Grundlagen der Chemotherapie

Fortbildungscurriculum

Berlin 16.03.2013

Dr. med. Elke Wierick

Gynäkologisch –Onkologischer Schwerpunkt

Operative und onkologische Tagesklinik Lohsa

Palliativmedizin

GRUNDLAGEN DER CHT

konservative systemische medikamentöse antineoplastische Therapie

Tumorbehandlung mit Zytostatika, AK, immunmodulatorisch wirksamen

Substanzen, Tyrosinkinasehemmer, Hormonen,...

oft Begriffgleichsetzung mit Zytostatikatherapie

Zytostatisch: Medikamente inhibieren Zellwachstum,

induzieren aber keinen Zelltod

Zytotoxisch: Medikamente induzieren Zelltod

Onkologische Therapieziele

Kurative Therapie

Adjuvante Therapie

Neoadjuvante Therapie (primär systemisch)

Additive Therapie

Palliative Therapie

Supportive Therapie

Symptomatische Therapie

Onkologische Therapieziele

Kurative THHeilung im Sinne dauerhaften Tumorfreiheit operatives Vorgehen ���� vollständige Tumorentfernung (R0 – Resektion)medikamentöse/radioonkologischer Therapie ���� vollständige Rückbildung

Adjuvante TH („Sicherheitstherapie“)

in kurativer Absicht ergänzend verabreichte THZiel ���� Rezidiv-Risiko-Reduktion

Elimination nicht darstellbarer Mikrometastasen

Zytostatikagabe, AK, Radiatio, HT,.. oder Kombination d.Verfahren nach R0-Resektion

Erforderlich bei Tumoren mit hohem postoperativem Rezidivrisiko(z.B. Mamma-Ca, kleinzelliges Bronchial-Ca, lokal fortgeschr. Kolon-Ca)

Onkologische Therapieziele

Neoadjuvante THverabreicht vor kurativer Therapie

invivo-Testung des TU-Ansprechens

Minimierung bestehender Tumorlast (Down-Staging)

Resultatverbesserung chirurgischer Tumorresektion

fortgeschrittene/inoperable Tumore sekundär resektabel machen

Zytostatika- u./od. Strahlen-TH

Behandlung fortgeschrittener Tumore m. schlechter Prognose ����

wenn adjuvante Therapie keine Prognoseverbesserung bringt

(z.B.lokal fortgeschr. G3-Mamma-Ca, primär inoperables Cervix-Ca,nicht-kleinzelliges Bronchial-Ca, Ösophagus-Ca, Magen-Ca,..)

Onkologische Therapieziele

Additive THMedikamentöse/radiotherapeutische Maßnahmen nach inkompletter Resektion

Verbleib mikroskopischer (R1) od. makroskopischer (R2) Tumorreste

Palliative TH (lat. pallium = Mantel)

Systemische Therapie fortgeschrittener Malignome

Überlebenszeitverlängerung unheilbarer Patienten

Linderung tumorbedingter Symptome

Erhalt/Verbessung der Lebensqualität

Therapie-Intensität geringer als adjuvante/neoadjuvante TH

NW weitestgehend vermeiden

Onkologische Therapieziele

Supportive (unterstützende) THunspezifischen Maßnahmen neben spezifischer CHT, RT, IT, OP

Begleitmaßnahmen zur Reduktion von NW

- Antiemese

- Antibiotika

- Schmerztherapie

- Anämiebehandlung: Bluttransfusion, Erytropoetin, Eisen

- GCSF: Filgrastim,...

- enterale ZN, parenterale Ernährung

- Best Supportive Care (BSC)

Symptomatische THTeilgebiet der Supportivtherapie

Linderung tumorbedingter Beschwerden ohne Einfluß auf Tumor-Verlauf

Medikamentöse Tumor-TH

Mono - CHT

Poly - CHT = Kombinationstherapie

Medikamentöse Tumor-TH

Mono - CHT

CHT mit 1 Wirkstoff

häufig in palliativer TH-Situationen, um Toxizität zu sparen

grundsätzlich weniger toxisch als P-CHT

Remissionsrate (Rückbildungsrate) meist niedriger als P-CHT

Einsatz bei bestehenden Komorbiditätenbestimmte Tumorentitäten bevorzugt: z.B.Low-Risk-Throphoblasttumoren

Medikamentöse Tumor-TH

Poly - CHT

Kombination mehrerer Wirkstoffe

höhere Remissionsrate (RR) als M-CHT

höhere Toxizität wird in Kauf genommen: kurative TH-Konzepte

Cave: Medikamenten-Auswahl + -Reihenfolge beachten !!

Substanzen haben untersch. Wirkmechanismen

max. Tu-Zell-Zerstörung mit minimaler Immunsuppression

optimale Erholung der Hämatopoese beachten

Wirkstoff-NW nicht überlappen

hohe RR ohne überschneidende Toxizität

Medikamentöse Tumor-TH

Poly - CHT

primär resistente TZ mit höherer Wahrscheinlichkeit erreicht ?!

Entwicklung sekundär resistenter Zellklone (3 Z = 1 Klon) langsamer ?!

TH-Intervall so kurz wie möglich ���� TZ-Erholungsrisiko minimieren

in Kombination nur Medikamente verwenden , die auch als MT aktiv

Medikamentöse Tumor-TH

Historische AbfolgeErste gegen Krebs effektive Substanzen Mitte der 40er-Jahre des 20. Jh. als MT

initiale therapeutische Erfolge enttäuschend ���� PR von kurzer Dauer

P-CHT ca. 15 a später gegen Lymphome ���� Wendepunkt antineopl. TH

Verstärkung der Anti-TumoraktivitätMTX vorab ���� erhöht 5-FU- Effekt

positive Effekt ���� wenn Paclitaxel vor Cisplatin verabreicht

aber Paclitaxel nach Anthrazyklin ���� sonst abschwächender Taxan-Effekt

Abschwächung der Anti-Tumoraktivität5-FU vorab vermindert ���� MTX-Aktivität

Cisplatin vor Paclitaxel ���� reduziert Taxanwirkung

Prinzipien zytostatischer CHT

physiologisches Prinzip ���� selektiver Angriff auf rasch proliferierende TZ

Proliferation (Sprossung/Wachstum) erkennbar am Grading (Differenzierungsgrad)

G1 = hochdiff. Tumor, niedrige Proliferatinsrate(PR), hohe Therapieresistenz(TR)

G2 = mäßiggradig differenzierter Tumor, mäßige PR, mäßige TR

G3 = niedrigdiff. Tumor, hohe PR, niedrige TR

G4 = undiff. Tumor, sehr hohe PR, sehr niedrige TR

Wirkstoffe(CHT) in schnell proliferierenden TZ vermehrt einschleusen

Selektivität 100% gibt es nicht ���� immer auch Schädigung gesunder Zellen

Effizienz um so höher ���� je höher proliferatives Tumor-Potential

heißt: niedrig/undifferenzierte Tumoren (G3+G4) von Zytostatika

deutlich mehr getroffen als hochdifferenzierte Tumoren (G1) !!!!

Prinzipien zytostatischer CHT

Erfolgskontrolle (EK) Toxizitätskontrolle (TK)neoadjuvante + palliative TH adjuvante, neoadj. + pall. TH

EK: Erstellung messbaren Parametern d. Tumorausbreitung + bevorz. Region US, Röntgen, CT, MRT, PET, PET/CTTumormarker-Kontrolle nur, wenn zu Therapiebeginn erhöht !! Ausnahme: adjuvante zytostatische CHT

TK: Organfunktionen vor CHT als Basisstatus untersuchenEKG/Doppler vor kardiotoxischen Substanzen (Antrazykline)Lungenfunktionsprüfungen unter BleomycinLaborparameterkontrollen

Prinzipien zytostatischer CHT

Vor onkologischem Therapiebeginn alle vorhandenen Tumormanifestationen

bildgebend dokumentieren !!!

Verlaufsbasis für Evaluation (Bewertung) des Tumoransprechens

Einteilung erfolgt nach ���� Remission (Ansprechen d. Therapie)

Komplette Remission = KR

Partielle Remission = PR

Minorremission = MR

No Change = NC

Progression = P

Diskordantes Ansprechen = DA

Prinzipien zytostatischer CHT

KR ���� alle Tu-Veränderungen mindestens 4 wo nicht mehr nachweisbar

PR ���� Größenrückbildung zum Ausgangsbefund > 50% oder mehr

MR ���� Tu-Manifestation um > 25%, aber < als 50% z. Ausgangsbefund

NC ���� gleichbleibende Tu-Manifestation = „stable disease“

Manifestation weniger als 25% z. Ausgangsbefund zu- o. abgenommen

P ���� Größenzunahme >25% z. Ausgangsbefund o. Auftreten neuer Tumore

DA ���� Vorhandensein mehrerer Manifestationen o. Metastasen

Rückbildung einer Manifestation, gleichzeitig wächst andere Metastase

oder tritt neue auf

Jedes DA wird als Progression gewertet !!

Weitere CHT-Formen

Salvage-CHT = RezidivtherapieCHT-Fortführung nach Versagen primärer Standard-TH �Zweitlinientherapie m. höheren NW, um doch Remission zu erreichen

Dauertherapiekontinuierliche Medikamentengabe � Caelyx, Navelbine, endokr.TH, Bisphosphonate

Herceptin, Avastin,...

Stoßtherapie = intermittierend applizierte TherapieCHT in Intervallen über 1 oder mehrere Tage, q 2-4 w (5-FU)

Lokoregionäre CHT (+Hyperthermie)

Isolierte CHT an 1 Organ Intraart. Chemoperfusion mehrerer LM gleiches VersorgungsgebietLebermet. b. Mamma-Ca , Beckenwandrezidiv b. Zervic-Ca

Weitere CHT-Formen

Intrakavitäre CHT

in Hohlorgan(Blase) intrakavitäre TH löst zytotoxischen Effekt + immunol. Reaktion

gegen Malignom aus (unabh. ob Mitomycin od. BCG appl.)

ins Abdomen n. Ascitesdrainage b. Peritonealcarzinose (Removab)

in Pleurahöhle n. Ergußdrainage b. Pleuracarzinose (Pleurodese)

Radioembolisation (z.B. LM, uterine Blutungen b.Cervix-Ca)

zytotoxisches Potential geringer als systemische Gabetumorwirksame Plasmakonzentration niedriger, oft nur kurzzeitig erhaltbar

Weitere CHT-Formen

Pleurodese

Einbringen von Reizsubstanzen konventionell/thorakoskopisch zw. beidePleurablätter ���� vollständigen Verklebung

rezidivierende, schnell nachlaufenden Pleuraergüsse, ohne Besserung per CHT

Voraussetzung vollständige Ergus-Entleerung durch Saugdrainage

Instillation von Tetrazyklin, Mitoxantron, TalkumAuslösung Entzündungsreaktion z. Verklebung der Pleurablätter

Konventionelle Pleurodese in 60-70%, thorakoskopische in 90% erfolgreich

Vorgang ist schmerzhaft ���� analgetische TH (ohne NSAR)

Weitere CHT-Formen

Perikardiodese

Verklebung der Perikardblätter

Behandlung rezidivierender Perikardergüsse

Voraussetzung: Entleerung mittels Perikardpunktion

Instillation der Reizsubstanz

Perikardiodesen seltener nötig als Pleurodesen

erfolglose Perikardiodese evtl. thorakoskopische Perikard-Fensterung

Dosisintensivierte, Intervall verkürzte- + HD-CHT

Moderne P-CHT induziert oft beeindruckende Tumorrückbildungen bis KR

Rezidive m. sekundärer CHT-Resistenz gegen anfangs erfolgreiche Substanzen

TZ reagieren zunächst sensibel auf Zytostatika

TZ unter konventioneller Dosierung nicht vollständig abgetötet

Dosis-Steigerungen durch therapiebedingte NW begrenzt

häufigste NW Unterdrückung der Blutbildung

Dosis-Eskalation/Intervallverkürzung möglich durch G-CSF, Stammzell-TF

G-CSF u. Proliferationsreiz durch CHT ���� periphere Ausschüttung vollständig

ausgereifter Granulozyten + Blutzellen verschiedener Reifungsstadien

Moderne und experimentelle Therapieansätze

Hemmstoffe für die intrazelluläre Signalübermittlung

Wachstumsrezeptor EGF Rezeptoren, d. Gefäßneubildung kodierenVEGF

Anti-EGF-Strategie = gegen Aktivierung Anti-VEGF-Strategie = Hemmung d.d.Wachstumsfaktorrezeptors gerichtet Aussprossung von GefäßzellenTrastuzumab,Gefitinib, Cetuximab Bevacizumab

Vakzinierung = Impfung gegen TZ o. wachstumsstimulierende Sekretionsprodukte Antisense-Strategie = Aufbau von Resistenzproteinen, um Apoptose der TZ zu vermindert

Behandlungen haben niedrigere RR als klassischen CHT (ca. 10-20%) aber höhere Rate an Erkrankungsstabilisation (ca. 40-50%)

andere/weniger NW als CHT ,oft gut handhabbar

Zytostatikagruppen

Unterscheidung nach Wirkmechanismus + chemischer HerkunftProliferationsgiftegreifen in Nukleinsäurestoffwechsel ein, schädigen irreversibel DNS-Doppelhelix-MatrixStörung der TZ in Zellvermehrungsphase

älteste Zytostatikagruppe AlkylanzienCyclophosphamid, Ifosfamid, Treosulfan, Carboplatin, Cisplatin, Mitomycin C

AntimetaboliteHemmung Proteinstoffwechsels der TZ: MTX, 5-FU, Capecitabine, Gemzitabine

SpindelgifteTeilungsunfähigkeit d. Mitosespindel, Mikrotubuli-Auflösung Docetaxel, Paclitaxel, Vinblastin, Vincristin, Vinorelbin

TopoisomerasehemmerModifizieren räumliche Struktur der DNS (Verdrillen + Verknoten d. TZ-DNS)Topotecan, Etoposid, Doxorubicin, Epirubicin, Mitoxantron

Zytostatikagruppen

Sonstige

Enzymedurch Asparaginase verarmen TZ an für sie essentiellen Aminosäure

Radikalbildner Spaltung der DNS-Einzel- + –Doppelstränge: Bleomycin

RNS-InhibitorenStörung der Zellmembranstabilität: Miltefosin(Therapie v. intrakutan wachsenden Met.)

NW-Behandlungen

Hämatologische ToxizitätenMyelosuppression untersch. Grade (Anämie, Thrombozytopenie, Granulozytopenie)

abh. v. Substanz, Dosierung, Applikationsform, Art u. Dauer d. Vorbehandlung

Cave: kumulative Knochenmarkschädigung n. wiederholten CHT möglich

Granulozytopenie-Nadir 6-12d n. CHT, Restitutio nach 21-24d

Thrombozytopenie oft 4-5d n. Granulozytopenie , spätere Erholung

Granulozytopenie <500/mm3 über >5 d � sehr hohes Risiko für Sepsis !!

Einsatz d. Wachstumsfaktor G-CSF + proph./therap. AB-Gabe

Thrombozytopenie <20000/mm3 hohes Risiko f. Spontanblutungen

Transfusion von Thrombozytenkonzentraten ab <10000/mm3

Anämie tumorbedingt u./o. infolge direkter Erythropoeseschädigung d. CHT

Transfusion u./o. Erytropoetin-Gabe

Nebenwirkungen

Gastrointestinale ToxizitätenMukositis = Läsion d. Mund-, Rachen-SH, retrosternales Brennen

mit o. ohne bakterielle InfektionEmesis /NauseaDiarrhoe + Obstipation

Chronische Pneumonitis und FibroseRuhe-, Belastungsdyspnoe, Husten, grippale AllgemeinbeschwerdenHypersensitivitätspneumonitis (Dyspnoe, Fieber, Myalgie, Husten h bis wenige d nach CHT)

Nichtkardiales Lungenödem

KardiotoxizitätKardiomyopathie mit+ohne Überschreitung kumulativer AntrazyklinmengeDoxorubicin > 450-500mg/qm, Epirubicin >900-1000mg/qm, regelm. LVEFPerikarditis, Myokard-Ischämie, ArrythmieHerceptin iv+sc.

Nebenwirkungen

Renale ToxizitätenNephrotox unter Cisplatin, MTX, Mitomycin, Alkylantien beachtenCave vorbestehende NiereninsuffizienzPrä- u. Posthydrataion prophyktischer StandartKreatininclearance = sensitiver diagnostischer ParameterCave: akutes Nierenversagen durch vermehrte Harnsäure !

HepatotoxizitätHepatotox unter Anthrazyklin, Bleomycin, Cyclophoaphamid beachtenLeber ���� zentrale Rolle bei Zytostatika-VerstoffwechslungCave: nichtthrombotische Obliteration kl. intrahep. Venen unter HD-CHT

NeurotoxizitätNeurotox unter Cisplatin, Paclitaxel, Docetaxel, VincaalkaloideNeuropathie, Encephalopathien, zerebellare Störungen, Paresen, OtotoxizitätProphylaxe nicht bekannt oder überzeugend nachgewiesen !!

Nebenwirkungen

Dermatotoxische Reaktionen Alopezie unter Anthrazyklin, Taxan, Alkylanzien (Prophylaxe ohne Erfolg)

Cave: Paravasate !

Hypersensitivitätsreaktionen - anaphylaktischer Schock unter Taxane, Etoposid

Photosensebilisierungsreaktionen unter 5-FU, MTX, Vinblastin

Nagel-Probleme unter Docetaxel, Bleomycin, 5-FU, Adriamycin, Tyverb, Afinitor

Gonadale Toxizität/InfertilitätFertilitätsmindernde Potenz am stärksten unter Alkylanzien (irr. Ovarialinsuff.)

CMF u. Platin ���� passageren Amenorrhoe

teratogenes Risiko ���� Zytostatikagabe 1. Trimenon

erhöhte Frühgeburtsrate 2. + 3. Trimenon d. Gravidität

protektive Schutzmaßnahmen nicht bekannt

Nebenwirkungen

Zweitneoplasie

erhöhtes Sekundär-Leukämierisiko (AML) n. adjuvanter Anthrazyklingabe

(z.B.Mamma-Ca, Intervall 3-7 Jahre)

Mamma-Ca kontralateral

Solide Zweitneoplasien n. Strahlentherapie bekannt (Intervall 10-15 Jahre)