktikum StroVac® (vormals Solco-Urovac®) parenteral

mit 3 Injektionen in wöchentlichen Abständen

o Mannose

o Alternativ können Phytotherapeutika (Präparate aus

Bärentraubenblättern (max. 1 mon),

Kapuzinerkressekraut/Meerrettichwurzel) erwogen werden