Fortbildungscurriculum BNGOBerlin 16.03.13

Gynäkologisch Onkologische Nachsorge

Was ist sinnvoll ? Was nur teuer ?

Dr. med. Elke Wierick

Gynäkologisch –Onkologischer Schwerpunkt

Operative und onkologische Tagesklinik Lohsa

Palliativmedizin

Gynäkologische Onkologie

- Mammakarzinom- Ovarialkarzinom- Zervixkarzinom- Vulvakarzinom- Vaginalkarzinom

Mammakarzinom

Begriffsdefinition

Adjuvante TherapieMedikamentöse Systemtherapiesicherheitshalber zusätzlich, nach kurativer Operation, vor RadiatioReduktion von LR u. FM , Verlängerung DFS zytostatisch, immunologisch, endokrinintegraler Bestandteil multimodaler Therapiekonzepte

Neoadjuvante TherapiePrimär Systemische Therapie (zytostatisch, immunologisch, endokrin)Operabilität bei lokal fortgeschrittenem, inoperablem, inflammatorischem,

nicht metastasiertem Ca erreichenpathologische Komplettremissionsrate entscheidend für DFS/ OS

Individualisierte Therapie

vom Rezidivrisiko u.Tumorbiologie abhängigTumorbordentscheidung entspr. AGO-Leitlinien

Individuelle Risikoeinschätzung

-TNM-Status (z.B. pT2 pN1(3/10) cM0)-histologischen Typ (z.B. invasiv-duktal/lobulär +DCIS)-Grading (G1-4)-lymphangischen- u. venösen Invasionsstatus (L0/1,V0/1)-Resektionsgrad (R0-2)-Menopausenstatus (Alter) -Östrogen- u. Progesteron- Rezeptorstatus (ER:IRS:0-12, PR:IRS:0-12)-Immun-AK-Her2neu-Expressionsstatus 0-3+ (Dako u./o FISH-Test)

Individualisierte Tumortherapie

-LVEF: < 50% keine zytostatisch/immunologische Therapieendokrine Therapie möglich

-Tumormarker: Ca 15-3: <28,0 E/mlCEA: < 3,0 ug/l

Sind TM bei Diagnosestellung nicht pathologischstellen sie keinen Prognose- oder Verlaufsindex dar !!!

Nur bei klinisch oder bildgebend nachgewiesenemRezidiv/Metastasen erneute Kontrolle

Risiko - Einteilung

Niedriges RisikoN0, HR+ und alle nachfolgenden Kriterien: pT<2 cm, G1, >35 Jahre, Her2 negativ, V0, L0pT<1 cm unabhängig vom G

Mittleres RisikoN0, HR+, Her2 negativ, V0, L0mindestens eines der folgenden Kriterien pT>2 cm oder G2-3 oder <35 JahreN1-3

Hohes RisikoN4+ oder jedes N+ mit L1 u./o V1 u./o Her2+ bei HR+HR-

Kuratives Mammakarzinom

Startzeitpunkt CHT ���� 4(-6) Wo. nach Operation/ vor Radiatioendokrine Therapie (HR+ Karzinom) nach CHT

Antrazykline (Epirubicin u. Doxorubicin) N0Cave: kumulative Dosis !! 1000mg 500mg

z.B. 6x FEC/FAC q3w

Taxane (Paclitaxel u. Docetaxel) N+z.B. 6x TAC q3w

4x EC/ 4x T oder 3x FEC/ 3x T q3w

Herceptin Her2:3+/FISH amplifiziert, 1 Jahr q3w

Metastasiertes Mammakarzinom

Cave: Komorbiditäten !!

TaxaneAntrazykline, (Peg.) liposomales Antrazyklin (Myocet, Caelyx)

Vinorelbine (Navelbine)

Capecitabine (Xeloda)

Gemzitabin (Gemzar)

Trastuzumab (Herceptin)

Bevazizumab (Avastin)

Lapatinib (Tyverb)

Bisphosphonate (Zometa, Bondronat, ....)

endokrine Therapie (Tamoxifen, Aromatasehemmer, Fulvestrant)

Stellenwert endokriner Therapie

verstärkt in letzten Jahren

Indiziert für alle HR+- Mammakarzinome

- Tamoxifen (GNRH)

- AI: Arimidex, Letrozol, Exemestan

- Fulvestrant

Beginn der Nachsorge des Mammakarzinoms

• Ereignisse der ersten 2-3 Jahren mehrheitlich Fernmetastasen

• Frühe Lokalrezidive haben signifikantes Folgerisiko für FM

• bei vermeintlichem niedrigen Risiko N0 sind AI wichtige Therapieoption

• stärksten Einflußfaktoren : - Nodalstatus

- Grading

- Tumorgröße

- Alter

- Rezeptorstatus

Kenntnisstand

0

10

20

30

40

50

60

keine

AI Restrisiko

Tam Restrisiko

G1 G2 G3

T1-2cm

G1 G2 G3

T2-3cm

G1 G2 G3

T3-5cm

TherapieAH

TAM

Anteil Pat. mit Rezidiv nach 10 Jahren (in %)

N0

Kalkulation mit adjuvant!

Adjuvant!online: Rezidivraten – nach 10 Jahrenohne Therapie vs AH oder TAM

����Nachsorge durch Gynäko-Onkologen !!

����Dringende Mitbehandlung durch Hausarzt +Hausgynäkologen

����Therapieentscheidungen/-Wechsel nie allein

����NW gemeinsam besprechen

����Komorbiditäten beachten

Generelle unerwünschte Wirkungen

Thrombose, Gynäkologische, Musculoskeletale

Knochendichteverlust

Fettstoffwechsel

Kardiovaskuläre Ereignisse

ATAC 68-Monatsanalyse: Verträglichkeitsprofil

Hitzewallungen

Vaginalblutungen

Vaginalausfluss

Endometriumkarzinome

Ischäm. zerebrovask. Ereign.

Venöse Thromboembolien

Tiefe Beinvenentrombosen

Gelenkbeschwerden

Frakturen

-5,2%

-4,8%

-9,7%

-0,6%

-0,8%

-1,7%

-0,8%

+6,2%

+3,3%

Vorteil für Anastrozol Vorteil für Tamoxifen

-10-20 +10 +200

p<0,0001

p<0,0001

p<0,0001

p=0,02

p=0,03

p= 0,0004

p= 0,02

p<0,0001

p<0,0001

Mod. nach ATAC Trialists’ Group. Lancet 2005; 365: 60-62

Erwartete unerwünschte Ereignisse (signifikante Unterschiede)

0

2

4

6

8

Ere

ign

isra

te (

%)

10

12

Zeit bis zum ersten Ereignis (Monate)

0 12 24 36 48 60

6-Monats-Rate der Zeit bis zum ersten Auftreten von Gelenkbeschwerden

Dauer der ersten aufgetretenen Gelenkbewerden

0

40

80

100

140

An

zah

l Ere

ign

isse

180

220

Zeit vom ersten Auftreten bis zur Erholung (Monate)

0-6 6-12 12-18 18-24 24-30 30-36

20

60

120

160

200

36-42 42-48 48-54 54-60 60-66 66-72

Anastrozol (n=3.092)

Tamoxifen (n=3.094)

Anastrozol (n=3.092)

Tamoxifen (n=3.094)

Gelenkbeschwerden: überwiegend zu Beginn der Behandlung, gehen mit der Zeit zurück

Mod. nach Buzdar, ASCO 2006, PO/Abstr #551

Arthralgien

• Anamnese vorbestehender Gelenkbeschwerden vor Therapiebeginn abklären

• Bewegung, Gewichtsreduktion, Physiotherapie, Wärme

• Analgetika (NSAR) bedarfsgerecht einsetzen

– früher Beginn

– Richtige Dosierung

– Auslassversuche

���� schnell einsetzende Wirkung sichert Compliance !

Vgl. Bolten W, GynSpectrum 02/2008

Anamnese Arthralgien

Beginn AI

Behandlung

Nein

AI induzierte Arthralgie oder

Verschlechterung bestehender Symptome

Beobachtung

Ja

Feststellung Schweregrad durch

visuelle Analogskala

Leicht

Veränderung des Lebensstils:

Bewegung, Abnehmen

Mittel bis schwer

Kontraindikation für

NSAIDs/Coxibe?

Ja

Nein

Hochdosiertes Co-

Codamol (30/500)

Hochdosierte NSAID oder Coxib

Ja

Nein

Andere Brustkrebsbehandlungen

erwägen

Syptomkontrolle?

Syptomkontrolle?Ja

NeinTitration der Behandlung auf die

minimale effektive Dosis

Kombination NSAID plus Paracetamol

Syptomkontrolle?

Nein

Ja

Kombination NSAID plus

Codeinphosphat (60mg)

Syptomkontrolle?Nein

Ja

Arthralgien – medikamentöse Therapie

Gastrointestinale Beschwerden, Ödeme, Hypertonie, Zentralvenöse Störungen, Transaminasenanstieg

60 mg. Dauertherapie (1 x 60 mg)

30, 60, 90, 120 mgEtoricoxib

Gastrointestinale Beschwerden, Ödeme, Schlaflosigkeit, Schwindel, Hautausschlag, Sinusitis

400 mg (2 x 100 mg, ggf. bis 2 x 200 mg)

100, 200 mgCelecoxib

Gastrointestinale Ulzera, Zentralvenöse Störungen, Überempfindlichkeitsreaktion der Haut, Ödeme, Hörstörungen, Tinnitus

1000 mg (2 x 500 mg / Tag)

250, 500, 750 mgNaproxen

Gastrointestinale Ulzera, Zentralvenöse Störungen, Überempfindlichkeitsreaktion der Haut, Erhöhung der Serumtransaminasen

150 mg(3 x 50 mg / Tag)

25, 50, 75, 100 mgDiclofenac

Gastrointestinale Ulzera, Zentralvenöse Störungen, Ödeme

1600 – 2400 mg (4 x 600 mg / Tag)

200, 400, 600, 800 mg Ibuprofen

Überhöhte Dosen können zu Intoxicationserscheinungen mit einer Latenz von 24 – 48 Stunden führen. Leberfunktionsstörungen, Leberzellnekrosen bis hin zu Leberkoma

4000 mg(8 x 500 mg)

125, 250, 500, 1000 mgParacetamol

(überwiegend dosisahbängig auftretende) häufigep (>1%) Nebenwirkungen* *siehe auch Fachinformation

Tagesgesamtdosis(Anfangsdosis bei „Step down“ Regime)

Verfügbare Einzeldosen Standarteinzeldosis

Präparate-auspp

Prof. Dr. A. du Bois (Wiesbaden), Dr. W. W. Bolten (Wiesbaden), Prof. Dr. W. Eiermann (Müchen),

Prof. Dr. B. Gerber (Rostock), Prof. Dr. J. Hilfrich (Hannover) Prof Dr. C. Jackisch (Offenbach), Prof. Dr. W. Jonat (Kiel),

Prof. Dr. M. Kaufmann (Frankfurt), Prof. Dr. Klaus Krueger (Müchen), Prof. Dr. H. Künle (Hannover),

Prof. Dr. K. Possinger (Berlin), PD Dr. G. Raab (Stuttgart), PD Dr. A. Schneeweiss (Heidelberg)Cox-2 Hemmer

Mittlere BMD für LWS, während der 5 Jahre adjuvanter Therapie u. nach Behandlungsende verglichen mit der Baseline (Jahr 0)

mittlere LSW-BMD

(g/cm2)

1.2

1.1

1.0

0.9

0.8

0 1 2 3 4 5 6 7

Zeit (Jahre)

n=33

n=38

n=27

n=23

n=27

n=23

n=23

n=27

Tamoxifen**

Anastrozol*

Mod. nach Coleman et al, ASCO 2008, Abs 587

*Jahre 0-5 p<0,001, Jahre 5-7 p<0,01

**nicht signifikant

BehandlungsempfehlungenAI-Therapie bei Frauen mit Brustkrebs

AI = Aromatasehemmer; BMD = Knochendichte (Bone mineral density); ZOL = Zoledronsäure; BMI = Body mass index. Adapted from Aapro et al. Eur J Cancer Suppl. 2007;5(suppl):186. Abstract 2007; Hadji et al. SABCS 2007, Abstract 504.

AI-Therapie bei Pat. mit Brustkrebs

T-Score ≥ –2,0Keine Risikofaktoren

T-Score < –2,0Beliebige 2 der folgenden Risikofaktoren• T-score < –1.5

• Alter > 65 Jahre

• Niedriger BMI (< 20 kg/m2)

• Hüftfraktur in der Familieanamnese

• Fragilitätsfraktur bei einem Alter von über 50 Jahren

• Einnahme von oralen Kortikosteroiden länger als 6 Monate

• Rauchen

Kalzium- und Vitamin D Applikation

Zoledronsäure (4 mg/6 Monate)

Kalzium- und Vitamin D Applikation

Überwachung des Risikostatus und

BMD jährlich

Überwachung des BMD jährlich

AI- assoziierter Knochenschwund

- Knochendichteverlust bei AIBL unterscheidet sich zur

postmenopausalen Osteoporose (PMO)

- AIBL verbreitet bei Frauen in adjuvanter AI-Brust-Ca-Therapie

- Schwere des Knochenschwundes steigt mit Therapiedauer

- Tempo des Knochenschwunds bei AI-Therapie höher als bei PMO

- Osteonekrose des Kiefers ist Seltenheit

benignepostmenopausale

Osteoporose

Onkologie

Knochen-metastasen

AIBL

ZA:5 mg/12 moIB: 3 mg/ 6mo,oral 150mg/mo

ZA:4 mg/6 moIB: 3 mg/3 mo

ZA:4 mg/3- 4 woIB: 6 mg/3-4 wo

Therapieanpassung Indikation Dosierung

AIBL = Aromatasehemmer-assoziierter Knochenschwund; PMO = postmenopausale Osteoporose; AI = Aromatasehemmer.

*Ereignisse mit notwendiger oder verlängerter Hospitalisation, die Beeinträchtigung verursachen oder eine Behandlung um eine

permanente Beeinträchtigung zu vermeiden (definiert nach GCP).

**Definiert als Frakturepisode: Diese umfasst eine oder mehrere Frakturen, die an dem selben Tag aufgrund einer Meldung einer

(schweren) Nebenwirkung (AE/SAE) festgestellt wurden. Eine Patientin konnte eine oder mehrere Frakturepisoden haben.

100-Monate: Schwere Nebenwirkungen unter und nach Therapie

(Safety-Population, n=6.186)

SAE*

Unter Therapie

Anastrozol

Nach Therapie

Tamoxifen Anastrozol Tamoxifen

Therapie-bedingt 153 284 49 57

Endometriumkarzinom 4 12 1 12

Myokardinfarkt 34 33 26 28

Zerebrovaskuläres Ereignis

20 34 22 20

Fraktur** 375 234 146 143

Mod. nach ATAC Trialists‘ Group, Lancet Oncol 2008

Zusammenfassung

• Tamoxifen: Thromboembolien und gynäkologische Symptome

• AI generall gut verträglich, alle mit Knochendichteverlust und

Arthralgien verbunden

• AI Nebenwirkungen generell vermeidbar oder handhabbar

• Daten sind wichtig– Kommunikation des Rezidivrisikos versus

erhöhtem Risiko ist noch wichtiger

Was ist FaslodexTM?

• Östrogenrezeptor-Antagonist

mit neuem Wirkprinzip

• Vollständige Blockade

des Östrogenrezeptors, ohne agonistische Aktivität

• Monatsdepot i.m.- Fertigspritze

mit Stichschutz - System

• 250 mg Fulvestrant in 5 ml öliger Lösung

• Einsatz beim fortgeschrittenen Mammakarzinom nach Tamoxifen bei

postmenopausalen Frauen mit positivem Östrogenrezeptorstatus*

OH

HO (CH2)9SO(CH2)3CF2CF3

Fulvestrant (ICI 182 780)

*Faslodex ist angezeigt zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, bei Rezidiv während oder nach adjuvanter Antiöstrogen-Therapie oder bei Progression der Erkrankung unter der Behandlung mit einem Antiöstrogen.

HitzewallungenHitzewallungen 8989 (21.0)(21.0) 8787 (20.6)(20.6) 0.910.91

MagenMagen--DarmDarm StörungenStörungen 196196 (46.3)(46.3) 185185 (43.7)(43.7) 0.530.53

GewichtszunahmeGewichtszunahme 44 (0.9)(0.9) 77 (1.7) (1.7) 0.350.35

VaginitisVaginitis 1111 (2.6)(2.6) 88 (1.9)(1.9) 0.510.51

ThromboembolischeThromboembolische EreignisseEreignisse 1515 (3.5)(3.5) 1717 (4.0)(4.0) 0.680.68

GelenkbeschwerdenGelenkbeschwerden 2323 (5.4)(5.4) 4545 (10.6)(10.6) 0.00360.00361

HarnwegsinfektionenHarnwegsinfektionen 3131 (7.3)(7.3) 1818 (4.3)(4.3) 0.0620.062

TherapieabbrücheTherapieabbrüche wegenwegen UEUE 1212 (2.8)(2.8) 88 (1.9)(1.9)

Anzahl von unerwünschten Ereignissen (%)Anzahl von unerwünschten Ereignissen (%)

ArimidexArimidex((nn=423)=423)

FaslodexFaslodex((nn=423)=423)

pp WertWert

nach Robertson et al., Cancer 2003.

Faslodex: Verträglichkeit

UE = Unerwünschtes Ereignis

Nachsorge - Ziele

- Frühentdeckung potentiell kurabler Stadien AGOintramammäre Rezidive/ Lokoregionäre Rezidive n. Mastektomie ++kontralaterales Mamma-Ca +Zweitkarzinome +

- Psychosoziale Aspekte „second opinion“ zur Primärtherapie ++Behandlung therapiebedingter NW ++Beratung zur Genetik +

Routinemaßnahmen der Nachsorge

Empfohlene Untersuchungen AGO- Anamnese (Symptomabfrage !!) ++- Körperliche Untersuchung ++- Selbstuntersuchung der Brust +/-- Mammographie ++- Gynäkologische Untersuchung ++

Nicht empfohlene Untersuchungen- Routine-Blutuntersuchungen, Tumormarker -- Ultraschall der Leber -- Knochenszintigramm -- Röntgen Thorax / Lunge -- CT Thorax, Oberbauch, Becken -- Nachweis zirkulierender Tumorzellen -- PET -- Ganzkörper-MR -

Routinemaßnahmen

Zusätzliche Untersuchungen AGO- HSK/Abrasio nur bei PMB unter Tamoxifen ++- Sonographie der Brust ++- MR der Brust nur bei unklarem Mammographiebefund +

Nachsorge - ersten 6 Mo n. PT

Bewertung therapiebedingter Komplikationen AGOAxilläre Serome, StrahlendermatitisKontrakturen der SchulterLymphödeme, eingeschränkte Mobilität, MP-SymptomeOsteoporose, Schmerzen, .... ++

Erkennung von Ängsten und SorgenAngst vor Rezidiv, familiäres RisikoSchwangerschaft/Kontrazeption, SexualitätWechseljahre, Ernährung, Sport, Hobbys, ..... +

Nachsorge

Verbesserung psychosozialer Situation AGOdurch Selbsthilfegruppen +durch spezialisierte „Breast Cara Nurses“ +/-

Verbesserung der Heilungschancen

unterstützende Intervention durch Spezialisten +/-durch Personen des Vertrauens +/-Routine-Nachsorge Krankenhaus vs. Niedergelassener Arzt +/-

Nachsorge – asymptomatischer Patientinen

- Klinische Nachsorge nach PT Jahre 1,2,3 alle 3 MoJahre 4,5 alle 6 Mo

Screening Jahre 6,.. alle 12 Mo- Selbstuntersuchung monatlich- Bildgebung/Labor nur indiziert b. Beschwerden,

klinischen Befunden, Rezidivverdacht- Mammogramm: BET Jahre 1,2,3 alle 6 (-12) Mo

Jahre 4,5,6,.. alle 12 Mo- MR-Mamma frühestens 12 Mo nach OP/Radiatio

Komplementäre Therapie – Ernährung

AGO- verbesserte Prognose bei normalem BMI ++- professionelle Diätberatung (geringer Fettanteil) + - intensivierte Obst/Gemüse-Diät +/-- intensivierte Vollkorndiät +/-- Diät-Extreme (Mangelernährung) -

(Risiko d. Prognoseverschlechterung !!)

Komplementäre Therapie – Rezidivprophylaxe

AGO- Orthomolekulare Subst. (Selen z.NW-Therapie,Zink,...) -- hochdosierte Vitamine -- proteolytische Enzyme (Papain,Trypsin,Chymotrypsin) -- Sojaprodukte (H+, MaCa-Zell-Aktivierung mögl.) -- Traubensilberkerze +/-- Mistellektine +/-- Thymus-,Milzpeptide, O2 -/Ozon-Therapie -

- Johanneskraut i.Kombination m. Traubensilberkerze --- Grapfruchtsaft -

laufende Standarttherapie: Cave Medikamenteninteraktion !!

Komplementäre Therapie – Training

AGOkörperliches Training / Sport ++

Äquivalent zu 3-5 h mäßiggradigen „Walkings“/Woverbessert DFS, OS, Lebensqualität, kardiorespiratorische Fitness, körperliche Leistungsfähigkeit,allgemeine Erschöpfungssymptome (Fatigue)

OvarialkarzinomNachsorge n. PT: Operation + platinhaltiger CHT

- sorgfältige Symptom-Anamnese- körperliche Untersuchung: 2-3 Jahre alle 3 MoSpekula-/Tastuntersuchung, rectale Untersuchung, vag. US

- keine routinemäßige TM-Bestimmung bei asymptomatischen Pat.(außer Ca 125 bei Diagnosestellung > 35 IU/ml, Keimzell-/Keimstrang-Tu)

- keine apparative Nachsorge bei asymptomatischen Pat.bildgebende Diagnostik nur bei Symptomen

- psychoonkologische/psychotherapeutische Behandlungen- Gespräche zu: NW, langfristigen Auswirkungen d. Erkrankung,

Therapien, Sexualität, Partnerschaft, Lebensqualität(sprechende Medizin !!)

ZervixkarzinomNachsorge n. PT: Operation + simultaner Radio/CHT

- Symptom- Anamnese- klinische symptomorientierte Untersuchung3 Jahre alle 3 Mo, Jahr 4-5 alle 6 Mo, ab Jahr 6 jährlichSpekula-,Tastuntersuchung, Zytologie, vag. US, US d. abl. HarnwegeFrüherkennung loko-regionäres Rezidiv

- „sprechende Medizin“- apparative Diagnostik nur bei Symptomen u. klinischem Rezidiv- TM nicht routinemäßig (außer SCC bei Diagnosestellung > 1,5 ug/l)

Vulva-, Vaginal-KarzinomNachsorge

- Symptom-Anamnese: Narben-, StenosierungssymptomatikMiktionsanomalien, Beinödeme

- klinische Untersuchung: Spekula-, Tastuntersuchung, Biopsien- apparative Diagnostik nur bei Symptomen- TM (SCC) nicht bei asymptomatischen Pat.

unbefriedigende Sensitivität+Spezifität beim Rezidivin met. Situation möglicherweise Hinweis a.Therapieansprechen

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit