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dale Lymphome können ein leu-kämisches Blutbild zeigen undsich somit bei Knochenmarkbefallund Ausschwemmung der Tumor-zellen ins Blut als Leukämie mani-festieren. Ein Drittel der Non-Hodg-kin-Lymphome zeigt sich primärextranodal, überwiegend in derHaut und im Gastrointestinaltrakt,aber auch im ZNS3.

Die Klassifizierung erfolgt nach zy-tologischen, histologischen, im-munzyto- und histochemischen so-wie immer häufiger auch nach mo-lekularbiologischen Kriterien. Au-ßerdem werden Lokalisation undklinische Befunde miteinbezogen.

Das mittlere Erkrankungsalter liegtzwischen 60 und 70 Jahren3. Dierelative 5-Jahre-Überlebensrate be-trägt zurzeit für Frauen ca. 60%.In Deutschland betrug der ge-schätzte prozentuale Anteil derNHL-Neuerkrankungen für das Jahr2000 bei Frauen 3,4%, genausoviel wie der Anteil der Neuerkran-kungen an Zervixkarzinom18.

Maligne primäre Lymphome derVulva, Vagina, Zervix und des Ute-rus sind bekanntermaßen selten,aber sekundäre Manifestationen inVagina, Zervix und Uterus kommenin fortgeschrittenem Stadium häu-

Einleitung

Eine deutliche Zunahme der Non-Hodgkin-Lymphome (NHL), insbe-sondere der extranodalen Lympho-me, beobachtet man in den meis-ten Industrieländern seit 40 Jah-ren3, 6, 10. In einer Gemeinschafts-untersuchung, basierend auf Da-ten von 8 Lymphomregistern aus7 europäischen Ländern, wurde ei-ne jährliche Gesamtzunahme von4,2% festgestellt. Diese Steige-rung kann, neben unbekannten äti-ologischen Ursachen, durch das Er-kennen neuer Sachverhalte, frühe-re Fehldiagnosen, HIV und andereimmunsuppressive Zustände, denzunehmenden Gebrauch von im-munsuppressiven Medikamenten(z. B. nach Organtransplantation)und berufsbedingte Erkrankungenerklärt werden10. Für Non-Hodg-kin-Lymphome als Gruppe unter-schiedlicher Erkrankungen kann nurbedingt eine für alle Formen gel-tende Aussage gemacht werden.Rauchen scheint bei den hochag-gressiven Formen eine Rolle zuspielen. Virale Infekte (EBV beimBurkitt-Lymphom, HTLV1 bei T-Zell-Lymphomen) tragen wesentlich zurEntstehung bei. Berufliche und in-dustrielle Expositionen gegenüberSchwermetallen, einigen organi-schen Lösungsmitteln, Herbizidenund Insektiziden (auf der Basis or-ganischer Phosphorsäureester) so-wie Pilzvernichtungsmittel werdenals verursachende Faktoren disku-tiert. Radioaktive Strahlung kannmaligne Lymphome auslösen. Diechronische Gastritis durch Helico-bacter pylori scheint das Risiko zuerhöhen, am MALT-Lymphom derMagenschleimhaut zu erkranken18.

Non-Hodgkin-Lymphome entwi-ckeln sich zu etwa 80–85% ausdem B-Zell-, zu 15–20% aus demT-Zell-System. Zwei Drittel der Lym-phome manifestieren sich primärnodal mit teilweise sekundärer ex-tranodaler Besiedlung, vor allem inMilz, Leber, Knochenmark und Gas-trointestinaltrakt. Insbesondere no-

fig vor10, 11. Seit über 50 Jahren sindetliche Fälle, überwiegend von pri-mären Lymphomen der Zervix, be-schrieben worden, primäre Lympho-me der Vagina und des Corpus uteriseltener, der Vulva sehr selten. Daserste primäre Lymphom der Vagi-na wurde 1952 von Ciulla5 veröf-fentlicht28. Lymphom-Metastasendes weiblichen Genitaltrakts wur-den autoptisch bei 40% der an ma-lignen Lymphomen verstorbenenFrauen festgestellt30.

Non-Hodgkin-Lymphome der VulvaCa. 8% aller Tumoren der Vulvasind Metastasen20. Maligne Lym-phome involvieren die Vulva selte-ner als den übrigen Genitaltrakt27.Dabei dringen sie in die Dermis undEpidermis ein und verursachen da-durch oft eine Ulzeration. Sie kön-nen sich als destruktive Neubildung,als Klitorisvergrößerung oder alsMasse, die eine Neubildung derBartholin-Drüsen oder andere Tu-mortypen nachahmt, darstellen20.Über Erstmanifestationen, wie z.B.Plasmozytom8, Immunozytom, an-giozentrisches Lymphom32 undgroßzelliges, pleomorphes T-Zell-Lymphom4 der Vulva ist berichtetworden. Ferner wurden Metasta-sen eines Burkitt-Lymphoms in derVulva9 und eines diffusen großzel-

DDas Non-Hodgkin-Lymphom des weiblichen Genitaltrakts

Vulva, Vagina, Zervix und Uterus – A. Runge-Walter

MammaDarmLungeUterusMagenOvarPankreasHarnblaseCervix uteriNHLNiereMelanom d. HautLeukämien

Prozentualer Anteil

24,4%17,6%5,4%5,1%5,1%5,0%4,0%3,6%3,4%3,4%3,2%3,1%2,6%

Geschätzte Zahlunter 60 J.

19.3075.0542.7132.4151.5022.946

8081.2284.5152.1081.2843.2791.514

Insgesamt

47.51734.17510.43410.0229.8659.6717.7116.9566.5886.5846.3196.1285.151

Geschätzte Zahl der Krebsneuerkrankungen bei Frauen in Deutschland 200018

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ligen B-Zell-Lymphoms (immuno-blastischer Typ) in den Bartholin-Drüsen27 beschrieben. 1996 wurdeder erste dokumentierte Fall einesHIV-assoziierten Lymphoms (immu-noblast. Lymphom) des unterenGenitaltrakts veröffentlicht. Dieswar der erst 16. beschriebene Falleines primären Lymphoms der Vul-va15. Differentialdiagnostisch kom-men Dermatosen und entzündlicheProzesse, sowie Lymphoepitheli-om-ähnliches Karzinom und wenigdifferenzierte Karzinome in Be-tracht20. Die meisten Lymphomeder Vulva werden mit aggressiverChemotherapie behandelt20, 32.

Non-Hodgkin-Lymphome der VaginaHäufiger als primäre Tumoren sindin der Vaginalwand auftretende Me-tastasen3. Primäre Lymphome derVagina sind selten. Bisher wurdenur über 25 Fälle berichtet10, 12, 28.Diese geringe Anzahl könnte z.T.durch die relativ gering vorhande-nen lymphoiden Zellen in der Va-ginalschleimhaut erklärt werden28.Überwiegend befinden sich Lym-phome im oberen Teil der Vagina,mit Ausdehnung in Douglas, Para-metrium und Blase10. Sie kommenmeistens bei Frauen in der Präme-nopause vor, mit einem Durch-schnittsalter von 50 Jahren. DasAlter erstreckt sich von 20 bis 79Jahre10. Die meisten Patientinnenklagen über vaginale Blutungen,nur bei wenigen liegt ein ulzerie-render Tumor vor12, 28. Bei den Erst-manifestationen handelt es sichüberwiegend um diffuse großzel-lige B-Zell-Lymphome und folliku-läre Lymphome, weniger häufig umlymphoblastische Lymphome10.Bei den sekundären Lymphomenkommen alle histologischen Typen

vor10. Differentialdiagnostisch kom-men kleinzellige Karzinome, Sarko-me, undiff. Karzinom und entzünd-liche Prozesse (z.B. granulomatö-se Entzündungen und andere lym-phoide Entzündungsprozesse) inBetracht28. Die Therapie bestehtaus begrenzter chirurgischer Be-handlung, lokaler Radiotherapie undPolychemotherapie 25. Die Progno-se ist meist sehr unterschiedlichund unvorhersehbar 25.

Non-Hodgkin-Lymphome der Zervix und des UterusCa. 80% der uterinen Lymphomebefinden sich im Zervix/Vagina-Be-reich, während 20% im Corpusuteri lokalisiert sind2. Nur ca. 30Fälle von Erstmanifestationen imCorpus uteri sind beschrieben wor-den1, 29. Dagegen gibt es etliche Do-kumentationen über primäre Lym-phome der Zervix. Metastasen imMyometrium sind Raritäten undmachen 1% der Uterusneoplasienaus. Lymphome und Leukämiensind selten3. Makroskopisch kön-nen sich Lymphome darstellen alsTumor in der Zervix, im Corpusuteri oder in beiden, mit Aus-dehnung ins Myometrium, Para-metrium, in die Beckenwand oderin die Vagina10. In vielen Fällen istdie Zervix vergrößert11. Hämorrha-gische, nekrotische und ulzerieren-de Herde treten selten auf10, 11, 31. Das primäre NHL ist klinisch füreinen längeren Zeitraum auf dieZervix oder Corpus beschränkt. Ei-ne Ausdehnung, nodal oder extra-nodal, kann auftreten10. Diese Lym-phome zeigen gewöhnlich ein ra-pides endophytisches Wachstums-muster und haben zur Zeit der Di-agnosestellung einen Durchmes-ser von mindestens 4 cm. EineMehrzahl wird noch vor der lym-phatischen Ausbreitung diagnosti-

ziert23. Primäre Lymphome der Zer-vix und des Corpus uteri kommenüberwiegend bei Patientinnen imAlter von über 50 vor10. Das häu-figste Symptom ist eine vaginaleBlutung. Weitere Symptome sindvaginaler Fluor, Bauch- oder Un-terleibsschmerzen und Dyspareu-nie2, 11, 23, 25, 28. 20% der Patientinnenwaren asymptomatisch. Das Lym-phom wurde zufällig bei einer Rou-tineuntersuchung oder bei einerHysterektomie (aus anderen Grün-den) entdeckt11, 23. Bei den meistenprimären Fällen handelt es sich umdiffuse großzellige B-Zell-Lympho-me (immunoblastisch oder centro-blastisch), ferner um Burkitt-Lym-phome und follikuläre Lymphome.Bei den sekundären Lymphomenkommen alle histologischen Typenvor10. Differentialdiagnostisch wich-tig sind10, 14, 16, 20:

• Follikuläre Cervicitis• Chronische Cervicitis• Chronische Endometritis• Massive lymphozytäre

Infiltrationen in Leiomyomen• Endometriose• Chlorom• Kleinzelliges Karzinom• Sarkome• Wenig differenziertes Adeno-

Karzinom• Anaplastisches Karzinom• Lymphoepithelioma-Like-

Karzinom

Die effektivste Behandlung der ute-rinen Lymphome besteht in derKombination aus Chemo- und Ra-diotherapie21. Strikte lokalisierteManifestationen zeigen einen gün-stigeren Krankheitsverlauf12. DiePrognose ist bei zervikalem Befallbesser als bei vaginalem und vomStadium abhängig28, 31.

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Fallbeschreibung 1

Metastase einer B-Zell-chronischen lymphati-

schen Leukämie

B-Zell-chronische lymphatische Leukämie (B-CLL)/kleinzelliges lymphozytische Lymphom (SLL)(WHO: Chronic lymphocytic leukemia/small lympho-cytic lymphoma)

Die B-CLL stellt eine Neoplasie der kleinen (reifen) Lym-phozyten dar. Hier steht die zunehmende Ansammlungrelativ langsam proliferierender, funktionsuntüchtigerund langlebiger lymphatischer Zellen im Vordergrund.Deshalb spricht diese Erkrankung auf Zytostatika undStrahlentherapie oft nicht zufrieden stellend an13. Diehäufigsten Komplikationen sind Infekte. Herpesvirus-Infektionen nehmen bei Tumorprogression an Häufig-keit und Schweregrad zu7. Die Reaktivierung des Vi-rus, z.B. an der Vulva, kann eine schwere und persis-tierende Erkrankung sein, die ohne Therapie über Wo-chen nicht zur Abheilung kommt26. Mehr als 70% derPatienten befinden sich bei Diagnosestellung bereitsin einem fortgeschrittenen klinischen Stadium10.

Morphologie• Monomorphes Zellbild• Überwiegend kleine Lymphozyten: etwas ver-

größerter, meist runder Kern; grobes Chromatin;schmales, gering angefärbtes Zytoplasma;Nukleolen können vorkommen.

• Prolymphozyten: etwas größere, lymphozytoideZellen; Kerne manchmal etwas gekerbt; etwas fei-neres Chromatin; breiteres, gering angefärbtesZytoplasma.

• Paraimmunoblasten: große Zellen (ca. doppelt so groß wie kl. Lymphozyten); meist ovaler Kern;großer, oft solitärer, zentral gelegener Nukleolus;mäßig breites Zytoplasma.

• Geringe bis mäßig hohe Zahl an Mitosen(nur bei Prolymphozyten u. Paraimmunoblasten).

• Gelegentlich Plasmazellen, manchmal mitPlasmoblasten.

Klinische Angaben67jährige Patientin. Letzte Krebsvorsorge vor 9 Monaten: Pap II. Vulva-Abstrich. Vor 9 Monaten:Pap II Herpes-Simplex-Virusinfektion. Z.n.NHL.Chemotherapie vor einem Jahr. Vulvitis.Gynäkologischer Tastbefund: sehr harte Portio. Es wird ein Abstrich von der Portio entnommen.

Zytologischer BefundSauberer Hintergrund, keine Erythrozyten. Im ge-samten Abstrich sehr reichlich monomorphelymphozytäre Zellen mit deutlichen Nukleolen,daneben reichlich Granulozyten (Abb. 1.1).

Keine Endozervikalzellen. Überwiegend unauffälligePlattenepithelien.Vereinzelt ein- und mehrkernige Plattenepithelienmit HSV-typischen Veränderungen (Milchglasphä-nomen, verdickte Kernmembran,“Molding“) (Abb.1.2 u. 1.3).

Abb. 1.1: Reichlich lymphozyt. Zellen u. Granulozyten (40 x)

Abb. 1.2: HSV, einzelne Lymphozyten (100 x)

Abb. 1.3: HSV, zahlreiche Lymphozyten mit deutlichen Nukleolen (100 x)

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Neben einer Herpes-Simplex-Virusinfektion bestehtder dringende Verdacht auf eine Metastase desbekannten Non-Hodgkin-Lymphoms. HistologischeKlärung.

Klinische UntersuchungBei der weiteren klinischen Untersuchung fällt imBereich des Introitus eine suspekte exulzerierendeHautveränderung auf. Hier besteht makroskopischder Verdacht auf ein Vulva-Karzinom. Der bei Be-rührung sofort blutende periurethrale Bereich lässteine sehr oberflächlich exulzerierende Veränderungerkennen. Die Portio ist von der Konsistenz sehrhart, bei Berührung entsteht eine leichte Blutung.Es fallen etwas vermehrte Gefäßbildungen auf,aber keine Ulzeration. Es werden PE’s von der Portio, vom Introitus undvom periurethralen Bereich entnommen.

Histologischer BefundAlle Biopsien zeigen ein weitgehend intaktes undregelrecht geschichtetes Plattenepithel mit nurganz diskretem Übergreifen eines dichten, subepi-thelial gelegenen, lymphozytoiden Infiltrates aufdas Plattenepithel. Das dichte diffuse lymphozytäreInfiltrat besteht aus kleinen Lymphozyten, dazwi-schen vereinzelt blastäre Formen (Abb. 1.8 u. 1.9).Beurteilung: Niedrig malignes CD5-positives B-Zell-Lymphom (am ehesten Mantelzell-Lymphom od. B-CLL).

Nachträglich angeforderte Vorbefunde zeigen, dass diePatientin seit 5 Jahren ein malignes NHL hat. Eine Kno-chenmarkbiopsie ergab eine B-Zell-chron. lymphatischeLeukämie.

Durch eine exakte Nachmusterung des Abstriches mitÖlimmersion und Miteinbeziehung der histologischenBefunde kann man die Morphologie der B-CLL erken-nen.Die oben genannten Zellen, wie kleine Lymphozyten,Prolymphozyten, Paraimmunoblasten, sowie Mitosenund ein monomorphes Zellbild14 lassen sich in diesemFall auch zytologisch nachweisen (Abb. 1.4–1.7).

Abb. 1.4: Lymphozyten, Prolymphozyten (100 x)

Abb. 1.5: Große Zelle mit zentral gelegenem Nukleolus (Paraimmunoblast) (100 x)

Abb. 1.8: Diffuse lymphozyt. Infiltration (Histo, Giemsa, 100 x)

Abb. 1.9: Diffuse lymphozyt. Infiltration unter d. Plattenep. (Histo, Giemsa, 10 x)

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Fallbeschreibung 2

Metastase eines Immunozytoms

Lymphoplasmozytisches Lymphom (Immunozytom)(WHO: Lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenströmmacroglogulinemia)

Beim Immunozytom handelt es sich um eine mono-klonale Neoplasie der B-Lymphozyten mit Ausdifferen-zierung zur Immunglobulin-sezernierenden Plasmazel-le. Die vorkommenden lymphoplasmozytoiden Zellenund die Plasmazellen (einschließlich Vorläuferzellen)enthalten monotypisches intrazytoplasmatisches Im-munglobulin (cIg), welches immunhistochemisch nach-weisbar ist. 25% der Fälle zeigen kugelige PAS-positi-ve Einschlüsse (Dutcherbodies) im Kern von lympho-plasmozytoiden Zellen und Plasmazellen, ein wertvol-les diagnostisches Kennzeichen. In ca. 35% der Fälleliegt eine Paraproteinämie (oft IgM) vor (M. Walden-ström).Das Immunozytom wird meistens in einem fortgeschrit-tenen Krankheitsstadium diagnostiziert24.

Morphologie• Überwiegend kleine Lymphozyten (stets mehr

als 50%, meist mehr als 90% der Tumorzellen10).• Lymphoplasmozytoide Zellen: exzentrisch gele-

Abb. 1.6: Mitose (100 x)

Abb. 1.7: Kleine Lymphozyten (100 x)

gener Kern mit angedeuteter Radspeichenstruktur;schmales, aber deutlich erkennbares, kräftigerangefärbtes Zytoplasma, manchmal halbmondför-mig an den Kern angelagert.

• Plasmazellen: exzentrische Kerne mit Radspei-chenstruktur; breites, kräftig angefärbtes Zyto-plasma, manchmal mit perinukleärer Zytoplasma-aufhellung.

• Immunoblasten: große Zellen; meist ovaler Kern;ein großer zentral gelegener Nukleolus; breitesZytoplasma; wenige Mitosen.

• Oft vermehrt Mastzellen (die Granula der Mast-zellen sind metachromatisch und stellen sich in derPapanicolaou-Färbung nicht dar).

• Hämosiderose.

Klinische Angaben37jährige Patientin, Fluor, Kolpitis, Harnwegsin-fekte.Es wird ein Abstrich im Rahmen der Krebsvorsorgeentnommen.

Zytologischer BefundMassive Entzündung, an isolierter Stelle schmut-ziger Hintergrund. Überwiegend Granulozyten,dazwischenliegend vereinzelt lymphozytäre Zellenund Plasmazellen. Keine Endozervikalzellen. Starkentzündlich veränderte Plattenepithelien (Abb. 2.1).Es wird eine zytologische Kontrolle nach Entzün-dungsbehandlung empfohlen.

Abb. 2.1: Massive Entzündung (40 x)

Vier Wochen später werden bei der Patientin während eines stationären Klinikaufenthaltes Zer-vixpolypen entfernt, PE’s von der Portio entnom-men, sowie eine fraktionierte Abrasio durchgeführt.

Histologischer BefundMehrschichtiges Plattenepithel ohne Atypien.Subepithelial massive Infiltrate aus atypischen lym- A

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Info

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Abb. 2.3: Plasmazelle mit perinukleärer Zytoplasma-Aufhellung (100 x)

Abb. 2.4: deutlich atypische Plasmazelle, lymphoplasmozytoide Zellen (100 x)

Abb. 2.8: Infiltrate eines Immunozytoms unter dem Plattenepithel der Portio. HE-

Färbung, (10 x) (Prof. Amthor)

Abb. 2.9: Diffuses Infiltrat eines Immunozytoms: Immunoblast (oben im Bild), Lymphozyten,

Plasmazellen und plasmazytoide Zellen. HE-Färbung (100 x) (Prof. Amthor)

Abb. 2.2: Plasmazelle, Lymphozyten (100 x)

Bei einer genauen Nachmusterung des Präparates, vorallem mit Ölimmersion, kann man die Morphologie desImmunozytoms (kl. Lymphozyten, lymphoplasmozyto-ide Zellen, Plasmazellen, Immunoblasten), unter Mit-einbeziehung der histologischen Ergebnisse, nachvoll-ziehen (Abb. 2.2–2.7).

Beurteilung: Zervixschleimhautpolypen vom Mut-termund, Zervixabradat, Corpusabradat, PE von dervord. u. hint. MM-Lippe mit multiplen Anteileneines malignen Tumors vom Typ eines Non-Hodg-kin-Lymphoms.Zusammen mit weiteren Vorbefunden (Erstdiagno-se vor 7 Jahren) ist der Befund mit Absiedlung ei-nes lymphoplasmozytischen Immunozytoms (Sta-dium IV – in diesem Fall mit Lungenbeteiligung)vereinbar.

Retrospektiv war zu erfahren, dass der Gynäkologe,der die Krebsvorsorge durchgeführt hat, von der Pa-tientin nicht über das NHL informiert worden ist.

phozytoiden Zellen. Darunter auch vermehrt neu-trophile Granulozyten, abschnittsweise Fibrininsu-date, Blutextravasate. Auch das Plattenepithel ist z.T. von Granulozyten sowie atypischen lymphozy-toiden Zellen durchsetzt (Abb. 2.8). Diffuse Infil-trate aus lymphozytoiden Zellen auch im Endome-trium und Myometrium (Abb. 2.9).

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Abb. 2.5: Nipple-like-protrusion“ (100 x)

Abb. 2.6: große Zelle mit ovalem Kern, zentr. Nukleolus (Immunoblast) (100 x)

Abb. 2.7: Atypische Mitose

Atypien, wie z.B. Kernausstülpungen („nipple-like-pro-trusion“) (Abb. 2.5), die Koss als charakteristischesMerkmal für Lymphome beschrieben hat17, 19, 22 undPolymorphie der Plasmazellen (Abb. 2.2, 2.3, 2.4) sinddeutlich erkennbar. Leider sind diese Zellen im gesam-ten Abstrich nur in einer geringen Anzahl vorhanden,sodass eine Diagnose, ohne Angabe der Anamnese,sehr schwer zu stellen ist.

Diskussion

Die meisten veröffentlichten Fällesind histologisch beschrieben, nurwenige zytologisch, weil es Schwie-rigkeiten in der Erkennbarkeit14 undDiagnosestellung gibt. Hierbei spie-len z.B. folgende Faktoren eine Rol-le:

• „nur Entzündungszellen“• kleine Zellen• Monomorphie (Fall 1)• isolierte Lagerung der Zellen• fehlende Anamnese (Fall 2)• etliche Differentialdiagnosen

Der überwiegende Teil der doku-mentierten Fälle wurde zytologischnegativ eingestuft. Harris undScully11 vermuteten, dass bei feh-lender Oberflächenulzeration dieneoplastischen Zellen im Abstrichfehlten. Es gibt aber auch zytolo-gisch beschriebene Fälle, in denen,trotz fehlender Ulzeration, Lym-phomzellen im Abstrich gefundenwurden16, 19, 22. Erklärt wird diesesaufgrund von Penetration der neo-plastischen Zellen durch die ober-flächliche Epithelschicht und Aus-strömen in die Vagina19, 22. Weil dashäufigste Symptom dieser Patien-tinnen eine vaginale Blutung ist,sollte bei dieser klinischen Angabezytologisch nicht nur an die Mög-lichkeit eines Karzinoms gedacht,sondern auch auf Lymphomzellengeachtet werden. Aufgrund der Zu-nahme der Non-Hodgkin-Lympho-me insgesamt und des fortgeschrit-tenen Stadiums bei Diagnosestel-lung könnten sekundäre Lympho-me auch vermehrt im weiblichenGenitaltrakt auftreten.

Zitat: „Man muss Ölimmersionbenutzen, um lymphozytoideZellen von malignen Lymphom-zellen zu unterscheiden.“ (Lopes Cardozo21)

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Verfasser:Anne Runge-Walter CMIACStubbenweg 23, 27753 Delmenhorst

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