Hormone und Zytokine

Dr. Hans-Joachim Hindenburg Schwerpunkt Gynäkologische Onkologie Praxisklinik Krebsheilkunde für Frauen

Berlin-Spandau

Onkologiezertifikat 11/13

Fall 1

Bis zum Alter von 15 J. ist U.W. ein hübsches und kerngesundes Mädchen. Dann nimmt sie an Gewicht zu, auf der Haut entstehen narbenähnliche Streifen (Striae), das Gesicht ist aufgeschwemmt, ihre Regelblutungen werden unregelmäßig.!

Sie sucht einen Arzt auf, der u.a. einen erhöhten Blutdruck feststellt und Verdacht auf einen Überschuss an Glukokortikoiden schöpft.!

Die weiteren Untersuchungen decken tatsächlich einen glukokortikoid- produzierenden Tumor in der Nebennierenrinde auf.!

Nach chirurgischer Entfernung des Tumors normalisieren sich allmählich Blutdruck und sehr langsam auch Gewicht und Aussehen der Patientin. !

Wird die Erkrankung übersehen, treten schwere, z.T. lebensbedrohliche Folgeschäden auf, wie z.B. Herzinfarkt und Schlaganfall.

Striae

Endokrinologie

Widmet sich der Regulationen von existentiellen Lebensfunktionen wie Vermehrung, Energiestoffwechsel, Wasserhaushalt, Appetit, Hunger und Wachstum.!

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Durch den Einbruch der Gentechnik wurden viele alte Fragen beantwortet und neue Wissenslücken aufgetan.

Kleine, 2006

Hormone

• Sie halten die Augen feucht, lassen das Wasser im Munde zusammenlaufen oder versorgen den Darm mit Verdauungssäften: Drüsen liefern pausenlos Spezialflüssigkeiten für (fast) jeden Zweck. !

• Wie wichtig sie sind, merkt man erst, wenn sie nicht normal funktionieren. Spezielle Drüsen stellen Hormone her, die im Körper dafür sorgen, dass ein Organ weiß, was die anderen tun.

IQWiG

Hormone

Hormone sind Signalstoffe, die ihre Zielzellen über die Blutbahn erreichen (endokrin),!

-auf benachbarte Zellen wirken (parakrin) !

-und/oder die hormonproduzierende Zelle selbst (autokrin) beeinflussen;!

-sie lösen häufig mehrere logisch zusammenhängende Wirkungen aus.!

Proteohormone Steroidhormone

• Prolaktin!

• Oxytocin!

• Insulin!

• Somatostatin!

• HCG

• Glucocorticoide!

• Mineralocorticoide!

• Sexualhormone:!

-Östrogene!

-Gestagene!

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Der Zellapparat

Hormone

Regulieren u.a.: !

-die Sexualfunktion,!

-die Nahrungsaufnahme,!

-den Elektrolythaushalt,!

-den Mineralhaushalt.

Bildung und Ausschüttung

Hormone sind chemisch uneinheitlich, sie können unmittelbar nach der Bildung ausgeschüttet oder zunächst gespeichert werden.

Klassische Drüsen

Hormonproduzierende Gewebe und endokrine Zellen

„Gewebehormone“ oder Mediatoren

Hormonrezeptoren

Hormone wirken auf ihre Zielzellen über Rezeptoren.!

Es handelt sich um Proteine, welche nach Bindung des jeweils spezifischen Hormons ihre Struktur verändern.

Hormonrezeptoren

Diese Strukturveränderung löst dann eine intrazelluläre Kaskade aus, die letztlich zu den zellulären Wirkungen des jeweiligen Hormons führt.!

Die Rezeptoren von Hormonen sitzen auf der Zellmembran, die Hormone müssen also (oder können nicht) nicht in die Zelle eindringen.

Hormonrezeptoren

Signalübertragung durch einen Rezeptor (Nelke) auf die Innenseite der Zelle (Orange)

Steroidhormone

Wirken vorwiegend über intrazelluläre Rezeptoren, die nach Bindung des Hormons eine Veränderung von Genen (Transkription) im Zellkern und damit die Synthese entsprechender Proteine regulieren.

Inaktivierung

Proteohormone werden durch proteolytische Spaltung in Leber und Niere inaktiviert.!

Steroidhormone werden vorwiegend in der Leber in unwirksamen Metabolite abgebaut, die dann über Leber und Galle ausgeschieden werden.

Rezeptorprinzip

Wachstumsfaktoren binden an einen

Rezeptor, dadurch kommt die Information

an den Zellkern und hier erfolgt jetzt die

Teilung, das Wachstum, die

Proteosynthese, oder aber auch der

kontrollierte Zelltod (Apoptose).

Östrogenrezeptor negativ

Östrogenrezeptor positiv

Hormone als Elemente von Regelkreisen

Hormone sind meist Teil von Regelkreisen mit negativer Rückkopplung.!

Hormonzyklus der Frau

Tumorendokrinologie

Unkontrolliert wachsende Tumorzellen aus Hormondrüsen behalten häufig ihre Fähigkeit, Hormone zu produzieren. !

Bei zunehmender Zellzahl wird entsprechend mehr Hormon ausgeschüttet.

Beispiel Akromegalie

Beispiel Akromegalie

Tumorendokrinologie

Gesteigerte Hormonausschüttung findet man z.B. bei !

-Tumoren der Hypophyse (Somatotropin, Prolaktin, TSH),!

-der Nebennierenrinde (Glukokortikoide),!

-Gonaden (Sexualhormone),!

-Schilddrüse (T3, T4, Kalzitonin), etc.

Tumorendokrinologie

Tumorzellen aus nicht endokrinen Geweben können die zur Hormonsynthese erforderlichen Gene aktivieren und gleichfalls Hormone produzieren. !

Insbesondere das nicht kleinzellige Bronchalkarzinom ist nicht selten hormonaktiv.!

Neuro-endokrine Tumore.!

Auch Magen-Darm und Pankreas.!

Tumorendokrinologie

Gynäkologische Tumore:!

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Granulosazelltumor (E2),!

Polyembryom (HCG).!

Hormonsubstitution

Einige Hormone können bei Ausfall der Hormondrüse substituiert werden.!

Hormone werden auch als Medikamente eingesetzt, um nicht-endokrine Erkrankungen zu behandeln (z.B. Glukocortikoide).!

Dabei müssen in der Regel unerwünschte Nebenwirkungen in Kauf genommen werden.

Mammakarzinom

Was wird bewertet?

Alter!

Tumorgröße!

Lymphknotenstatus N-/N+!

Rezeptorstatus ER/PR!

Grading G1-3!

HER 2-Status (3+)!

Veneneinbruch pV 0/1!

Lymphangiose pL 0/1!

Wachstumsfraktion MIB-1 / Ki 67

Aromatasehemmung

Wann welche Therapie?

Fall 2

Ein Patient wird mit schwerer Lungenentzündung in die Intensivstation eingeliefert.!

Die mikrobiologische Abklärung ergibt eine Infektion mit dem Erreger Pneumocystis carinii, einem sonst eher harmlosen Erreger.!

Die weitere Diagnostik deckt auf, dass der Patient unter HIV-induzierter Immunschwäche leidet.!

Wenige Tage später stirbt der Patient an der Lungenentzündung.!

Ursache für die hohe Infektanfälligkeit von HIV-Patienten ist ein Defekt der T-Lymphozyten, die das gesamte Immunsystem regulieren.!

Der Patient kann daher selbst normalerweise harmlose Erreger nicht mehr abwehren.

Abwehr des Eindringens von Krankheitserregern

Wichtigste Eintrittspforte von Krankheitserregern sind Haut, Nahrung, Atemwege, Harnröhre und Vagina.!

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Das Eindringen wird durch Schutzmechanismen eingeschränkt.

Abwehr des Eindringens von Krankheitserregern

Speichel des Mundes!

Salzsäuresekretion der Belegzellen des Magens!

Schleim der Atemwege, Flimmerepithel!

Saures Vaginalmilieu!

Saurer pH des Urins

Immunsystem

Aufgabe des Immunsystems: Schutz gegen Infektionen.!

Antigenerkennung und immunologische Antwort.!

Die Immunologie ist die Lehre von den biologischen Grundlagen der körperlichen Abwehr von Krankheitserregern.

Immunsystem

NK= natürliche Killerzellen

Zellen der angeborenen Immunität

Granulozyten!

Makrophagen!

Mastzellen!

Fibroblasten!

Diese Zellen sezernieren verschiedene Mediatoren, die andere Zellen des Immunsystems anlocken und aktivieren. Zur Infektionsquelle wandern dann weitere Zellen des Immunsystems.

Zytokine

Zytokine sind Moleküle, die von Zellen des Immunsystems freigesetzt werden und wichtige Teile der Entzündung vermitteln.

ZytokineAls Zytokine werden Glykoproteine bezeichnet, die das Wachstum und die Differenzierung von Zellen regulieren.!

Es handelt sich um eine Gruppe von Peptiden, die vor allem die Proliferation und Differenzierung von Zielzellen einleiten oder regulieren. !

Einige Zytokine werden dementsprechend als Wachstumsfaktoren bezeichnet, andere spielen eine wichtige Rolle für immunologische Reaktionen und können dann als Mediatoren bezeichnet werden.!

Man unterscheidet im Wesentlichen fünf Hauptgruppen von Zytokinen: Interferone, Interleukine, kolonie-stimulierende Faktoren, Tumornekrosefaktoren und Chemokine. Wikipedia

Zytokine

Zytokine

Interferone (αβγ)

Histamin!

Prostaglandine!

Leukotrine!

Interleukin 1 (IL-1)!

Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)

Zytokine

-Interferone hemmt die z.B. Virusvermehrung.!

-Leukotrine erhöhen die Durchlässigkeit des Endothels für Entzündungszellen und können Entzündungszellen aktiv anlocken.!

-Man spricht von Chemotaxis.!

-TNF wirkt aktivierend (Entzündung, Blutgerinnung), Fieber.

Zytokinsturm

• Synonym: Anaphylaxie, anaphylaktischer Schock. !

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• Überreaktion des Immunsystems; !

• Ausschüttung großer Mengen an entzündungsauslösenden Botenstoffen. !

• Ein Zytokinsturm war die Ursache für multiples Organversagen bei sechs Probanden während der Erprobung des CD28-Antikörpers TGN1412 der Firma TeGenero in einer Phase-I-Studie am 13. März 2006.

Wikipedia

Komplementsystem

Das Komplementsystem besteht aus mehreren Proteinen, die kaskadenähnlich aktiviert werden und letztlich in der Erregermembran eine Pore bilden.!

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Mit diesem „Loch“ in der Membran ist der Krankheitserreger nicht mehr lebensfähig und stirbt ab.

G-CSF Granolocyts-Colony-Stimulating Factor

Wirkt hauptsächlich auf Vorläuferzellen im Knochenmark die sich in Richtung Granulozyten entwickeln.!

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G-CSF kann über und Freisetzung der Granulozyten eine Entzündungsreaktion außerhalb des Knochenmarks statt.

Wirkung von G-CSF auf das Knochenmark

Wirkung von G-CSF auf das Knochenmark

2006: !20%-iges Risiko

2006: >65 J.

G-CSF Granolocyts-Colony-Stimulating Factor

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit