Asthma - Allergien - Medizinstudium Bern · Histamin, LTs, PAF Chemokine IL-4 Pathogenese von Typ I...

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Asthma - Allergien

KV.8Beda M. Stadler

Einige der Folien werden als Illustration verwendet und sind nicht Lernstoff.

Sie sind so wie hier entweder orange unterlegt oder umrandet

Die Unterlagen zum Fachpraktikum: Immunreaktionen der Haut

http://www.immunology.unibe.ch/wiki/?teaching/medical_students

ergänzen diese Konzeptvorlesung

Lerninhalte

• Asthma eine Atopie?

• Allergene als Auslöser?

• Epidemiologie

• Asthma & Typ I Überempfindlichkeit

– Zelluläre und molekulare Bestandteile der

allergischen Entzündung

• Klinische Manifestationen

• Nicht-IgE vermittelte Reaktionen

• Therapie der allergischen Entzündung

• Meiden des AllergensAsthma & Allergie 2

http://www.immunology.unibe.ch/wiki/?teaching/medical_students

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Asthma & Allergie 3

Asthma eine Atopie?

Historisch:• Atopisches (extrinsisches) Asthma

hohes serum IgE

• Nicht-atopisches (intrinsisches) Asthma

normales serum IgE

keine positiven Hautteste

Heute• Chronic obstructive pulmonary disease

– http://en.wikipedia.org/wiki/Chronic_obstructive_pulmonary_disease

• Asthma– http://en.wikipedia.org/wiki/Asthma

Asthma & Allergie 4

Asthma: der Auslöser?

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Asthma & Allergie 5

Allergene als Auslöser?

oder Umweltfaktoren?

Asthma & Allergie 6

Allergene: Einteilung

Aeroallergene

Stoffe, die durch die Luft transportiert werden, z.B.

Pollen, Pilzsporen, Tierhaare, Hausstaub(-milben),

Federn

Nahrungsmittelallergene

Milch, Ei, Getreide, Fisch, Hülsenfrüchte, Obst, usw.

Kontaktallergene

Kosmetika, Haarfärbemittel, nickel- und chromhaltiger

Schmuck, Wolle, usw.

Injektionsallergene

Insektengifte, Arzneimittel, Röntgenkontrastmittel.

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Asthma & Allergie 7

Allergische Krankheiten

• Anaphylaxie

• Allergische Rhinitis

• Asthma

• Allergische Konjunctivitis

• Urticaria

• Allergische Gastroenteritis

Asthma & Allergie 8

Allergische Rhinitis & Asthma

zusammenhängende

anatomische Strukturen

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Asthma & Allergie 9

Zunahme von Allergien

Asthma & Allergie 10

Die Umwelt?

6


Geographische Verteilung

30-40% 11% 5%


EPIDEMIOLOGIE

• 10-fache regional

Unterschiede beim

Vorkommen von

Asthma

• “Hygiene Hypothese”

• Asthma weniger häufig

bei jüngeren

Geschwistern

• Asthma weniger häufig

in Haushalten mit

Hunden (Cookson, Nature,

402:1999)

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Asthma &

Typ I Überempfindlichkeit

• Sensibilisierungs Phase

• Aktivatierungs Phase

(Sofortreaktion)

• Spätreaktion

• Akute/Chronische Phase

• “Airway Remodeling”


Sensibilisierung & Auslösung

Zytokine

B Zell Differenzierung

IgE

Mediatoren

Allergen

T-Zell Aktivierung Allergen

Primärkontakt Sekundärkontakt

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Sensibilisierung

(IgE Synthese)


Zytokin Regulation

IgE

Be

Inhibition

IL-8, IL-10, IL-12

IFN-g, TGF-b ...

BmTH0

Stimulation

IL-3, IL-5, IL-9

IL-6, TNF-a ...

TH1

TH2

CD8IL-4

(IL-13) IL-4

(IL-13)

AllergenAllergen

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Precursor

T Cell

B cell

Macrophage

Mast cell

Basophile

Neutrophile

Eosinophile

Production Target

Interleukin-1

Interleukin-2

Interleukin-3

Interleukin-4

Interleukin-5

Interleukin-6

IFN-gamma

etc...

Interleukin-7

T cell

B cell

Macrophage

non Lymphoid

Zytokin Netzwerk


TH2TH1

IL-12, IL-3, GM-CSF, IL-6, IL-10, IL-13...

IL-4, IL-5, IL-13

IFN-g, IL-2,TGF-b, IL-13

TH0

Funktionelle T Zell Populationen

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Regulation der IgE Synthese

Th1 Th2

B Zelle

IgE

IL-4, IL-13IFN-g, IL-12

+zusätzliche Stimulation

IL-6, IL-1, CD23

zusätzliche Inhibition

TGF-b, IL-10,IFN-a, PGE2

StimulationInhibition


SensibilisierungAPZ

Th0

Th2 B IgEMast

zelle

Zweitkontakt

Th2 Th2 Th2IL-5, IL-6

IL-4

Eos

Degranulation

Sofortreaktion

Spätreaktion

Entzündung

Histamin, LTs, PAF

Chemokine

IL-4

Pathogenese von Typ I Reaktionen

Allergen

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Auslösung der Reaktion

Zytokine

B Zell Differenzierung

IgE

Mediatoren

Allergen

T-Zell Aktivierung Allergen

Primärkontakt Sekundärkontakt


Mastzellen & Basophile

Zellen der „allergischen Entzündung“

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Zellen und Rezeptoren



Die zwei IgE Rezeptoren

Mastzellen

Basophile

Eosinophile

Langerhans Zellen

Monozyten

Thrombozyten

FceRI

CD23

...hoch und niedrige Affinität

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IgE Receptors

• Type I (High affinity)

• FceRI

• Present on mast cells &

basophils

• Involved in degranulation

• Four subunits: a, b, and

two g

• Some subunits are found

on macrophages &

eosinophils

• Type II (Low affinity)/

FceRII/CD23

• Subtype IIa: B cells

• Subtype IIb:

Macrophages,

eosinophils, platelets,

dendritic cells, &

Langerhans’ cells

• Involved in IgE regulation

and cell activation


The High-Affinity IgE Receptor

Zheng et al., Biochem.30:1991

Ce4Ce3Ce2

45 Å

>100 Å

53 Å

69 Å

C

NN

IgE

FceRI

IgE

FceRI

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FceRI-mediated activation pathways



Mast Cell Mediators

Preformed Mediators

• Histamine

• Heparin/Chondroitin

• Tryptase

• Chymotryptase

• Carboxypeptidase

• TNF

De Novo Synthesized mediators

• Leukotrienes & Prostaglandins

• PAF, Oxygen radicals

• Cytokines (IL-3,-4,-5, -6, -8, -12, -13, GM-CSF, TNF, TGF-ß)

• Chemokines (MCPs, Eotaxin, MIPs, RANTES, Lymphotactin

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Bronchokonstriktion

Mucus Sekretion

Vasodilatation

Permeabilität

ChemotaxisEosinophile

Lymphocyten

Basophile

normale Bronchien

Wirkung der Mastzell Mediatoren

LTC4/LTD4

PAF

Histamin

PGD2

LTB4

Zytokine

Chemokine


Klinische Manifestationen der

Mastzell Degranulation

Haut

Ausschlag, Angioödem

Nase

Niesen, Rhinorrhö,

Verstopfung

Augen

Juckreiz, Tränen, Rötung

Lunge

Dyspnö, Keuchen, Husten

Magen Darm Trakt

Durchfall, Erbrechen

Kardiovaskuläres System

Anphylaxie

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Spätreaktion: Haut vs Lunge


Folge der Mastzell Degranulation

Histamin, LTs,

PGs, Kinine, PAF

Chemotaktische Faktoren,

Zytokine, Chemokine

Lunge

FEV1

Eosinophile Lymphozyten

Mastzelle

Early-phase Late-phase (3-12 h)

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Spät- vs SofortreaKtion

• Die Spätphasen Reaktion ist eine Folge der

Sofortreaktion

• Die Spätphasen Reaktion kann manchmal

ohne Sofortreaktion vorkommen

• typischerweise findet man Eosinophile,

Basophile und Lymphozyten


Asthma & Eosinophils

• Arise from marrow, regulated by IL-3, IL-5, GM-CSF

• Mature cells have MBP, neurotoxin, peroxidase, cationic protein, may damage airway

• Rich of mediators, contracts airway smooth muscle, increase vascular permeability, recruit more eosinophils

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Allergische Entzündung

Patienteninformationen

( Videos)

Relax and repeat!

• Understanding Asthma (1 min.)

– http://www.youtube.com/watch?v=S04dci7NTPk&NR=1

• Asthma Video Provided (8 min.)

– http://www.youtube.com/watch?v=jmuWKSRqvKI&feature=related

• Allergy 3D Medical Animation (8 min.)

– http://www.youtube.com/watch?v=y3bOgdvV-_M

• Understanding Asthma (3 min.)

– http://www.youtube.com/watch?v=82gn_rDRpHk&feature=fvw


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Nicht-IgE vermittelte Reaktionen

Anaphylatoxins

Cytokines

Drugs

Allergen

Neuropeptides

Pseudoallergien


Psychoneuroimmunologie

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Neuroendokrine Immunregulation

ACTH

TH2TH1

B

CRF

Pituitary

Adrenals

Gluco-

corticoide

TH2-Zytokine

IL-1IL-6

Hypothalamus


Therapie der allergischen

Entzündung

Antigen

APZ T zelle Zytokine

B Zelle IgE

Mastzellen

EosinophileMediators

IL-4sR

Anti-IL5

CpG, IL-12 Anti-IgE Cromolyn

Glucocorticoide

Antihistaminika

Antileukotriene

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Interventionspunkte

IgE

FceRI

Allergen

IgE

Be

IL-8, IL-10, IL-12IFN-g, TGF-b ...

BmTH0

IL-3, IL-5, IL-9IL-6, TNF-a ...

TH1

TH2

CD8

IL-4(IL-13) IL-4

(IL-13)

AllergenAllergen

Sensibilisierung Triggering


Xolair: wie anti-IgE wirkt

IgE

Mastzelle

Mediatoren(Histamin, Leukotriene, Zytokine, etc.)

Bronchospasm,

Entzündung

Asthma

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Thomas A. E. Platts-Mills, M.D., Ph.D.

Professor, Department of

Medicine and Microbiology

Chief, Division of Allergy,

Asthma and Clinical

Immunology.

Director, Asthma and Allergy

Disease Center.

Allergen Avoidance


Neue Konzepte (Toleranzinduktion)

"One cat will do," Platts-Mills said,

"but two - two dogs, two cats,

a cat and a dog - is even better."

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Danke

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