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Asthma - Allergien

KV.8Beda M. Stadler

Einige der Folien werden als Illustration verwendet und sind nicht Lernstoff.

Sie sind so wie hier entweder orange unterlegt oder umrandet

Die Unterlagen zum Fachpraktikum: Immunreaktionen der Haut

http://www.immunology.unibe.ch/wiki/?teaching/medical_students

ergänzen diese Konzeptvorlesung

Lerninhalte

• Asthma eine Atopie?

• Allergene als Auslöser?

• Epidemiologie

• Asthma & Typ I Überempfindlichkeit

– Zelluläre und molekulare Bestandteile der

allergischen Entzündung

• Klinische Manifestationen

• Nicht-IgE vermittelte Reaktionen

• Therapie der allergischen Entzündung

• Meiden des AllergensAsthma & Allergie 2

2

Asthma & Allergie 3

Asthma eine Atopie?

Historisch:• Atopisches (extrinsisches) Asthma

hohes serum IgE

• Nicht-atopisches (intrinsisches) Asthma

normales serum IgE

keine positiven Hautteste

Heute• Chronic obstructive pulmonary disease

– http://en.wikipedia.org/wiki/Chronic_obstructive_pulmonary_disease

• Asthma– http://en.wikipedia.org/wiki/Asthma

Asthma & Allergie 4

Asthma: der Auslöser?

3

Asthma & Allergie 5

Allergene als Auslöser?

oder Umweltfaktoren?

Asthma & Allergie 6

Allergene: Einteilung

Aeroallergene

Stoffe, die durch die Luft transportiert werden, z.B.

Pollen, Pilzsporen, Tierhaare, Hausstaub(-milben),

Federn

Nahrungsmittelallergene

Milch, Ei, Getreide, Fisch, Hülsenfrüchte, Obst, usw.

Kontaktallergene

Kosmetika, Haarfärbemittel, nickel- und chromhaltiger

Schmuck, Wolle, usw.

Injektionsallergene

Insektengifte, Arzneimittel, Röntgenkontrastmittel.

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Asthma & Allergie 7

Allergische Krankheiten

• Anaphylaxie

• Allergische Rhinitis

• Asthma

• Allergische Konjunctivitis

• Urticaria

• Allergische Gastroenteritis

Asthma & Allergie 8

Allergische Rhinitis & Asthma

zusammenhängende

anatomische Strukturen

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Asthma & Allergie 9

Zunahme von Allergien

Asthma & Allergie 10

Die Umwelt?

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Asthma & Allergie 11

Geographische Verteilung

30-40% 11% 5%

Asthma & Allergie 12

EPIDEMIOLOGIE

• 10-fache regional

Unterschiede beim

Vorkommen von

Asthma

• “Hygiene Hypothese”

• Asthma weniger häufig

bei jüngeren

Geschwistern

• Asthma weniger häufig

in Haushalten mit

Hunden (Cookson, Nature,

402:1999)

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Asthma & Allergie 13

Asthma &

Typ I Überempfindlichkeit

• Sensibilisierungs Phase

• Aktivatierungs Phase

(Sofortreaktion)

• Spätreaktion

• Akute/Chronische Phase

• “Airway Remodeling”

Asthma & Allergie 14

Sensibilisierung & Auslösung

Zytokine

B Zell Differenzierung

IgE

Mediatoren

Allergen

T-Zell Aktivierung Allergen

Primärkontakt Sekundärkontakt

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Asthma & Allergie 15

Sensibilisierung

(IgE Synthese)

Asthma & Allergie 16

Zytokin Regulation

IgE

Be

Inhibition

IL-8, IL-10, IL-12

IFN-g, TGF-b ...

BmTH0

Stimulation

IL-3, IL-5, IL-9

IL-6, TNF-a ...

TH1

TH2

CD8IL-4

(IL-13) IL-4

(IL-13)

AllergenAllergen

9

Asthma & Allergie 17

Precursor

T Cell

B cell

Macrophage

Mast cell

Basophile

Neutrophile

Eosinophile

Production Target

Interleukin-1

Interleukin-2

Interleukin-3

Interleukin-4

Interleukin-5

Interleukin-6

IFN-gamma

etc...

Interleukin-7

T cell

B cell

Macrophage

non Lymphoid

Zytokin Netzwerk

Asthma & Allergie 18

TH2TH1

IL-12, IL-3, GM-CSF, IL-6, IL-10, IL-13...

IL-4, IL-5, IL-13

IFN-g, IL-2,TGF-b, IL-13

TH0

Funktionelle T Zell Populationen

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Asthma & Allergie 19

Regulation der IgE Synthese

Th1 Th2

B Zelle

IgE

IL-4, IL-13IFN-g, IL-12

+zusätzliche Stimulation

IL-6, IL-1, CD23

zusätzliche Inhibition

TGF-b, IL-10,IFN-a, PGE2

StimulationInhibition

Asthma & Allergie 20

SensibilisierungAPZ

Th0

Th2 B IgEMast

zelle

Zweitkontakt

Th2 Th2 Th2IL-5, IL-6

IL-4

Eos

Degranulation

Sofortreaktion

Spätreaktion

Entzündung

Histamin, LTs, PAF

Chemokine

IL-4

Pathogenese von Typ I Reaktionen

Allergen

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Asthma & Allergie 21

Auslösung der Reaktion

Zytokine

B Zell Differenzierung

IgE

Mediatoren

Allergen

T-Zell Aktivierung Allergen

Primärkontakt Sekundärkontakt

Asthma & Allergie 22

Mastzellen & Basophile

Zellen der „allergischen Entzündung“

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Zellen und Rezeptoren

Asthma & Allergie 23

Asthma & Allergie 24

Die zwei IgE Rezeptoren

Mastzellen

Basophile

Eosinophile

Langerhans Zellen

Monozyten

Thrombozyten

FceRI

CD23

...hoch und niedrige Affinität

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Asthma & Allergie 25

IgE Receptors

• Type I (High affinity)

• FceRI

• Present on mast cells &

basophils

• Involved in degranulation

• Four subunits: a, b, and

two g

• Some subunits are found

on macrophages &

eosinophils

• Type II (Low affinity)/

FceRII/CD23

• Subtype IIa: B cells

• Subtype IIb:

Macrophages,

eosinophils, platelets,

dendritic cells, &

Langerhans’ cells

• Involved in IgE regulation

and cell activation

Asthma & Allergie 26

The High-Affinity IgE Receptor

Zheng et al., Biochem.30:1991

Ce4Ce3Ce2

45 Å

>100 Å

53 Å

69 Å

C

NN

IgE

FceRI

IgE

FceRI

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FceRI-mediated activation pathways

Asthma & Allergie 27

Asthma & Allergie 28

Mast Cell Mediators

Preformed Mediators

• Histamine

• Heparin/Chondroitin

• Tryptase

• Chymotryptase

• Carboxypeptidase

• TNF

De Novo Synthesized mediators

• Leukotrienes & Prostaglandins

• PAF, Oxygen radicals

• Cytokines (IL-3,-4,-5, -6, -8, -12, -13, GM-CSF, TNF, TGF-ß)

• Chemokines (MCPs, Eotaxin, MIPs, RANTES, Lymphotactin

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Asthma & Allergie 29

Bronchokonstriktion

Mucus Sekretion

Vasodilatation

Permeabilität

ChemotaxisEosinophile

Lymphocyten

Basophile

normale Bronchien

Wirkung der Mastzell Mediatoren

LTC4/LTD4

PAF

Histamin

PGD2

LTB4

Zytokine

Chemokine

Asthma & Allergie 30

Klinische Manifestationen der

Mastzell Degranulation

Haut

Ausschlag, Angioödem

Nase

Niesen, Rhinorrhö,

Verstopfung

Augen

Juckreiz, Tränen, Rötung

Lunge

Dyspnö, Keuchen, Husten

Magen Darm Trakt

Durchfall, Erbrechen

Kardiovaskuläres System

Anphylaxie

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Asthma & Allergie 31

Spätreaktion: Haut vs Lunge

Asthma & Allergie 32

Folge der Mastzell Degranulation

Histamin, LTs,

PGs, Kinine, PAF

Chemotaktische Faktoren,

Zytokine, Chemokine

Lunge

FEV1

Eosinophile Lymphozyten

Mastzelle

Early-phase Late-phase (3-12 h)

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Asthma & Allergie 33

Spät- vs SofortreaKtion

• Die Spätphasen Reaktion ist eine Folge der

Sofortreaktion

• Die Spätphasen Reaktion kann manchmal

ohne Sofortreaktion vorkommen

• typischerweise findet man Eosinophile,

Basophile und Lymphozyten

Asthma & Allergie 34

Asthma & Eosinophils

• Arise from marrow, regulated by IL-3, IL-5, GM-CSF

• Mature cells have MBP, neurotoxin, peroxidase, cationic protein, may damage airway

• Rich of mediators, contracts airway smooth muscle, increase vascular permeability, recruit more eosinophils

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Asthma & Allergie 35

Allergische Entzündung

Patienteninformationen

( Videos)

Relax and repeat!

• Understanding Asthma (1 min.)

– http://www.youtube.com/watch?v=S04dci7NTPk&NR=1

• Asthma Video Provided (8 min.)

– http://www.youtube.com/watch?v=jmuWKSRqvKI&feature=related

• Allergy 3D Medical Animation (8 min.)

– http://www.youtube.com/watch?v=y3bOgdvV-_M

• Understanding Asthma (3 min.)

– http://www.youtube.com/watch?v=82gn_rDRpHk&feature=fvw

Asthma & Allergie 36

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Asthma & Allergie 37

Nicht-IgE vermittelte Reaktionen

Anaphylatoxins

Cytokines

Drugs

Allergen

Neuropeptides

Pseudoallergien

Asthma & Allergie 38

Psychoneuroimmunologie

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Asthma & Allergie 39

Neuroendokrine Immunregulation

ACTH

TH2TH1

B

CRF

Pituitary

Adrenals

Gluco-

corticoide

TH2-Zytokine

IL-1IL-6

Hypothalamus

Asthma & Allergie 40

Therapie der allergischen

Entzündung

Antigen

APZ T zelle Zytokine

B Zelle IgE

Mastzellen

EosinophileMediators

IL-4sR

Anti-IL5

CpG, IL-12 Anti-IgE Cromolyn

Glucocorticoide

Antihistaminika

Antileukotriene

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Asthma & Allergie 41

Interventionspunkte

IgE

FceRI

Allergen

IgE

Be

IL-8, IL-10, IL-12IFN-g, TGF-b ...

BmTH0

IL-3, IL-5, IL-9IL-6, TNF-a ...

TH1

TH2

CD8

IL-4(IL-13) IL-4

(IL-13)

AllergenAllergen

Sensibilisierung Triggering

Asthma & Allergie 42

Xolair: wie anti-IgE wirkt

IgE

Mastzelle

Mediatoren(Histamin, Leukotriene, Zytokine, etc.)

Bronchospasm,

Entzündung

Asthma

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Asthma & Allergie 43

Thomas A. E. Platts-Mills, M.D., Ph.D.

Professor, Department of

Medicine and Microbiology

Chief, Division of Allergy,

Asthma and Clinical

Immunology.

Director, Asthma and Allergy

Disease Center.

Allergen Avoidance

Asthma & Allergie 44

Neue Konzepte (Toleranzinduktion)

"One cat will do," Platts-Mills said,

"but two - two dogs, two cats,

a cat and a dog - is even better."

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Asthma & Allergie 45

Danke